第二十五章 药物生物转化
药物代谢
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P450的诱导与抑制
分类 CYP1A2 CYP2A6 CYP2B1 CYP2B4 CYP2C5 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A1 CYP3A4 诱导剂 3－甲基胆蒽 多环芳烃 奥美拉唑 吸烟 巴比妥 苯巴比妥 苯巴比妥 苯巴比妥 苯巴比妥 利福平 巴比妥 利福平 异烟肼，孕酮 苯巴比妥 苯妥英 利福平 地塞米松 卡马西平 抑制剂 a萘黄酮 氟夫沙明 喹诺酮类 司可巴比妥 1-(N-苄氨基)苯并三唑 甲氧苄啶，氟康唑 磺胺类，磺吡酮 氯霉素，氟伐他汀 西咪替丁，扎鲁司特 苯环丙胺，奥美拉唑，泮托拉唑 奎尼丁，奎宁，氟西汀，帕罗西汀 氟哌啶醇，普罗帕酮，西咪替丁 奎尼丁 红霉素 17a炔雌二醇，胺碘酮，槲皮素， 葡萄柚汁，溴隐亭，唑类抗真菌药， 大环内酯类抗生素，司帕沙星， 蛋白酶抑制剂，地尔硫卓，孕烯酮， 氟西汀，西咪替丁，甲硝唑，舍曲林 12 ,抗病毒药物，美贝拉地尔
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一、氧化反应
微粒体酶系、非微粒体酶系氧化 药物氧化的途径多种多样，包括：饱和烃、芳香烃氧 化；O，S，N-脱烃；醇、醛类氧化等 CH3-CH2-CH2-R OH-CH2-CH2- CH2-R
Ar-H Ar-OH R-CH-NH2 R-C=O
R-S-R’ R-SH
R-CH2-OH RCHO RCOOH
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三、水解反应
类型 反应式 例子
酯水解
R-COOR’ R-COOH + R’OH
普鲁卡因
水杨酰胺 异烟肼
酰胺水解 R-CONH2 RCOOH + NH3 酰肼水解 RCONHNH2 RCOOH +NH2NH2
腈水解
R-CN RCOOH + NH3
谈制药工艺中的生物转化技术
民营 科技２ ０ １ ５ 年第３ 期
谈制药工艺 中的生物转化 技术
杨 素 改
（ 秦皇 岛紫竹 药业有限公 司， 河北 秦皇岛 ０ ６ ６ ０ ０ ０ ）
摘 要： 近年 来 ， 生 态环境 污染的情况越来越严重 ， 这为细 菌和病毒 的变异和进化提供 了良好的环境 ， 因此 ， 导致人 们所 惠有 的疾 病 的种 类也越 来越备 ， 研发新型的药物 ， 而在 目前的制药行业 中使 用 最多的制 药工艺就是 生物转化技术 ， 生物转化技 术是使 用微 生物 转化功 能进行合成一些通过化 学手段很难 获得 的物质 ， 主要对制 药工
艺中的生物转化技术进行介绍 ， 希望能够促进 制药技 术的发展 。 关键词 ： 制药工艺 ； 生物 转 化 技 术 ； 微 生物 转化 随着人们生活水平的逐渐提高 ，人们对生活质量的追求也越来 时间内获得大量的培养物， 缩短了植物细胞 的生长周期 ， 所 以目前植 越高 ， 但是， 各种疾病的存在严重影响了人们的生活质量 ， 而且随着经 物细胞 已经成为与微生物 同等重要的培养物质。另外 ， 运用植物细胞 济的发展 ， 生态环境污染的逐渐的加剧 ， 各种有害物质不断 的侵害人 转化的生物转化技术 中生成一种只有少数微生物所含有的独特的酶 ， 体， 使得人们所患疾病的种类不断的增加 ， 许多疾病在当前 的医疗水 这种酶的催化作用能够生成多种复杂 的化合物 ， 甚至是生成新的化合 平中仍然不能够根治 ，而且人们所服用的药物也会对 ＾ 、 体产生影响 ， 物， 这种化合物如果采用一般的化学方法来合成 ， 将会大大提高研究 甚至—些药物在服用过长时间后还会产生不 良反应和抗药 眭，因此 ， 成本以及生成程序 的复杂 陛， 因此， 这种植物细胞催化的生物转化技 为了生产出更加安全有效的药物， 制药企业在药物提纯时采用 了生物 术 中提取分离 出酶的过程在新药研发和各种药物的生产过程中发挥 转化技术， 以此来获得更多的种类 的药物。 了极大的潜力 ， 获得极大的肯定日 ｏ
药理学第25章整理
第二十五章抗高血压药凡能降低血压，可用于高血压治疗的药物称为抗高血压药。
