晶型粒度研究 - 360文档中心

晶型转变的影响因素

影响晶型转变的因素众所周知,结构决定性质,而对于晶体来说，当外界条件变化时，晶体结构形式发生改变，碳、硅、金属的单质、硫化锌、氧化铁、二氧化硅以及其他很多物质都具有这一现象，所以本文通过查阅文献举例说明影响晶型的一些因素，主要有温度、压力、粒度和组成。

一、温度温度对晶型影响比较复杂，当温度升高时，晶体中的分子或某些离子团自由旋转，取得较高的对称性，而改变晶体的结构。

下面举例说明：(1) BaO·Al2O3·SiO2(BAS)系微晶玻璃的主晶相为钡长石。

钡长石主要的晶型有单斜钡长石(monoclinic celsian)、六方钡长石( hexa celsian)和正交钡长石(orthorhombic celsian),三者的关系如图1所示:Fig. 1 The phase transformation of celsian由图中我们可以看到:六方钡长石膨胀系数高,为8. 0×10-6/℃,而且在300℃左右会发生其向正交钡长石的可逆转变,转变过程中伴随着3-4%的体积变化。

(2)当预热温度小于400℃时，反应所得到的产物氧化铝为非晶态的A12O3。

非晶A12O3。

在热力学上是一种亚稳状态，所以它有向晶态转化的趋势。

当温度不够高时，非晶A12O3中的原子的运动幅度较小，同时晶化所必不可少的晶核的形成和生长都比较困难，因此非晶态向晶态的转化就不易。

为研究所制备的非晶A12O3。

向晶态Al2O3转变的规律，我们把在300℃时点火得到的非晶A12O3 进行了锻烧处理，结果见表2:Fig.1 XRD Patterns of Produets kept for 1.5h at 700一900℃Fig.2 XRD Pattems of produets kept for o.5h at l000一l200℃Fig.3 XRD Pattems of produets kept for o.5h at l000℃ and l200℃Fig.4 XRD Pattems of produets kept for different time at l000℃Fig.5 XRD Pattems of produets kept for different time at 1100℃从图1中可以看到，非晶态的氧化铝经700、800、900℃锻烧1.5h后，氧化铝从非晶态转变为r-A12O3，并且随着温度的升高r- A12O3。

药物晶型研究

药物晶型研究
药物晶型研究指的是对药物分子在晶体中的排列和结构进行研究。

药物晶型是药物分子在固态下的结晶形态，它的形成受到诸多因素的影响，如温度、溶剂、溶液浓度等。

药物晶型的研究对药物的性质和性能有重要影响。

首先，药物晶型的研究可以帮助确定药物的物理性质。

不同晶型的药物分子之间的排列方式不同，因而对药物的熔点、溶解度、稳定性等物理性质产生影响。

比如，某一晶型的药物熔点较低，溶解度较高，可以更快地在体内发挥药效；而另一种晶型的药物则可能具有较高的稳定性，适合长时间保存。

其次，药物晶型的研究对药物的生物利用度和药效也有直接影响。

药物的晶型能够影响溶解度，而溶解度又是药物被吸收的关键因素之一。

不同晶型的药物溶解度不同，进一步影响了药物在体内的吸收和分布。

同时，在某些情况下，药物的晶型还可以改变其药效。

一些晶型可能会增强药物的生物活性，从而提高药物的疗效。

另外，药物晶型的研究还可以为药物的制备方法提供参考。

药物晶型的选择对制备工艺有重要影响。

不同晶型的药物分子之间的排列方式不同，其在结晶过程中的形态和颗粒度也会有所差异。

因此，在制备药物的过程中，研究药物晶型可以帮助选择合适的溶剂和结晶条件，从而得到所需的晶型。

总结起来，药物晶型的研究对药物的物理性质、生物利用度、药效和制备工艺都有重要影响。

随着科技的发展，人们对药物
晶型的研究也变得越来越深入，为药物的研发和生产提供了更多的选择和可能性。

几种大环内酯类抗生素晶型研究进展

国外医药抗生素分册2019年1月第40卷第1期.47.几种大环内酯类抗生素晶型研究进展傅蓉I,刘芳2,赵晓冬2编译，王棘1审校（1辽宁省药品检验检测院沈阳110036；2沈阳药品检验所沈阳110000）摘要：大环内酯类抗生素是指分子结构中具有14~16元内酯环的抗生素（如红霉素类衍生物、乙酰螺旋霉素等）。

目前，主要是从抗生菌发酵液中提取精制的次级代谢产物，或是再经过生物或化学方法衍生修饰制备而得。

由于提取工艺和选用的溶媒,结晶条件等不同，同种药物可有不同晶型。

不同的晶型直接影响药品的生物利用度、稳定性和毒性。

本文着重介绍近年来对几种常用大环内酯类抗生素晶型研究的进展。

为原料药的生产工艺优化及制剂对原料药晶型选择提供参考。

关键词：红霉素；克拉霉素；地红霉素；阿奇霉素；晶型中图分类号：R978.1文献标识码：A文章编号：1001-8751（2019）01-0047-031前言药物的晶型状态对疗效的影响在20世纪五六十年代就已被认识到，但由于种种原因没有受到重视，尤其是在我国仿制药物的研发过程中，由于技术和条件的限制，亦未受到重视。

事实上，晶型是影响药品疗效的重要因素。

药物原料的晶型状态影响药品质量，优势药物晶型的应用是实现药物作用一致的基础。

优势药物晶型是指同一种药物的多种晶型中，最适合用于制备药物的晶型状态。

一种药物可以有多种晶型，也可能有一种或多种优势药物晶型。

优势药物晶型的生物活性有两个方面的要求，一是同一药物的多种晶型中生物利用度最好，二是在生物体内吸收可以达到有效血药浓度。

这是保证药物在体内发挥治疗作用的基本要求。

对于原料药，一旦确定了使用的优势药物晶型，控制其晶型也就相对简单，可以采用多种方法进行检测，如X 射线衍射法、红外光谱法、热分析法等。

大环内酯类抗生素是指分子结构中具有14〜16元内酯环的抗生素。

通常所说的大环内酯类抗生素是指链霉菌产生的广谱抗生素，具有基本的内酯环结构，对革兰阳性菌和革兰阴性菌均有效，尤其对支原体、衣原体、军团菌、螺旋体和立克次体有较强的作用。

