病例对照研究

p0；p1为目标人群中对照组和病例组估计暴露率
例：研究口服避孕药与先天性心脏病的关系，设a=0.05（双侧），
b=0.1；对照组暴露比例p0=0.3；预期RR=2.0
求：需要的总对子数？ 解：查表得: Ua=1.96 Ub=1.28 p1=P0RR/[1+p0(RR-1)]=0.3×2/[1+0.3(2-1)]=0.46 p=RR/(1+RR)=2/(1+2)=2/3=0.67
第五章 病例对照研究 （case-control study）
1.基本原理 2.研究类型 3.研究实例 4.研究设计与实施 5.资料的整理与分析 6.常见偏倚及其控制 7.实施病例对照研究应注意的问题 8.与队列研究优缺点的比较
病例对照研究设计应用史




1843年Guy：职业暴露与肺结核的关系（最早的 病例对照研究） 1884年Louis：著作（最早的概念提出） 1926年Claypon:生殖因素与乳腺癌关系（最早的 符合现代病例对照概念的研究） 二战后应用广泛 60年代以来方法逐步完善
匹配过度（over matching）：匹配增加了对照选择的 难度，把不必要项目列入匹配，丢失了信息，降低了 研究效率。 匹配程度：连续变量可划分为若干组，按组匹配；离散 变量可完全匹配。
（1）研究因素和中间变量： 吸烟——→血脂↑——→心血管病
（2）只与可疑因素有关而与疾病无关的因素 避孕药——→子宫内膜癌 ↑ ↓
总对子数：M≈m/(p0q1+p1q0)
m = Ua / 2 Ub
m为结果不一致的对子数

p (1 p )

2
/( p 1 / 2) 2
p = OR /(1 OR) RR /(1 RR) p1 = p 0 RR / 1 p 0( RR 1) q1 = 1 p1 q0 = 1 p0
第二节 研究类型
一、病例与对照不匹配：对照数目与病例相等或略多 二、病例与对照匹配（matching）：要求对照在某些因素上与病例保持 一致。 如年龄匹配 1、频数匹配（frequency matching）：匹配因素所占比例在病例 组和对照组一致。如病例组男女各半，平均年龄56岁。对照组亦应如 此（无显著性差异）。 2、个体匹配（individual matching）：病例和对照以个体为单位 进行匹配。 目的：提高研究效率（study efficiency） 匹配因素：已知或疑为混杂因子（confounding factor） 常见匹配：1:1（配对）；1:2；……1:R
ORca=(A11A00)/(A10A01) 无对照病例研究资料整理表
环境致病因素 0 环境致病因素 0 易感基因型 1
* 1：暴露 0：非暴露
易感基因型 1 A01 A11
A00 A10
A：病例例数
第三节