收缩压/舒张压≥140/90mmHg即为高血压。
绝大部分高血压病因不明，称为原发性高血压或高血压病；少数高血压有因可查，称为继发性高血压或症状性高血压。
高血压的并发症有脑血管意外（脑卒中）、肾衰竭、心力衰竭、冠心病、眼底病变等。
第一节抗高血压药物分类形成动脉血压的基本因素是心输出量和外周血管阻力。
前者受心脏功能、回心血量和血容量的影响，后者主要受小动脉紧张度的影响。
交感神经系统和RAS调节着上述两种因素，使血压维持在一定的范围内。
根据各种药物的作用和作用部位，可将抗高血压药物分为下列几类:1.利尿药：如氢氯噻嗪等。
2.交感神经抑制药（1）中枢性降压药：如可乐定等。
（2）神经节阻断药：如樟磺咪芬等。
（3）去甲肾上腺素能神经末梢阻断药：如利血平等。
（4）肾上腺素受体阻断药：如普萘洛尔等。
3.肾素-血管紧张素系统抑制药（1）血管紧张素转化酶（ACE）抑制药：如卡托普利等。
（2）血管紧张素1型受体（AT1）阻断药：如氯沙坦等。
（3）肾素抑制药：如阿利吉仑。
4.钙通道阻滞药：如硝苯地平等。
5.血管扩张药：如肼屈嗪和硝普钠等。
国内外应用广泛或称为第一线抗高血压药物的是利尿药、钙通道阻滞药、β受体阻断药、血管紧张素转化酶抑制药、AT1受体阻断药，统称为常用抗高血压药物。
第二节常用抗高血压药物一、利尿药【药理作用】1.初期（排钠利尿）排Na+、利尿→血容量↓→血压↓2.长期（舒张小动脉，降低外周阻力）持续排钠→细胞内Na+↓→平滑肌细胞内Na+↓→Na+-Ca2+交换↓→胞内Ca2+↓→平滑肌舒张细胞内钙↓→降低血管平滑肌对缩血管物质（如NA、血管紧张素II）的反应性诱导动脉壁产生扩血管物质(激肽、PGI2等）【临床应用】1.降压一线药：中效利尿药---噻嗪类1）治疗高血压基础药物2）与其他抗高血压药联合应用治疗各期高血压。
2.治疗高血压危象和伴慢性肾功能不全【噻嗪类不良反应】1.电解质紊乱：低钾血症、低镁血症等2.血糖升高：糖尿病患者慎用3.脂质代谢紊乱：伴有高脂血症的患者可用吲哒帕胺替代二、钙通道阻断药钙通道阻滞药通过减少细胞内钙离子含量而松弛血管平滑肌，进而降低血压。
《生物转化》课件
生物转化的途径与类型
1
生物转化涉及多种途径和类型，如糖代谢、脂肪 代谢、蛋白质代谢等，这些途径和类型在生物体 内相互联系、相互协调。
2
生物转化的途径和类型可以根据不同的分类标准 进行划分，如根据反应类型、底物性质、酶的来 源等。
3
生物转化的途径和类型具有高度的灵活性和可塑 性，能够适应不同的生理需求和环境变化，促进 生物体的生存和繁衍。
加强生物转化的应用研究
将生物转化技术应用于制药、化工、环保等 领域，解决实际问题。
生物转化在可持续发展中的地位与作用
生物转化是实现可持续发展的 重要手段之一，能够将可再生 资源转化为有用的产品，减少
对化石资源的依赖。
生物转化技术可以生产可持续 的化学品和燃料，替代传统的 石化产品，降低碳排放。
生物转化技术可以应用于废弃 物资源化利用，减少环境污染
，促进循环经济发展。
生物转化技术可以应用于制药 行业，生产天然药物和手性化 合物，促进人类健康事业的发 展。
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生物转化的实际应用案例
生物转化在制药行业的应用
生物转化在制药行业的应用广泛，主要用于生产手性药物、 复杂药物和天然产物的类似物。通过生物转化，可以实现对 药物分子的立体选择性修饰，提高药物的疗效和降低副作用 。
例如，将BT基因转入棉花中，可以培育出抗虫棉花品种，减少农药的使用量；将 抗草甘膦基因转入大豆中，可以培育出抗除草剂大豆品种，提高大豆的产量和品 质。
生物转化在能源领域的应用
生物转化在能源领域的应用主要包括生物燃料的开发和利用。通过微生物或酶的作用，可以将废弃物 或可再生资源转化为生物燃料，如乙醇、生物柴油等。
对环境压力。
生物转化可以产生一些对生物体有益的代谢产物，如 维生素、激素和抗生素等，这些产物对于维持生物体
药物生物转化名词解释
药物生物转化名词解释
药物生物转化是指药物在生物体内经过一系列的代谢和转换而产生的新物质。
药物进入生物体后，首先会被一系列酶催化发生代谢反应，这些反应包括氧化、还原、羟基化、甲基化、硫酸化等，从而使药物的结构发生改变。