药物晶型研究及晶型质量控制指导原则解析

同⼀⼚家开发，最早报道晶型专利和原研化合物/制剂所有权⼈是否⼀致？同⼀⼚家开发，原研晶型专利⽐较容易确认。

如遇到不是同⼚家开发，请对不同不同所有权⼈之间的关系进⾏说明（收购？合作关系？授权使⽤？），以作为对原研晶型专利确认的依据。

晶型专利：专利号，所有权⼈，到期时间，是否有中国同族，是否已经授权？2）晶型⼀致性①此处主要⽐较⾃制与⽂献报道的区别,有条件可以⽐较⾃制⽚与原研⽚，可根据需要加⼊图表进⾏说明。

②晶型稳定性的初步研究：对湿、热、光照稳定性；空⽓中与密封条件下的稳定性数据的对⽐；粉碎前后的晶型变化等（制剂还要增加处⽅制备前后的晶型对⽐）。

3）多晶型根据⽂献调研情况来介绍可能的多晶型。

4）稳定性研究将测试的多批次稳定性数据进⾏⽐较，可根据需要加⼊图表进⾏说明。

4、申报资料中晶型部分的撰写呈现形式1）3.2.S.2：对于多晶型药物，申请⼈应在⽣产⼯艺开发阶段通过精制⼯艺的优化和筛选制备优势稳态晶型，保证原料药批间晶型⼀致性。

注：应包括结晶条件的考察，如：溶剂体系、降温速率、晶种加⼊考察、保温析晶温度及时间、搅拌⽅式等，提供说明⽬标晶型成为优势晶型的依据。

批间晶型的⼀致性：各阶段代表性批次的检测结果，如⼩中试，试⽣产，⼯艺验证批晶型的XRD，DSC，TG等晶型数据及对应图谱。

2）3.2.S.2、3、7：对药物制剂关键质量属性产⽣影响的多晶型药物，需研究证明批间晶型⼀致性（3.2.S.2）和晶型放置过程稳定性（3.2.S.7）。

共晶药物具有特殊的理化性质、确定的组分和化学计量⽐，可以通过X-射线单晶⾏射、X-射线粉末所射、固相核磁共振波谱、红外吸收光谱、差⽰扫描量热法和/成晶体形态等分析⽅法进⾏结构确证（不要求全部都做）。

3）3.2.S.4：如原料药的晶型和/或粒度分布对制剂质量产⽣影响，应被纳⼊原料药内控标准并制定专属的检测项⽬进⾏控制。

质量标准中晶型描述：⼀般仅对XRD的2θ⾓要求明确即可。

对于晶型质量研究的法规，⽬前为⽌，出台的不过以上⼏个，在吃透当前法规的要求，要结合⼯作⽇常的需求，领悟晶型研究换换相扣的逻辑关系，最后尘埃落地，落实到申报资料上，⼒求清晰完整，逻辑科学，交上⼀份满意的答卷。

药物晶型在药物研究中的应用进展

药物晶型在药物研究中的应用进展张文君，李东辉，吕春艳,陈泳霖，李想(哈尔滨商业大学药学院，黑龙江哈尔滨150076)摘要：药物晶型决定药物的安全性、临床有效性和质量可控性，已经成为国内外药学研究领域的热点问题。

在药物晶型研究过程中，采用高效的晶型制备方法以获得理想的药物晶型，是药物研发的重要内容；采取适宜的晶型检测方法对晶型药物进行准确的检测评价，对于保证药物制剂质量至关重要；药物的多晶型在限制了药物在临床上的应用的同时,也使药物在临床上的应用更具有选择性。

本文针对药物多晶型的制备方法、评价方法及其在临床上的应用进行综述，为药物晶型的研发提供参考。

关键词：药物多晶型；制备;检测方法;临床应用中图分类号：R914文献标识码：A文章编号:2095-5375(2021)04-0266-006doi：10.13506/ki.jpr.2021.04.014Application progress of drug crystal forms in drug researchZH4NG肛e^/un Donghui Chunyan,CHEN Yonglin,Z/Xiang(School of Pharmacy,Harbin University of Commerce,Harbin150076,China)Abstract:Drug crystal determines the safety, clinical effectiveness and quality control of drugs,which has become a hot issue in the field of pharmaceutical research at home and abroad.In the research process of drug crystal form,the use of efficient crystal form preparation Methods to obtain the ideal drug crystal form is an important part of drug research and development.It is very important to take appropriate crystal form detection method to accurately detect and evaluate crystal form drug to ensure the quality of drug preparation.Although the polymorphism of the drug restricts the clinical application of the drug,it also makes the clinical application of the drug more selective.In this paper,the preparation methods,evaluation Methods and clinical application of drug polymorphic forms were reviewed,which can provide reference for the research and development of drug polymorphic forms.Key words:Polymorphic drugs;Preparation;Detection method;Clinical application多晶型的概念最早由McCrone在1965年提出［1］。