研究实例
Herbst关于年轻女性阴道腺癌的研究


美国波士顿Vincent记念医院，1966-69年发现7例年轻女性阴道腺 癌 该病为罕见病：占女性生殖系统癌症0.1%-0.2%，50岁以上多见 怀疑因素：使用阴道局部刺激物、阴道冲洗、阴道塞史；性交史； 避孕药应用史，均无意义。 重新研究目的：用病例对照研究比较病例从胚胎期至发病前的情况。 研究对象：7例加1例另一医院的阴道透明细胞癌患者。 1：4配对：要求对照与病例在同等级病房中出生，时间前后≯10天 使用统一调查表，培训调查员 结果：此次怀孕流血、以往流产史及此次怀孕使用雌激素史三个因 素有显著意义。 结论：母亲怀孕早期服用保胎药已烯雌酚使其女儿发生阴道腺癌的 危险性增加。
1:4以上，效率增加缓慢，但对照选择难度增加，故≯1:4
（三）病例与对照的来源与选择 1、病例的选择： （1）以医院为基础（hospital-based）：某期间内全部门诊 或住院病人；病案及出院记录 （2）以社区人群为基础（community-based）：社区的监测、 普查、抽样调查中发现的病例 注意：明确的诊断标准（国内外统一；自定）；与对照的 可比性（性别、年龄等）；新发、现患、死亡病例 2、对照：（理想：全人群或非病人群的随机样本
3、病例交叉研究（case-crossover design)： 比较相同研究对象在急性事件发生前一段时间 的暴露情况与未发生事件的某段时间内的暴露 情况，如果暴露与少见事件（疾病）有关，则 在事件发生前的这一段时间内的暴露频率应该 高于更早时间内的暴露频率。
4、单纯病例研究（case only study）；（病例系列研究case series study）；（ 病例－病例研究 case-only studies）：仅用 病例作为研究对象来评估所研究的环境因素与易感基因型的相互作 用。其设计原理是以是否暴露与环境致病因素和易感基因型为标准 将资料整理成2×2表 计算公式为：
第四节 研究设计与实施
一、一般步骤
提出病因假设 制定研究计划 收集资料 对收集到的资料进行Hale Waihona Puke Baidu理与分析
总结并提交研究报告
二、具体实施
（一）提出假设：可发现或检验病因线索 （二）明确研究目的，选择适应的对照形式： 不匹配或频数匹配：探讨病因线索 个体匹配：提高统计效率，适于罕见疾病 对照数目：按Pitman效率递增公式： 效率=2R/(R+1) 1:1时，效率=2×1/(1+1)=1 1:2时，效率 =2×2/(2+1)=1.3 1:3时，效率=1.5 1:4时，效率=1.6
（二）统计推断 分析类型：
不分层资料 非个体匹配资料 分层资料
个体匹配资料
1：1配对 1：2配对 1：M配对
分级暴露资料 多因素分析

病例对照研究中表示联系强度的指标
比值比( 比数比; 优势比; 交叉乘积比; odds ratio; OR ) :病例组 暴露比值与对照组暴露比值之比。 病例组暴露比值: a /(a c) = a / c 对照组暴露比值: b /(b d ) = b / d d / b d) c /(a c) 比值比：
宗教
三、衍生的研究类型 1、巢式病例对照研究（套迭式；嵌入式） （nested case-control study）：通过队列 研究，确认随访时发生的病例，作为病例组，以 同一队列的未发病者为对照。 优点：（1）暴露资料在发病或死亡前获得， 时间顺序清楚，无回忆偏倚。 （2）两组可比性好 （3）可提高统计及检验效率 暴露率高；共同暴露开始时间 缺点：只能比较暴露的等级 例：Kent（1988）：血胆固醇与癌症
（2）非匹配调查：病例数≠对照数
设：病例数:对照数=1:c； 则病例数为：
n = (1 1 / c) pq (Ua Ub ) 2 /( p1 p 0) 2 p = ( p1 cp0) /(1 c) q = 1 p
p1计算同上式；对照数=cn
（3）1:1配对设计：Schlesselman公式：
（六）资料收集
调查问卷；查阅档案；采样化验；实地查看等。
第五节 资料的整理与分析
一、资料的整理与分析原则 1、比较两组暴露比例有无显著性差异 2、用暴露优势比估计患病优势比（联系强度） 3、控制混杂因素：匹配；分层；多因素分析
二、方资料的分析 （一）描述性统计 1、研究对象的一般特征 2、均衡性检验
现实：病例的定义可确定其源人群，对照应为病例源人群 的随机样本）
（1）同一或多个医院其他病人：那些与暴露没联系者 吸烟与肺癌：排除呼吸道疾病入院者做对照 （2）人群对照（社区、社团非病例或健康人）：随机抽样；随 机数字拨号 （3）朋友、同事、亲属及死亡对照
（四）确定样本量（size of sample） 1、影响样本量的因素 （1）对照组的暴露率（P0） （2）估计的RR或OR （3）希望的显著性水平（a=0.05 or =0.01)
类型：
（1）前瞻性(prospective nested case-control study)：研究开始时据一定条件选择某一人群 作为队列，前瞻性地随访一定时间确定病例组 和对照组。
（2）回顾性（retrospective nested casecontrol study):据研究之前一段特定时间的 情况选择某一人群作为队列，据现在的情况确 定病例组和对照组。
m = Ua / 2 Ub p(1 p) /( p 1 / 2) 2 = 1.96 / 2 1.28 0.67(1 0.67) /(0.67 1 / 2) 2 = 9091.9
2