生物转化的目的是使药物更好地被机体吸收、分布、代谢和排泄，同时也有助于药物的活性增强或减弱。
药物的生物转化还可以导致药物的副作用、药物相互作用的产生，因此对药物的生物转化进行研究对于药物研发和临床应用都具有重要意义。
药物化学课件_生物转化(药物代谢)
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乙酰化轭合反应
对象：伯胺、氨基酸、磺酰胺和肼 结果：去活化
利用药物代谢设计更有效的药物
+
CH2CH2CH2CH2CH2N(CH3)3 CH2CH2CH2CH2CH2N(CH3)3
+
2Br-
+
CH2COOCH2CH2N(CH3)3
CH2COOCH2CH2N+ (CH3)3
2Cl-
CH3
O
CH2CH3
第Ⅱ相生物转化 （PhaseⅡBiotransformation）
葡萄糖醛酸的轭合反应 硫酸酯化轭合反应 氨基酸轭合反应 谷胱甘肽轭合反应 乙酰化轭合反应 甲基化轭合反应
药物代谢在药物研究中的作用
（Role of Drug Metabolism in Drug Research）
对新药分子合理设计研究的指导作用 1. 利用药物代谢知识设计更有效的药物 2. 利用药物代谢知识进行先导化合物的优化 1) 药物的潜伏化（Drug lantentation） 2) 软药（Soft drug）设计 对新药研究的指导作用 在药物研究中的意义
R'' CH2 NH
R''' CH2
O
O
HC R'' , HC R'
药物在体内的生物转化过程
药物在体内的生物转化过程1.引言1.1 概述概述药物在体内的生物转化过程是药物研究领域的重要课题之一。
药物的生物转化指的是药物在机体内经过吸收、分布、代谢和排泄等过程的转化和改变。
这些转化过程直接影响药物在体内的药效和安全性，进而影响药物的治疗效果和副作用。
药物吸收是指药物从给药途径进入机体的过程，常见的给药途径包括口服、注射、贴服等。
吸收速度和程度会受到药物的物理化学性质、给药途径和机体因素等多种因素的影响。
药物的吸收过程通常涉及药物在胃肠道中的解离、溶解、吸附等过程，以及通过肠壁或黏膜进入血液循环的过程。
吸收过程的顺利进行对于药物的生物利用度和治疗效果至关重要。
药物分布是指药物在机体中的分布情况。
药物在血液中的输送和分布是通过血液循环系统来实现的。
药物在体内的分布受到多个因素的影响，如药物的脂溶性、离子化状态、蛋白结合率等。
药物可以在血液中自由分布，也可以与蛋白质结合形成复合物。
这种药物和蛋白质结合的复合物具有不同的药理活性和药物代谢动力学特征。
总之，药物在体内的生物转化过程是复杂而重要的。
充分了解和研究药物在体内的转化过程将有助于我们更好地理解和预测药物的药效和安全性，为药物研发和治疗提供指导。
在未来的研究中，我们需要更深入地探索药物吸收、分布等过程的机制，以便更好地优化和设计药物，提高药物的治疗效果和安全性。
1.2 文章结构文章结构部分的内容可以根据以下几点来进行说明：2. 文章结构在本篇文章中，我们将按照以下顺序来呈现药物在体内的生物转化过程：2.1 药物吸收：本节将详细介绍药物吸收的过程。
我们将解释药物吸收的定义以及相关的影响因素，包括药物的化学性质、给药途径等。
我们将探讨药物吸收的机制，包括通过细胞膜的扩散、主动转运和被动转运等方式。
此外，我们还将讨论药物吸收的影响因素，如血流、溶解度和肠胃道pH值等。
2.2 药物分布：本节将详细讨论药物在体内的分布过程。
我们将说明药物在体内的分布可受多种因素影响，包括药物的蛋白结合性、脂溶性、血流和组织灌注等。
药理学分章节各类习题
药理学练习题第一章绪论练习题名词：药理学、药效学、药动学填空题：药理学研究的主要内容包括（）、（）。
第二章药效学练习题名词：副作用、选择作用、受体激动剂、受体拮抗剂填空题：1．药物基本作用的表现为（）和（）。
简答题：1．药物的不良反应包括哪些类型？选择题：1．药物作用的两重性是指( )A.防治作用和副作用B.兴奋作用和抑制作用C.防治作用和毒性作用D. 防治作用和不良反应2.感染病人给予抗生素杀灭体内病原微生物为（）A.全身治疗B.对症治疗C. 对因治疗D. 局部治疗3.药物产生副作用的药理学基础是A. 用药剂量大B. 药物的选择性低C. 药物的选择性高D. 病人肝肾功能差4．注射青霉素引起过敏性休克是( )A．副作用B．毒性反应C．后遗效应D．变态反应第三章药动学练习题名词：首关效应(首过效应)、血浆半衰期填空题：1．药物的体内过程包括（）、（）、（）和（）。