9015药品晶型研究及晶型质量控制指导原则

(6)聚合物胶束，亦称髙分子胶束，系指由两亲性嵌段髙分子载体辅料在水中自组装包埋难溶性药物形成的粒径< 5 0 0 n m 的胶束溶液。属于热力学稳定体系。
二、常用载体辅料载体辅料通常可分为以下三类。 (1)天然材料在体内生物相容和可生物降解的有明胶、蛋白质 (如白蛋白）、淀粉、壳聚糖、海藻酸盐、磷脂、胆固醇、脂肪油、植物油等。 (2)半合成材料分为在体内可生物降解与不可生物降解两类。在体内可生物降解的有氢化大豆磷脂、聚乙二醇二硬脂酰磷脂酰乙醇胺等；不可生物降解的有甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲纤维素盐、羟丙甲纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素等。 (3)合成材料分为在体内可生物降解与不可生物降解两类。可生物降解材料应用较广的有聚乳酸、聚氨基酸、聚羟基丁酸酯、乙交酯 -丙交酯共聚物等；不可生物降解的材料有聚酰胺、聚乙烯醇、丙烯酸树脂、硅橡胶等。此外，在制备微粒制剂时，可加入适宜的润湿剂、乳化剂、抗氧剂或表面活性剂等。三、生产与贮藏期间应检査的项目 (一）有害有机溶剂的限度检查在生产过程中引入有害有机溶剂时，应按残留溶剂测定法(通则 0861)测定，凡未规定限度者，可参考 I C H ，否则应制定有害有机溶剂残留量的测定方法与限度。 (二 )形态、粒径及其分布的检査 (1)形态观察微粒制剂可采用光学显微镜、扫描或透射电子显微镜等观察，均应提供照片。 (2)粒径及其分布应提供粒径的平均值及其分布的数据或图形。测定粒径有多种方法，如光学显微镜法、电感应法、光感应法或激光衍射法等。微粒制剂粒径分布数据，常用各粒径范围内的粒子数或百分率表示；有时也可用跨距表示，跨距愈小分布愈窄，即粒子大小愈均匀。

药品晶型研究

南通诚记化工贸易公司安捷伦柱型：原厂货号：规格柱适用特点单价RMBSB-C18 USP 883975-902 4.6*150 低PH和纯水系 3467SB-C18 USP 880975-902 4.6*250 低PH和纯水系 3860Eclipse XDB-C18 993967-902 4.6*150 同上Eclipse XDB-C18 990967-902 4.6*250 同上RX-C18 883967-902 4.6*150 同上RX-C18 880967-902 4.6*250 同上ZORBAX SB-Aq 883975-914 4.6*150 同上ZORBAX SB-Aq 880975-914 4.6*250 同上4.6*250和4.6*150的单价各是多少?岛津的同类价格呢？如价格（要发票的）适宜，再联系。

FAX:083 1-3322518.色谱柱填料形状与粒径基质：硅胶、二氧化铝、聚合物填料等形状：球形和无定形* 无定形：易制备、价格低；但涡流扩散大，渗透性差，比较难填装出稳定的柱床，一般用来做制备柱。

* 球形：涡流扩散小，渗透性好，可填装出稳定的柱床。

填料粒度大小与柱效、柱压的关系：* 柱效与填料大小成反比* 柱压与填料的二次方成正比* 常规分离柱：5微米；快速分离柱：1.8微米、3.5微米色谱柱化学性质：键合类型、碳覆盖率、封端硅胶的化学性质—键合类型键合类型包括：* 单体键合：键合相分子与基体单点相连* 聚合体键合：键合相分子与基体多点相连键合类型对色谱分离的影响：* 单体键合：提高传质速率，加快色谱柱平衡* 双体键合：增加色谱柱稳定性，增加色谱柱的载样量硅胶的化学性质—封端封端：键合步骤之后，用小分子硅烷将裸露的硅羟基键合，以便获得更大的覆盖率。

封端多用于反相色谱键合中。

封端可消除或减少可能发生的二级反应。

没有封端的反相色谱填料通常比封端的有复杂多样的选择性。

碱性物质在不封端的填料上，容易产生拖尾。

晶型和粒度的关系

晶型和粒度的关系：晶型和粒度之间存在一定的关系，它们是影响材料性能的重要因素。

晶型是指物质内部原子或离子的排列方式，不同的晶型具有不同的物理和化学性质。

在材料科学中，晶型的选择和优化对于材料的性能和应用至关重要。

粒度是指颗粒的大小，它对于材料的性能也有很大的影响。

一般来说，较小的粒度可以提高材料的比表面积和反应活性，从而改善材料的性能。

在某些情况下，晶型和粒度之间存在一定的关联。

例如，在某些晶体材料中，晶粒的大小和形状会影响材料的物理和化学性质。

此外，在制备过程中，晶型和粒度的控制也是非常重要的。

维生素C钠结块研究

维生素C钠结块研究分析影响维生素C钠结块的因素，利用PDCA循环找出结块要因：晶型过细、运输过程高湿、热合效果差、离心洗醇不透、包装袋密封性不严等，评估后制定对策措施，包括避免高湿季节海上运输，减少水分与产品接触、更换热合机供应商等的措施，并进行了优化工艺提高晶型粒度试验，寻找影响因子，制定最佳方案，找出最佳工艺，维生素C钠结块现象有所缓解。

标签：维生素C钠；PDCA；结块原因；晶型粒度维生素C钠是维生素C的下游产品，生产工艺为维生素C与碱反应，经过溶解、过滤、反应、结晶、离心、干燥、过筛等，由于为线性操作，每一步过程关联紧密，相互影响大，未知因素很多，容易出现结块问题，若产品结块，则给公司带来巨大影响和损失，急需找出导致维生素C钠结块的主要原因及解决措施。

1 现状调查1.1 产品含水量维生素C钠的水分变化影响产品的结块。

當温度降低时溶解度也随之降低，晶粒表面发生重结晶，晶粒之间形成晶桥而结块，在任何情况下，降低水含量，可以减少晶体结块。

1.2 产品的吸湿性维生素C钠临界相对湿度为71%，吸湿性强，易将晶粒表面溶解这时一旦外界条件有变化极易重结晶形成晶粒，从而晶体凝聚在一起形成结块。

1.3 晶型粒度大小通过不同晶型的产品放置相同环境观察结块试验，若晶体颗粒大，比表面积小，则不容易吸湿；颗粒均匀，造型好，带有很少的细料，则相邻颗粒间接触点较少，结块的倾向性也就相对减小。

试验证明百目通过率超过70%容易结块。

1.4 包装温度设计包装温度在35℃以内，而实际包装温度都在55℃以上，最高时甚至达到65℃，维生素C钠在如此高温度下直接封袋，当产品温度发生变化，水分重新蒸发，形成重结晶及稳定的晶态固体过渡态，结晶形成盐桥，晶体相互粘连结块。