2

q1=1-p1=1-0.46=0.54 q0=1-p0=1-0.3=0.7 总对子数：M≈m/(p0q1+p1q0) =90/(0.3×0.45+0.46×0.7)=186（人）
（五）获取研究因素的信息
1、变量的选定：与目的有关的变量不能少，且要细致（吸烟： 量、时间、种类、方式、戒烟时间等）；无关的项目不能有。 2、变量的规定：明确规定，统一标准（吸烟者：每天吸烟至少 一支，持续一年以上者） 3、变量的测量：定性（是、否）；半定量（经常、偶尔、不）； 定量（平均每周几次？平均每次多少？） 4、使变量符合规定：以客观手段与证据为准绳（病情用医疗档 案核准；职业史以工厂档案核准；空气、水污染用检测结果核准； 吸烟量由亲属核准等）
2、估计方法
（1）非匹配设计：病例数=对照数
n = 2 pq (Ua Ub ) 2 /( p1 p 0) 2 p1 = p 0 RR /[1 p 0( RR 1)] p = 0.5( p1 p 0) q = 1 p
例：吸烟与肺癌，预期RR=2.0，人群吸烟率(p0)=20%， 定：a=0.05（双侧）b=0.1 查表得: Ua=1.96 Ub=1.28 p1=(0.2×2)/(1+0.2×1)=0.333 =1-0.267=0.733 p =(0.2+0.333)/2=0.267 q n=2×0.267×0.733(1.96+1.282)2/0.333-0.2)2 =232 （查表得：n=229）
第一节 基本原理
过去
比较 人数 暴露
+ 病 例
-
现在
a
a/(a+c)
c
b/(b+d) b d
+
-
对 照




病例对照研究（case control study）：以一组患有 某病者（病例）和一组或几组未患该病但在某些已知 因素方面与病例组相似者（对照）为研究对象，调查 他们过去是否暴露于某个或某些可疑致病因素或暴露 剂量，比较两组暴露比值，推断研究因子作为病因的 可能性。 暴露（exposure）：指研究对象接触某些因素，或具 备某些特征，或处于某种状态。 暴露因素（exposure factor)：可以是机体固有的、 先天的，也可以是体外的、后天的，暴露因素也叫研 究变量（variable）。 混杂与混杂因素（confounding and confounding factor)：研究某因素与某疾病关联时，由于某个既与 疾病有制约关系，又与所研究的因素有联系的外来因 素的影响，掩盖或扩大了所研究的因素与疾病的联系， 这种现象或影响叫混杂，其所带来的偏倚叫混杂偏倚， 该外来因素叫混杂因素。
假阳性错误（false positive error）或称第一类错误（type I error） 即由于判断失误，从而拒绝了原本正确的无效假设。在统计推断
上指允许犯假阳性的概率。1- a 称为精确度。
（4）希望的把握度（power）或称功效，（1- b）
b为假阴性错误（false negative error or type II error），指由于 统 计量（t）没有超过显著水平，从而接受了原本不正确的无效假设。
2、病例队列研究（case-cohort study)(病例参 比式研究，case-base reference study)：队 列研究开始时，在队列中按一定比例随机抽取 一个一定量的有代表性的样本作为对照组，观 察结束时，队列中出现的全部所研究的病例为 病例组，与上述对照组比较。
特点： 1）对照是随机选取的，不与病例进行匹配 2）事先抽中的对照组成员如发生所研究的疾病，既 可作为病例组，也可作为对照组 3）可以研究几种疾病，但对照组是同一样本