2．药物消除的方式有（）消除和（）消除。
选择题：1．药物的吸收过程是指A．药物与作用部位结合B．药物进入胃肠道C．药物随血液分布到各组织器官D．药物从给药部位进入血液循环2．下列最安全、经济、方便的给药途径是A. 肌内注射B. 静脉注射C. 口服D. 皮下注射3．药物生物转化的主要部位是A. 肺B. 肝C. 肾D. 肠壁4.机体排泄药物的主要途径是A. 呼吸道B. 肠道C. 胆道D. 肾脏5．具有首关消除的给药途径是A．口服给药B．肌肉注射C．舌下给药D．静脉注射6.药物的半衰期长，则说明该药物（）A.作用快B.作用强C.消除快D.消除慢思考题：1．血浆半衰期的临床意义第四章影响药物作用因素练习题名词：耐受性、极量、安全范围、治疗指数、配伍禁忌第五章传出神经药概论选择题：1．M受体激动时，可使( )A．心脏抑制B．血管扩张C．腺体分泌增加D．胃肠平滑肌收缩E．瞳孔散大2．β1受体主要分布于( )A．腺体B．皮肤、粘膜血管C．胃肠平滑肌D．心脏3．β2受体激动可引起( )A．胃肠平滑肌收缩B．瞳孔缩小C．腺体分泌减少D．支气管平滑肌舒张4. N2受体兴奋主要引起A. 神经节兴奋B. 心脏抑制C. 支气管平滑肌收缩D. 骨骼肌收缩第六章拟胆碱药填空题：1．用于有机磷酸酯类中毒的解救药是和。
药物在肝内的生物转化[整理版]
![药物在肝内的生物转化[整理版]](https://img.taocdn.com/s3/m/7f3c1526b80d6c85ec3a87c24028915f804d8414.png)
药物在肝内的生物转化一、药物在肝内的生物转化肝脏在药物（或外源性毒物）的代谢和处置中起着十分重要的作用，大多数药物和毒物在肝内经生物转化作用而排出体外。
肝脏的病理状态可以影响药物在体内的代谢过程，从而影响药物的疗效和不良反应。
另一方面，药物的代谢过程中的产物，可以造成肝损害。
药物在肝内所进行的生物转化过程，可分为两个阶段：①氧化、还原和水解反应；②结合作用。
（一）第一相反应多数药物的第一相反应在肝细胞的光面内质网（微粒体）处进行。
此系由一组药酶（又称混合功能氧化酶系）所催化的各种类型的氧化作用，使非极性脂溶性化合物产生带氧的极性基因（如羟基），从而增加其水溶性。
有时羟化后形成的不稳定产物还可进一步分解，脱去原来的烷基或氨基等。
其反应可概括如下：D+A→DANADPH+DA+H+→DAH2+NADP-DAH2+O2+HADPH→A+DOH+H2O+NADP-（注：D=药物；A=CYP450）药酶是光面内质网上的一组混合功能氧化酶系，其中最重要的是CYP450，其他有关的酶和辅酶包括：NADPHCYP450还原酶、细胞色素b5、磷脂酰胆碱和NADPH等。
CYP450是一种铁卟啉蛋白，能进行氧化和还原。
当外源性化学物质进入肝细胞后，即在光面内质网上与氧化型P450结合，形成一种复合物，再在NADPHCYP450还原酶作用下，被NADPH所提供的电子还原，并形成还原型复合物。
后者与分子氧（O2）作用，产生含氧复合物，并接受NADPH所提供的电子，与O2形成H2O，同时药物（或毒物）被氧化成为氧化产物。
CYP450：药物代谢的第一相反应，主要在肝细胞的光面内质网（微粒体）进行，此过程系由一组混合功能氧化酶系（又称药酶）所催化促进，其中最重要的是P450和有关的辅酶类。
P450酶系包括二个重要的蛋白质组分：含铁的血红素蛋白和黄素蛋白，后者能从NADPH将电子转移至P450底物复合体。
药物与P450结合位点与血红素分子非常接近，有利于电子的转移。
中草药生物转化与药用价值研究
中草药生物转化与药用价值研究中草药是中国传统的宝贵资源，以其独特的药用价值和历史文化特色在世界范围内备受瞩目。
然而，中草药的复杂结构和生物活性成分，并不利于其在现代药用领域的研究和应用。
随着现代科技的不断发展，中草药生物转化技术成为中草药研究中的重要环节。
生物转化技术能够将草药中的活性成分通过合成代谢途径、细胞培养等途径转化为更加纯化和稳定的成分，并拓展了中草药的药用价值。