1.5 运输温湿度产品经过海运，高温高湿，在海上时间长，环境恶劣，结块风险大。

2 原因分析通过头脑风暴法，运用“鱼骨图”从机、料、法、环等四个方面综合分析，维生素C钠结块的原因如图1。

药物晶型常用的检测分析方法

药物晶型常用的检测分析方法物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。

同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。

虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。

固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。

物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。

同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。

虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。

固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。

药物分子通常有不同的固体形态，包括盐类，多晶，共晶，无定形，水合物和溶剂合物；同一药物分子的不同晶型，在晶体结构，稳定性，可生产性和生物利用度等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效以及可开发性。

如果没有很好的评估并选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期发生晶型的变化，从而导致药物延期上市而蒙受巨大的经济损失，如果上市后因为晶型变化而导致药物被迫撤市，损失就更为惨重。

因此，药物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举足轻重的意义。

由于药物晶型的重要性，美国药监局(FDA)和中国药监局(SFDA)在药物申报中对此提出了明确规定，要求对药物多晶型现象进行研究并提供相应数据。

正因如此，任何一个新药的研发，都要进行全面系统的多晶型筛选，找到尽可能多的晶型，然后使用各种固态方法对这些晶型进行深入研究，从而找到最适合开发的晶型；选定最佳晶型后，下一步就是开发能始终如一生产该晶型的化学工艺；最后一步是根据制剂对原料药固态性质的要求，对结晶工艺进行优化和控制，确定生产具有这些固态性质的最佳工艺参数，从而保证生产得到的晶型具有理想的物理性质，比如晶体表象，粒径分布，比表面积等。

纳米材料实验 XRD测定TiO2纳米粉体的晶型并用谢乐公式计算粒度

实验六XRD测定TiO2纳米粉体的晶型并用谢乐公式计算粒度一．实验目的1．概括了解X射线衍射仪的结构及构造2．掌握X射线衍射仪测定物相原理并学会测定TiO2纳米粉体的晶型3．掌握用谢乐公式计算TiO2纳米粒子的粒径二．X射线衍射仪简介我们使用的是德国BRUKER公司生产的D8—ADV ANCE全自动X射线衍射仪。

它可以精确测定晶体的点阵参数、单晶定向、晶粒度测定、物相的定性和定量分析，以及晶体缺陷的分析和应力分析等。

图1为衍射仪的整体图及工作原型方框图图1 D8—ADV ANCE全自动X射线衍射仪工作原理方框图图2 测角仪构造示意图G—测角仪圆；S—X射线源；D—试样；H—试样台；F—接收狭缝；C—计算数；E—支架；K—刻度尺图2 是X衍射仪的中心部分——测角仪的示意图。

D为平板试样，它安装在试样台H 上，试样台可围绕垂直于图面的轴O 旋转。

S 为X 射线源，也就是X 射线靶面上的线状焦斑，它与图面相垂直，与衍射仪轴平行。

由射线源射出的发散X 射线，照射试样后即形成一根收敛的衍射光束，它在焦点F 处聚集后射进记数馆C 中。

F 处有一接收狭缝，它与计数管同安装在可围绕O 旋转的支架E 上，其角位置2θ可以从刻度尺K 上读出。

衍射仪的设计使H 和E 的转动保持固定的关系，当H 转过θ度时，E 即转过2θ度。

这种关系保证了X 射线相对于试样的“入射角”与“反射角”始终相等，使得从试样产生的衍射线都正好能聚焦并进入计数管中。

计数管能将X 射线的强弱情况转化为电信号，并通过计数率仪、电位差将信号记录下来。

当试样连续转动时，衍射仪就能自动描绘出衍射强度随2θ角的变化情况。

测角仪的光学布置也在图2中展出。

S 为靶面的线焦点，其长轴方向为竖直。

入射线和衍射线要通过一系列狭缝光阑。

K 为发散狭缝，L 为防发散狭缝，F 为接受狭缝，分别限制入射线及衍射线束在水平方向的发散度。

防散射狭缝还可以排斥非试样的辐射，使峰底比得到改善。

药品晶型研究及晶型质量控制指导原则

9015药品晶型研究及晶型药物的质量控制技术与方法指导原则固体药物及其制剂中存在多晶型现象时,应使用优势药物晶型物质状态作为药物原料及其制剂晶型,以保证药品临床有效性㊁安全性与质量可控性㊂当固体药品存在多晶型现象且不同晶型物质状态可影响药品的有效性㊁安全性与药品质量时,应对固体制剂㊁半固体㊁悬浮剂等制剂种类中的原料药晶型物质状态进行定性㊁定量控制,在固体药物制剂中的原料药应保持优势药物晶型物质状态,以保证晶型药物产品质量和临床作用的一致性㊂由于固体制剂是由复杂成分体系组成,制剂中含各种辅料成分或制剂工艺可能使原料药晶型发生转变,故需要对固体㊁半固体㊁悬浮剂制剂中原料药晶型进行质量控制,以保证固体制剂中原料药晶型与优势药物晶型一致㊂当固体药品存在多晶型现象,且不同晶型状态对药品的有效性㊁安全性或质量可产生影响时,应对药品固体制剂㊁半固体制剂㊁混悬剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制㊂药品的药用晶型应选择优势晶型,并保持制剂中晶型状态为优势晶型,以保证药品的有效性㊁安全性与质量可控㊂优势晶型系指当药物存在有多种晶型状态时,晶型物质状态的临床疗效佳㊁安全㊁稳定性高等,且适合药品开发的晶型㊂1.药物多晶型的基本概念用于描述固体化学药物物质状态,由一组参量(晶胞参数㊁分子对称性㊁分析排列规律㊁分子作用力㊁分子构象㊁结晶水或结晶溶剂等)组成㊂当其中一种或几种参量发生变化而使其存在有两种或两种以上的不同固体物质状态时,称为多晶型现象(p o l y m o r p h i s m)或称同质异晶现象㊂通常,难溶性药物易存在多晶型现象㊂固体物质是由分子堆积而成㊂由于分子堆积方式不同,在固体物质中包含有晶态物质状态(又称晶体)和非晶态物质状态(又称无定型态㊁玻璃体)㊂晶态物质中分子间堆积呈有序性㊁对称性与周期性;非晶态物质中分子间堆积呈无序性㊂晶型物质范畴涵盖了固体物质中的晶态物质状态(分子有序)和无定型态物质状态(分子无序)㊂优势药物晶型物质状态可以是一种或多种,故可选择一种晶型作为药用晶型物质,亦可按一定比例选择两种或多种晶型物质的混合状态作为药用晶型物质使用㊂2.晶型样品的制备采用化学或物理方法,通过改变结晶条件参数可获得不同的固体晶型样品㊂常用化学方法主要包括:重结晶法㊁快速溶剂去除法㊁沉淀法㊁种晶法等;常用物理方法主要包括:熔融结晶法㊁晶格物理破坏法㊁物理转晶法等㊂晶型样品制备方法可以采用直接方法或间接方法㊂各种方法影响晶型物质形成的重要技术参数包括:溶剂(类型㊁组成㊁配比等)㊁浓度㊁成核速率㊁生长速率㊁温度㊁湿度㊁光度㊁压力㊁粒度等㊂鉴于每种药物的化学结构不同,故形成各种晶型物质状态的技术参数条件亦不同,需要根据样品自身性质合理选择晶型样品的制备方法和条件㊂3.晶型物质状态的稳定性自然界中的固体物质可处于稳定态㊁亚稳定态㊁不稳定态三种状态,晶型物质亦如此㊂化合物晶型物质状态会随着环境条件变化(如:温度㊁湿度㊁光照㊁压力等)而从某种晶型物质状态转变为另外一种晶型物质状态,称为转晶现象㊂由于药用晶型物质的稳定性会影响到药品的临床有效性与安全性,故需要对多晶型药物制剂进行晶型物质状态的稳定性研究㊂研究内容包括:原料药成分的晶型物质状态的稳定性,原料药晶型物质与制剂处方中各种辅料的相容性,制剂的制粒㊁成型㊁干燥等工艺对原料药晶型物质状态的影响等㊂通过晶型物质状态的稳定性研究,可为优势药物晶型物质状态选择㊁药物制剂处方㊁制备工艺过程控制㊁药品贮存条件等提供科学依据㊂稳定或亚稳定(有条件的稳定)的晶型物质具有成药性,不稳定晶型物质不具有成药性㊂根据稳定性试验项下的影响因素试验方法和条件,考察晶型物质状态对高温㊁高湿㊁光照条件的稳定性;采用压力方法考察晶型物质状态对压力的稳定性,观察晶型物质状态是否发生转晶现象㊂4.晶型药物的生物学评价需要采用符合晶型物质状态规律的生物学评价的科学方法,溶液状态下的体外细胞评价方法㊁已发生转晶的悬浮液体内给药等评价方法无法反映固体晶型物质真实的生物学特征㊂故应采用动物体内试验并固体给药方式,可获得晶型物质真实的生物学评价数据㊂5.晶型药物的溶解性或溶出度评价本法为体外晶型物质评价方法㊂当原料晶型物质状态不同时,晶型原料或固体制剂的溶解或溶出性质可能存在较大差异,所以需要进行晶型物质与溶解或溶出性质的关系研究㊂以溶解度或溶出度㊁溶解速率或溶出速率作为评价指标㊂原料药采用溶解曲线法,固体制剂采用溶出曲线法,可参照‘口服固体制剂溶出度试验技术指导原则“相关内容进行溶解曲线或溶出曲线比较㊂6.药品晶型质量研究方法不同药物的不同晶型物质状态对定性鉴别方法或成分含量定量分析方法的特异性可以相同或不同,方法包含绝对方法和相对方法,可选择有效的质量控制方法㊂(1)晶型种类鉴别定性方法绝对鉴别方法:可独立完成晶型物质状态鉴别的方法㊂方法仅适用于晶型原料药㊂单晶X射线衍射法(S X R D):属绝对晶型鉴别方法,㊃833㊃9015药品晶型研究及晶型药物的质量控制技术与方法指导原则可通过供试品的成分组成(化合物,结晶水或溶剂)㊁晶胞参数(a,b,c,α,β,γ,V)㊁分子对称性(晶系,空间群)㊁分子键和方式(氢键,盐键,配位键)㊁分子构象等参量变化实现对固体晶型物质状态鉴别㊂方法适用于晶态晶型物质的鉴别㊂相对鉴别方法:为需要借助已知晶型信息完成晶型鉴别的方法,适用于不同晶型物质的图谱数据间存在差异的晶型种类鉴别㊂利用相对方法确定供试品晶型需要与已知晶型样品的图谱数据进行比对,属相对晶型鉴别方法㊂方法仅适用于晶型原料药㊂方法1粉末X射线衍射法(P X R D)晶态物质呈锐峰,无定型态物质呈弥散峰㊂晶型鉴别时利用供试品衍射峰的数量㊁位置(2θ或d)㊁强度(相对或绝对)㊁各峰强度之比等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法适用于晶态与晶态㊁晶态与无定型态㊁无定型态与无定型态等各种晶型物质的鉴别㊂若判断两个晶态样品的晶型物质状态一致时,应满足衍射峰数量相同㊁二者2θ值衍射峰位置误差范围在ʃ0.2ʎ内㊁相同位置衍射峰的相对峰强度误差在ʃ5%内,衍射峰的强弱顺序应一致;若判断两个无定型态样品的晶型物质状态一致时,应满足弥散衍射峰几何拓扑形状完全一致㊂方法2红外光谱法(I R)利用供试品不同晶型物质分子振动时特有的偶极矩变化,引起指定波长范围的红外光谱吸收峰的位置㊁强度㊁峰形几何拓扑等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法适用于分子作用力变化的晶型物质的鉴别,对晶型物质鉴别推荐采用衰减全反射进样法,制样时应注意避免研磨㊁压片可能造成的转晶现象㊂方法3拉曼光谱法(R