本文将着重阐述中草药生物转化技术及其在中药研究中的应用和前景。
一、中草药生物转化技术的发展现状生物转化技术是指通过生物代谢途径、细胞培养、酶催化反应等方法改变药物分子的结构和活性，使其更具药理学价值和药用效果的技术。
中草药中含有大量的活性成分，但其结构复杂、纯度低、数量不足，且具有不良的化学稳定性和药效不可控等问题，这些都制约了其在现代医药领域的应用。
因此，生物转化技术的应用对中草药的开发和利用具有重要的意义。
目前，中草药生物转化技术已进入了飞速发展的阶段，也在逐步扩展其应用和领域。
其中，酶催化转化技术是中草药生物转化技术中一个重要的方向。
通过使用适当的酶或其他催化剂，可以降低反应条件，并实现对目标化合物的高效转化。
此外，生物转化还包括利用原生细胞或重组细胞发酵技术转化活性成分、利用转基因技术改良中药材和提高药用价值等方面。
这些技术的发展将有利于增加中草药的稳定性、提高药用价值和质量、扩大药物的应用范围，有望为中国中草药产业发展带来新的契机。
二、中草药生物转化在现代医学中的应用前景生物转化技术作为一项现代科技，依靠它对中草药中的活性成分进行转化，因其易于操作、具有较高的纯化度以及安全性得到越来越广泛的应用。
尤其是在现代医学中，草药生物转化技术已经成为一项重要的研究方向和应用领域。
以下是中草药生物转化在现代医学中的应用前景：1. 中药代谢产物的创制通过对中草药中活性成分的代谢途径进行深刻研究，能够得到一些新的活性代谢产物，并有望拓展中草药的药理学价值。
药物生物转化
药物生物转化反应类型
Phase I 反应
在药物分子上产生结构改变的反应（包括药物的 氧化、还 在药物分子上产生结构改变的反应（ 氧化、 水解反应）。 原、水解反应）。 结果：产生初级代谢物，使药物分子的活性改变。 结果：产生初级代谢物，使药物分子的活性改变。
Phase II反应 II反应
Phase I 反应初级代谢物与体内物质结合。 反应初级代谢物与体内物质结合。 结果：使所有的药物完全失活，增加其水溶性，易于排 结果：使所有的药物完全失活，增加其水溶性， 泄
UDP－葡萄糖醛酸转移酶（UDPUDP－葡萄糖醛酸转移酶（UDP-glucuronyl 肝脏含有大部分代谢活性酶。 肝脏含有大部分代谢活性酶。 transferase) 酶的分布： 转移酶（glutathion－ transferase） 酶的分布：肝脏的内质网膜系统和肝线粒体。 谷胱甘肽－ 肝脏的内质网膜系统和肝线粒体。 谷胱甘肽－S-转移酶（glutathion－S-transferase） 醇脱氢酶（ dehydrogenase） 醇脱氢酶（alcohol dehydrogenase）
NH
体外无抗菌活性， 体外无抗菌活性，通过生物转化释放出活性代谢物 导致毒性的是：代谢形成地高反应性中间产物， 导致毒性的是：代谢形成地高反应性中间产物， S 近年来发现：吗啡在体内生成的代谢物6－ － 近年来发现：吗啡在体内生成的代谢物 －O－葡糖 C O C 磺胺。 磺胺。 S C S O 包括药物分子上的C,N,S等由细胞色素 等由细胞色素P450氧化 包括药物分子上的 等由细胞色素 氧化 H2N H2N 苷酸的镇痛活性比母体药物高许多倍。 苷酸的镇痛活性比母体药物高许多倍。 形成的亲电活化产物 OH 况 下 HO
N
药物化学课件生物转化(药物代谢)PPT课件
药物的吸收方式有被动扩散和主 动转运两种方式，其中被动扩散 是最常见的吸收方式。
药物的吸收速率和程度受到药物 性质、给药途径、生理因素等多 种因素的影响。
药物的分布
药物分布是指药物在体内
1
的分布过程，是药物在靶
部位达到有效浓度的前提。
4
一些药物在体内的分布具 有选择性，例如某些药物 可以透过血脑屏障进入脑 组织。
重要性
药物化学是药物研发和医学领域的基础学科，对于新药发现、药物设计和治疗策略具有 至研究药物的化学结构与活性之间 的关系，设计并合成具有特定活 性或作用机制的新药。
药物评价与安全性
评估药物的疗效、安全性和药代 动力学特性，确保药物在临床应 用中的安全有效性。
近代药物化学的兴起
随着有机化学和生理学的快速发展， 人们开始系统地研究药物的化学结构 和活性之间的关系。
Part
02
药物代谢的生物转化过程
药物的吸收
药物吸收是指药物从给药部位进 入血液循环的过程，是药物起效 的前提。