M)利用供试品不同晶型物质特有的分子极化率变化,引起指定波长范围的拉曼光谱吸收峰的位置㊁强度㊁峰形几何拓扑等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法4差示扫描量热法(D S C)利用供试品不同晶型物质特有的热力学性质,通过供试品吸热峰或放热峰的数量㊁位置㊁形状㊁吸热量(或吸热焓)等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法适用于不同晶型物质的熔融吸热峰值存在较大差异或供试品中含有不同数量和种类结晶溶剂(或水)的晶型物质的鉴别㊂方法5热重法(T G)利用供试品不同晶型物质特有的质量失重百分率与温度关系参量的变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法适用于供试品中含有不同数量和种类结晶溶剂(或水)的晶型物质的鉴别㊂方法6毛细管熔点法(M P)利用供试品不同晶型物质在加热时产生的相变过程㊁透光率等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法适用于熔点值差异大的晶型物质的鉴别㊂熔距可反映晶型纯度,熔距小于1ʎC时表明供试品的晶型纯度较高㊂制样时应注意避免研磨可能造成的转晶现象㊂方法7光学显微法(L M)当供试品不同晶型具有不同的固体外形特质时,可通过不同晶型物质特有的固体外形实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法8偏光显微法(P M)供试品呈晶态与无定型态时的偏光效应参量变化,进行晶型物质状态的鉴别㊂不同晶型判断当供试品原料药化学物质确定且鉴别方法一致时,鉴别获得的图谱或数据若发生变化,说明样品中的晶型物质种类或成分发生了改变,可能由一种晶型变为另外一种晶型㊁或混晶物质种类或比例发生改变㊂(2)晶型含量分析定量方法晶型物质含量是表征供试品中所包含的某种特定晶型物质成分量值,用百分数表示晶型含量㊂晶型含量分析方法指进行供试品晶型成分的定量或限量分析㊂晶型药品质量控制应优先选择定量分析方法㊂定量分析方法有单晶X射线衍射法(S X R D)㊁粉末X射线衍射法(P X R D)㊁差示扫描量热法(D S C)㊁红外光谱法(I R)等㊂方法学研究采用的晶型定量或限量分析方法应符合‘药品质量标准分析方法验证指导原则“的准确度㊁重复性㊁专属性㊁定量限㊁线性㊁范围㊁耐用性等内容㊂鉴于不同定量或限量分析技术和方法的基本原理不同,应选择能够表征晶型物质成分与含量呈线性关系的1~3个参数作为定量或限量分析的特征性参量㊂晶型分析方法方法1单晶X射线衍射法(S X R D)定量分析方法,获得原料药100%晶型纯品数据㊂S X R D分析对象仅为一颗单晶体,原理是利用X射线对晶体产生的衍射效应,其分析数据代表了某种晶型纯品的结果㊂S X R D法可以揭示供试品晶型成因,给出晶型物质的晶体学各种定量数据㊂采用S X R D分析数据,通过理论计算获得100%晶型纯品的P X R D图谱和数据,作为晶型物质标准图谱㊂方法2粉末X射线衍射法(P X R D)定量分析方法,获得供试品晶型含量数据㊂P X R D是表征供试品对X射线的衍射效应,即衍射峰位置(d或2θ值)与衍射强度关系的图谱㊂晶型供试品的衍射峰数量与对称性和周期性相关,各个衍射峰位置用d (Å)或2θ(ʎ)表示;衍射峰强度可用峰高度或峰面积表示,其绝对强度值等于每秒的计数点C P S单位,相对强度值等于(其他峰绝对值ː最强峰绝对值)ˑ100%;衍射峰强比例表示了供试品中各衍射峰间的相对强度关系和衍射峰形几何拓扑变化㊂(a)晶型原料药分析:为实现对原料药晶型物质的定量㊃933㊃9015药品晶型研究及晶型药物的质量控制技术与方法指导原则控制目的,需要①选取能够反映原料药晶型物质含量变化的1~3个特征衍射峰,特征衍射峰的强度应与晶型含量(或晶型质量)呈线性关系;②建立混晶原料药样品标准曲线:通过配制两种或多种晶型比例的混晶样品,建立混晶样品中的各种晶型含量与特征峰衍射强度关系的标准曲线,可以实现对原料药的混晶晶型种类和比例的含量测定;③为保证不同时间点的晶型检测,可通过建立随行标准曲线法或标准曲线加外标法进行原料药晶型含量测定,以实现对不同时间点供试品的晶型成分含量测定㊂(b)制剂中晶型原料药分析:为实现对制剂中晶型原料药的定量控制目的,①需要固体制剂㊁晶型原料药㊁空白片;②选取能够反映固体制剂中晶型原料药成分含量变化特征的1~3个衍射峰,特征衍射峰的强度应与晶型含量呈线性关系;③建立制剂中原料药晶型含量标准曲线:利用空白片与晶型原料药配制成不同比例的混合样品,建立固体制剂中晶型原料药含量与特征峰衍射强度关系的标准曲线,利用标准曲线可实现对固体制剂中原料药的晶型含量测定目的;④为保证不同时间点的晶型检测,可通过建立随行标准曲线法或标准曲线加外标法进行原料药晶型含量测定,对不同时间点供试品的晶型成分进行含量测定㊂(c)方法说明①定量方法需要借助S X R D数据通过理论计算获得100%晶型纯品的P X R D图谱和数据作为晶型物质标准或使用晶型标准品获得标准图谱作为晶型物质标准㊂②实验用样品需经前处理步骤,有机供试品应过100目筛,无机供试品过200目筛;定量检测时应精密称定实验用样品量㊂③应注意固体制剂的晶型原料药含量应在标准曲线的线性范围内㊂④应使用外标标准物质A l2O3对仪器及数据进行校正㊂方法3差示扫描量热法(D S C)定量分析方法,获得供试品晶型含量数据㊂采用D S C定量分析的晶型物质一般应具有不同的熔融吸热峰值,且晶型样品质量与吸热量呈正比关系㊂(a)晶型原料药分析:精密称量不同质量晶型样品,建立质量与热量的热焓值的线性关系,绘制标准曲线,定量测定样品晶型纯度㊂(b)混晶原料药分析:当不同晶型含量与热焓呈正比关系,采用精密称量配制不同晶型含量的混晶样品,建立晶型含量与热焓值的线性关系,绘制标准曲线,定量测定混晶样品中的晶型含量㊂(c)方法说明:①仅适用于晶型原料药定量分析㊂②对熔融吸热峰值相差大的混晶原料供试品,建立标准曲线时线性范围较宽;熔融吸热峰值相差小的混晶样品,建立标准曲线时线性范围较窄㊂③有时D S C法仅能作为限量检测方法㊂方法4红外光谱(I R)定量分析方法,获得供试品晶型含量数据㊂采用I R法可以对晶型原料药或固体制剂进行定量分析,常用的方法为相对峰强度法㊂晶型特征峰选取原则:①分别选取2种晶型特有的红外光谱吸收峰作为特征峰㊂②2种晶型的特征峰应独立而不受对方干扰㊂③特征峰强度应与晶型成分含量呈对应线性关系㊂对压力可致晶型状态发生转变的晶型原料供试品,制样时应避免压片法㊂(a)晶型原料药分析:采用相对峰强度法时分别选择2种晶型成分的特征吸收峰位置b1与b2,在同一红外光谱图上读取2种晶型成分的特征吸收峰的吸光度值A1与A2,计算二者特征吸收峰的吸光度比值r㊂通过配制一系列不同晶型比例的混晶样品,建立特征吸收峰的吸光度比值的对数值与晶型含量间的线性关系,绘制标准曲线,实现对混晶样品的晶型含量进行定量分析㊂(b)制剂中晶型原料药成分分析:采用相对峰强度法时分别选择晶型原料药特征吸收峰位置b1与空白辅料的特征吸收峰位置b2,在同一红外光谱图上读取2种晶型成分的特征吸收峰的吸光度值A1与A2,计算二者特征吸收峰的吸光度比值r㊂通过配制一系列含有不同质量晶型原料与空白辅料比例混合样品,建立特征吸收峰的吸光度比值的对数值与晶型原料药含量间的线性关系,绘制标准曲线,实现对固体制剂中晶型原料药含量进行定量分析㊂备注:其他国际公认用于物相分析的方法也可对多晶型进行定性定量分析㊂㊃043㊃9015药品晶型研究及晶型药物的质量控制技术与方法指导原则。