口服给药是最常见的给药方式， 但药物在胃肠道的吸收会受到pH 值、胃肠蠕动等因素的影响。
药物代谢与生物转化
研究药物在体内的代谢过程，包 括药物的吸收、分布、代谢和排 泄等。
药物作用机制
研究药物如何与生物靶点相互作 用，产生治疗作用或副作用的机 制。
药物化学的发展历程
古代药物学
现代药物化学
人类在古代就开始使用天然药物来治 疗疾病，如草药、动物和矿物等。
随着分子生物学、计算机科学和基因 组学等学科的发展，药物化学的研究 领域不断拓展和深化。
药物化学课件生物转 化(药物代谢)ppt课件
• 药物化学概述 • 药物代谢的生物转化过程 • 药物代谢酶和代谢产物 • 药物代谢与药效学关系 • 药物代谢的研究方法和技术 • 药物代谢的研究意义和应用前景
生物转化与药物开发的应用-生物制药论文-生物学论文
生物转化与药物开发的应用-生物制药论文-生物学论文——文章均为WORD文档，下载后可直接编辑使用亦可打印——随着人们生活水平的逐渐提高，人们对生活质量的追求也越来越高，但是，各种疾病的存在严重影响了人们的生活质量，而且随着经济的发展，生态环境污染的逐渐的加剧，各种有害物质不断的侵害人体，使得人们所患疾病的种类不断的增加，许多疾病在当前的医疗水平中仍然不能够根治，而且人们所服用的药物也会对人体产生影响，甚至一些药物在服用过长时间后还会产生不良反应和抗药性，因此，为了生产出更加安全有效的药物，制药企业在药物提纯时采用了生物转化技术，以此来获得更多的种类的药物。
1 生物转化技术的涵义1.1 生物转化的定义。
生物转化也叫做生物催化，指的是利用生物体培养细胞或器官及细胞器等对外源化合物进行结构修饰而获得有价值产物的生理生化反应，其本质是利用生物体系本身所产生的酶对外源化合物进行酶催化反应。
近年来，生物转化技术在制药行业中得到了越来越广泛的应用，而生物转化技术能够超越其他的制药工艺成为使用最多的制药技术就是因为生物转化技术有着更多的优点，更加适合当前制药行业的需求。
生物转化技术的有很多，首先，最重要的就是生物转化的过程中的反应条件比较温和，不需要对其施以高温、高压、灼烧等化学反应条件，只需要让生物或者细胞处于最适合的生存环境，并给予一定的营养物质，使其正常的生存就可以。
其次，生物转化的过程能够将大部分的原料全部转化为理想中的产物，只有一小部分会生成副产物，因此，生物转化技术的应用中物质利用率较高，浪费的比例较小，更加的经济实惠。
同时，生物转化技术的应用对生态环境造成的污染程度较小，不像其他的化学反应在进行药品制备时会产生大量的废液残留，对周围的环境造成影响，生物转化技术在应用中所使用的大都是能够被生物体合成利用的物质，因此对周围环境的影响较小。
而且生物转化选择性强，后期处理程序简单。
最重要的是，利用生物转化技术能够合成许多不能够通过化学合成的方法而合成的物质，也能够合成出使用化学合成的方法很难合成出的物质，所以，使用生物转化技术既能够丰富制药过程中的原材料，又能够简化合成的过程，是一种经济实惠且方便的制药工艺[1].1.2 生物转化技术的特点。
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静态菌体悬浮方式：菌体充分生长后，离心得到的菌体悬浮在水或适当
的缓冲液中，再加入甾体进行转化。
混合培养方式：以A出发转化成B，需要两种以上的酶参与，单独转化费
时费力，所以常采用混合培养的方法，可以一步得到B 省略了中间过滤步骤。 固定化方式：一次制成的菌液反复用于转化是可行的，为了避免溶菌， 需要将其固定在水不溶载体上进行转化。
•
在微生物转化过程研究最多的是固 定化活细胞包埋技术。常用的包埋材料 有聚丙烯酰胺(PAA)、聚氨基甲酸乙酯 (PU)、海藻酸盐凝胶、二氧基硅氧烷、 葡聚糖凝胶、聚乙烯醇(PVA)等。 • 以海藻酸钙凝胶为例，其制备过程如 下：在室温条件下，将一定浓度的海藻 酸钠溶液与微生物细胞混合均匀后，滴 加到氧化钙溶液中，形成球珠。
甾体合成技术的演进
1950年Kendall, Reichstein与Hench因发现类固醇的消炎作用而获得诺 贝尔奖。 1952年以化学方法以牛胆汁中的脱氧胆酸为原料合成肾上皮质激素， 反应共需31个步骤，产品售价每克$200； 1952年利用Peterson利用黑根霉产生的羟化酶将反应过程缩短为3个步