仿制药一致性评价中晶型问题全汇总

仿制药一致性评价中晶型问题全汇总药物晶型是这几年国内做仿制药的一个热门方向，尤其是仿制药的一致性评价工作开展过后，对晶型的研究更是如火如荼，各仿制药厂都开始着手研究原研的晶型，力图使自己的产品与原研的在晶型上保持一致，从而减少在一致性评价上的弯路。

晶型最头疼的无非就是：1、不一致到什么程度，是完全另一个晶型，还是混晶，这可能就得定量了，至少半定量；2、晶型变了，对溶解度有无影响？对溶出有无影响，是何种影响？对稳定性有无影响，是何种影响？对粒径、比表面积有无影响，粒径影响了之后会不会影响工艺，是何种影响？如有影响，如何通过调整处方工艺消除这些影响，达到和原研质量一致？这里面需要研究和说明的内容可就比较多啦；3、从技术上看，说明“晶型不一致”和“晶型一致”难度上是没有什么区别的，都是需要挑战制剂中晶型鉴定这个课题的，都是需要对晶型有深入的研究的。

首先谈下各国药典中对晶型的一些要求在USP、EP、中国药典中，晶型的确认和测定方法基本一致，包括了绝对测定法X单晶衍射，以及相对测定法X粉末衍射、红外、DSC、TG、熔点、拉曼等。

在中国药典中，以上检测项目各有归属。

红外、X粉末衍射归属在鉴别中，熔点归属在性状中。

在USP、EP中的鉴别项目中也有红外的检测，但描述与中国药典不一样。

1、红外，随便找到一个品种中国药典中红外鉴别这样描述：本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集图）一致。

USP和EP中红外鉴别这样描述：如果样品与对照品在固态获得的光谱显示出差异，则将要检查的物质和参考物质分别溶解在异丙醇（品种不一样，溶剂也不一样，这里随便举个例子）中，蒸发至干燥并使用残余物记录新的光谱。

对于多晶型药物，中国药典的描述将是一个不可逾越的坎，某些多晶型药物的红外是存在差异的，中国药典中的检测方法实际已经规定了你只能做出与对照品一致的晶型才能是合格的产品，而USP与EP则不是，将样品与对照品在相同的溶剂中重新溶解、蒸发干燥即排除了晶型的影响。

纳米材料实验 XRD测定TiO2纳米粉体的晶型并用谢乐公式计算粒度

实验六XRD测定TiO2纳米粉体的晶型并用谢乐公式计算粒度一．实验目的1．概括了解X射线衍射仪的结构及构造2．掌握X射线衍射仪测定物相原理并学会测定TiO2纳米粉体的晶型3．掌握用谢乐公式计算TiO2纳米粒子的粒径二．X射线衍射仪简介我们使用的是德国BRUKER公司生产的D8—ADV ANCE全自动X射线衍射仪。

它可以精确测定晶体的点阵参数、单晶定向、晶粒度测定、物相的定性和定量分析，以及晶体缺陷的分析和应力分析等。

图1为衍射仪的整体图及工作原型方框图图1 D8—ADV ANCE全自动X射线衍射仪工作原理方框图图2 测角仪构造示意图G—测角仪圆；S—X射线源；D—试样；H—试样台；F—接收狭缝；C—计算数；E—支架；K—刻度尺图2 是X衍射仪的中心部分——测角仪的示意图。