最为常见的生物转化反应，在甾体药物合成上应用较多。 环氧化反应是生物转化中的一个重要类型，C=C经氧化可形成环氧化 合物，可生产磷霉素。
还原反应
许多醛类，无论式脂肪族，还是芳香族，饱和或不饱和，羟基或卤素 取代都能被微生物还原成醇。
缩合反应
麻黄碱：利用微生物将苯甲醛和乙醛缩合成1-苯基-1-羟基丙酮，再与
第二阶段：
微生物转化阶段，一般在生长阶段结束
时加入底物溶液，有些还需加入诱导剂。
常用的转化方法
• 分批培养转化法
• 利用酶进行生物转化
• 应用渗透细胞进行生物转化 • 应用孢子进行生物转化
• 应用固定化细胞进行生物转化
• 应用干燥细胞进行生物转化 • 静息细胞转化法
微生物转化的过程
微生物转化实验概要过程如下： 选择需要的菌株 选择合适的转化方式 培养成熟菌丝或孢子 转化培养或转化菌丝及孢子
四、超声波技术在微生物转化中 的应用
• • 超声波是指频率高于2×104Hz的机械波。 与其他声波一样，超声波可以在弹性介质中传 播。因为超声波的波长很短，所以具有很强的定 向传播能力。同时由于超声波在液体和固体中传 播时吸收衰减很小，因此具有很强的穿透力。
• 根据超声波的使用范围，常可以将其分为两类： 一类是高频超声，频率范围为I~10MHz，这一类 主要用于医学成像和化合物结构的分析；另一类 是功率超声，频率范围为15～60kHz，主要用于 过程强化反应。
甲胺缩合，用活性铅还原，得麻黄碱。
脱氢反应
可的松脱氢后苯环形成双键，具有较高的抗炎活性。
碳链氧化降解
该法是降解甾体物质侧链的重要反应。采用链霉菌转化阿魏酸制 备香草醛为例。
第三节 微生物转化在药物中应用
甾体微生物转化
甾体指的是固醇或皮质类激素，由于这 类激素都含有相同的结构，所以统称 为甾体 类激素。甾体在临床上应用十分广泛，解热 镇痛，消炎杀菌等。
• 固定化细胞，基因重组等技术的发展，能将几种不同合成基因构
建到同一个工程菌中使得一次培养同时进行几步转化反应，使微 生物转化在天然药物修饰中发挥更重要的作用。
微生物转化的不同阶段 第一阶段：
菌体生长阶段，在该阶段中主要是供给 菌体丰富的营养，使其充分繁殖发育。（温 度，pH，通气条件，培养及成分。）
• 超声波技术应用于微生物转化过程，主 要是涉及固液传质的生物体系。超声波 可以产生上述的效应，较常规方法更有 效地细化颗粒、增大传质表面。 • 这一过程主要发生于固液两相界面及细 胞壁、细胞膜附近的区域。在超声场中， 进行微生物转化的环境和菌体均处于不 断的振动中。
• 对于环境而言，可加强分子的扩散效应， 加速体系的混匀过程，减少各种代谢在液 相中的梯度；对于菌体而言，可降低其细 胞内胞液的黏度，提高膜的通透性。 • 阳葵等等报道了采用超声强度，超声方式 和时间对绿僵菌(Metarhizium sp．)氧化16α,17α-环 氧黄体酮的影响，并对微生物转化体系中 的超声效应进行分析，
• 双水相技术的核心是成相介质的选择以及 介质浓度的控制，它直接影响到底物和产 物在两相中的分配。 • 双水相体系基本上可以分为两大娄：高聚 物-高聚物体系和高聚物-低分子物质体系。
• 高聚物一高聚物体系是较常用的，典型的例子如 在水溶液中的聚乙二醇(PEG)和葡聚糖，当它们浓 度达到一定时．溶液变浑浊，静止后形成两个液 层，上层富集了PEG，下层则是葡聚糖。 • Flygare等以聚乙二醇、葡聚糖及Brij35组成的双水 相体系，利用分支杆菌(Mycobacterium sp.)进行胆固醇 侧链降解制备雄甾-4-烯-3，17-二酮(AD)和雄甾-1， 4-二烯-3，17-二酮(ADD)研究，上层聚乙二醇富 集了菌体，使得菌体具有较高的转化活力，转化 速率可达到1.0mg／(g· h)。
骤，产品售价每克$6；
1980年使用突变的分支杆菌分解植物油中的固醇以作为原料，产品价 格每克$0.46。
甾体生物转化的类型
羟化反应 环氧化反应 脱氢反应 A环芳构化 还原反应 水解反应
羟化反应
孕酮
皮质激素
环氧化反应
A环芳构化
脱氢
甾体生物转化的原理和方法
甾体生物转化的原理不同于氨基酸，抗生素，蛋白质等的发酵。 而是利用微生物中特殊的酶对甾体的某一ห้องสมุดไป่ตู้位进行特定的化学反应获得
• 应用超声波技术，首先受到机械力的作用，而 机械能又可以转化为热能。此外，当声强足够 大时，又能产生空化效应。 • 超声波的机械效应包括振动效应和声流效应， 指超声在媒介中传播时引起质点振动以及声流 对质点的剪切力； • 超声波的热效应指超声波在媒介中传播的过程 中被传播介质吸收转变为热能； • 超声波的空化效应指超声波激活气泡各种动力 学的表现形式。
的产物。在这一过程中为获得较多的转化酶，我们需要确保菌体产酶的
最佳条件，诱导所需要的酶，抑制不需要的酶。
在菌体生长期结束后加入甾体底物，由于其不溶于但能溶于可 与水按一定比例混溶的有机溶剂，再加入培养液中转化。
根据转化时微生物的状态可分为4种转化方式：
生长培养方式：在微生物培养的中后期加入底物，一边培养，一遍转化。
第二十五章
药物生物转化
第一节 微生物转化反应概述
生物转化
是指外来化合物在体内，细胞或酶的作用经过一系列化学变化形
成其衍生物或分解产物的过程，也成为代谢转化。
生物转化常利用生长中的菌体，休止的菌体，酶，固定化酶以及 固定化菌体作为母体进行药物的转化。主要的优点有反应的区域专一 性和立体专一性。
微生物转化的发展
二、固定化细胞转化技术在微生物转化中 的应用
• 固定化细胞转化技术自20世纪70年代问世以 来．已经广泛应用于工业、农业、医学、环境 保护、能源开发以及理论研究等方面，并取得 了丰硕成果。 • 利用固定化细胞转化技术，省去了破碎细胞提 取胞内酶的过程，完整细胞得到固定后，酶活 损失较少，活性回收率高，并且保持了细胞内 原有的多酶体系，对于一些需要多步催化的反 应过程，一步即可完成。 • 被固定的微生物细胞可以是处于生长状态或体 眠状态的活细胞也可以是死亡的细胞(但胞内酶 的活力仍 存在)
• Kaul等采用了海藻酸盐固定化生物催化剂 (简单节杆菌)和底物(氧化可的松)进行碳一 位和二位脱氢反应研究。 • 每个凝胶珠都可以看成是一个小的生物反 应器，由于缩短了扩散距离，转化率明显 提高，反应结束后细胞还可以回收并重复 使用
三、双水相转化技术在微生物转化中的应 用
• 双水相转化技术早期主要用于生物分子和细胞 的分离与纯化。 • 这是由于生物产品如蛋白质和酶往往是胞内产 品，需要经细胞破碎后才能提取、纯化，细胞 颗粒尺寸的变化给固一液分离带来了困难，另 外这些产品的活性和功能对pH值、温度和离子 强度等环境特别敏感．为了克服这些缺点．出 现了双水相技术。近年来，该技术开始应用于 微生物转化过程．为生物催化过程引入了一种 全新的反应体系
影响甾体生物转化的因素
物理因素
搅拌：增加搅拌速度，可以增加溶氧使基质均匀，提高转化率。 通气：增加氧的溶解，促进菌体生长及生物转化。
培养基的组成
碳源：常用的有葡萄糖，蔗糖，麦芽糖，糊精。 氮源：（有机，无机 金属离子：增加对转化有益的离子，去除负向影响的离子。
产物的分析与分离方法
纯化
需要用适当的与水不溶的有机溶剂将甾体从转化液种提取出来。 常用的有氯仿，乙酸乙酯，二氯甲烷等。溶剂的用量需根据产物在转化 液于提取液中的分配系数而定。提取时防止乳化。浓缩后利用各种色谱 法得到较纯的甾体转化物。
• 如，应用DNA重组技术建立了丝氨酸和色氨酸合 成酶工程菌，这种工程菌组装的生物反应器可以 用甘氨酸和甲醛为原料制造丝氨酸，反应液含丝 氨酸超过400g／L，再从丝氨酸与吲哚转化生成色 氨酸，反应液中色氨酸浓度达到200g／L。 • 此外．利用基因工程还可以将能进行生物转化的 相关酶从微生物、植物甚至动物细胞中克隆出 来．再导入一个微生物中进行表达，从而产生能 对底物进行转化的一系列酶，将原来复杂的几种 转化过程缩短为一个转化反应。目前在这方面的 研究也是微生物转化的一个趋势，并且具有广阔 前景。
悬浮液转化
转化液的分离提取
产品纯化
微生物转化的特点
• 由有活性中心都和特殊空间结构的酶作为催化剂； • 酶催化作用的速度极快； • 在常温常压和中性条件下进行高效转化反应，简化设备，降低成本； • 生物转化的专一性，故底物不要求很纯（Ex. 粗淀粉）
• 转化过程容易调节（简单的用酸，碱，温度，离子调节）
• 转化过程产生杂质少，过程无毒，无臭，无味，可用于食品，医疗。 • 把含酶细胞或酶本身固定在载体上，可使转化过程连续化。 • 酶来源广泛。 • 可以实现化学反应无法做到的转化。