D为平板试样，它安装在试样台H 上，试样台可围绕垂直于图面的轴O 旋转。

S 为X 射线源，也就是X 射线靶面上的线状焦斑，它与图面相垂直，与衍射仪轴平行。

由射线源射出的发散X 射线，照射试样后即形成一根收敛的衍射光束，它在焦点F 处聚集后射进记数馆C 中。

F 处有一接收狭缝，它与计数管同安装在可围绕O 旋转的支架E 上，其角位置2θ可以从刻度尺K 上读出。

衍射仪的设计使H 和E 的转动保持固定的关系，当H 转过θ度时，E 即转过2θ度。

这种关系保证了X 射线相对于试样的“入射角”与“反射角”始终相等，使得从试样产生的衍射线都正好能聚焦并进入计数管中。

计数管能将X 射线的强弱情况转化为电信号，并通过计数率仪、电位差将信号记录下来。

当试样连续转动时，衍射仪就能自动描绘出衍射强度随2θ角的变化情况。

测角仪的光学布置也在图2中展出。

S 为靶面的线焦点，其长轴方向为竖直。

入射线和衍射线要通过一系列狭缝光阑。

K 为发散狭缝，L 为防发散狭缝，F 为接受狭缝，分别限制入射线及衍射线束在水平方向的发散度。

防散射狭缝还可以排斥非试样的辐射，使峰底比得到改善。

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9015药品晶型研究及晶型质量控制指导原则当固体药物存在多晶型现象，且不同晶型状态对药品的有效性、安全性或质量可产生影响时，应对药品原料药物、固体制剂、半固体制剂、混悬剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制。

药品的药用晶型应选择优势晶型，并保持制剂中晶型状态为优势晶型，以保证药品的有效性、安全性与质量可控。

优势晶型系指当药物存在有多种晶型状态时，晶型物质状态的临床疗效佳、安全、稳定性高等，且适合药品开发的晶型。

由两种或两种以上的化学物质共同形成的晶态物质被称为共晶物，共晶物属晶型物质范畴。

1.药物多晶型的基本概念用于描述固体化学药物物质状态，可由一组参量（晶胞参数、分子对称性、分析排列规律、分子作用力、分子构象、结晶水或结晶溶剂等）组成。

当其中这些参量中的一种或几种参量发生变化而使其存在有两种或两种以上的不同固体物质状态时，称为多晶型现象（polymorphism）或称同质异晶现象。

通常，难溶性药物易存在多晶型现象。

固体物质是由分子堆积而成。

由于分子堆积方式不同，在固体物质中包含有晶态物质状态（又称晶体）和非晶态物质状态（又称无定型态、玻璃体）。

晶态物质中分子间堆积呈有序性、对称性与周期性；非晶态物质中分子间堆积呈无序性。

晶型物质范畴涵盖了固体物质中的晶态物质状态（分子有序）和无定型态物质状态（分子无序）。

优势药物晶型物质状态可以是一种或多种，故可选择一种晶型作为药用晶型物质，亦可按一定比例选择两种或多种晶型物质的混合状态作为药用晶型物质使用。

2.晶型样品的制备采用化学或物理方法，通过改变结晶条件参数可获得不同的固体晶型样品。

常用化学方法主要包括有：重结晶法、快速溶剂去除法、沉淀法、种晶法等；常用物理方法主要包括有：熔融结晶法、晶格物理破坏法、物理转晶法等。

晶型样品制备方法可以采用直接方法或间接方法。

各种方法影响晶型物质形成的重要技术参数包括：溶剂（类型、组成、配比等）、浓度、成核速率、生长速率、温度、湿度、光度、压力、粒度等。

9015药品晶型研究及晶型质量控制指导原则

9015药品晶型研究及晶型质量控制指导原则当固体药物存在多晶型现象，且不同晶型状态对药品的有效性、安全性或质量可产生影响时，应对药品原料药物、固体制剂、半固体制剂、混悬剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制。

药品的药用晶型应选择优势晶型，并保持制剂中晶型状态为优势晶型，以保证药品的有效性、安全性与质量可控。

优势晶型系指当药物存在有多种晶型状态时，晶型物质状态的临床疗效佳、安全、稳定性高等，且适合药品开发的晶型。

由两种或两种以上的化学物质共同形成的晶态物质被称为共晶物，共晶物属晶型物质范畴。

1.药物多晶型的基本概念用于描述固体化学药物物质状态，可由一组参量（晶胞参数、分子对称性、分析排列规律、分子作用力、分子构象、结晶水或结晶溶剂等）组成。

当其中这些参量中的一种或几种参量发生变化而使其存在有两种或两种以上的不同固体物质状态时，称为多晶型现象（polymorphism）或称同质异晶现象。

通常，难溶性药物易存在多晶型现象。

固体物质是由分子堆积而成。

由于分子堆积方式不同，在固体物质中包含有晶态物质状态（又称晶体）和非晶态物质状态（又称无定型态、玻璃体）。

晶态物质中分子间堆积呈有序性、对称性与周期性；非晶态物质中分子间堆积呈无序性。

晶型物质范畴涵盖了固体物质中的晶态物质状态（分子有序）和无定型态物质状态（分子无序）。

优势药物晶型物质状态可以是一种或多种，故可选择一种晶型作为药用晶型物质，亦可按一定比例选择两种或多种晶型物质的混合状态作为药用晶型物质使用。

2.晶型样品的制备采用化学或物理方法，通过改变结晶条件参数可获得不同的固体晶型样品。

常用化学方法主要包括有：重结晶法、快速溶剂去除法、沉淀法、种晶法等；常用物理方法主要包括有：熔融结晶法、晶格物理破坏法、物理转晶法等。

晶型样品制备方法可以采用直接方法或间接方法。

各种方法影响晶型物质形成的重要技术参数包括：溶剂（类型、组成、配比等）、浓度、成核速率、生长速率、温度、湿度、光度、压力、粒度等。

药物晶型常用的检测分析方法

药物晶型常用的检测分析方法物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。

同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。

虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。

固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。

物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。

同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。

虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。

固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。

药物分子通常有不同的固体形态，包括盐类，多晶，共晶，无定形，水合物和溶剂合物；同一药物分子的不同晶型，在晶体结构，稳定性，可生产性和生物利用度等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效以及可开发性。

如果没有很好的评估并选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期发生晶型的变化，从而导致药物延期上市而蒙受巨大的经济损失，如果上市后因为晶型变化而导致药物被迫撤市，损失就更为惨重。

因此，药物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举足轻重的意义。

由于药物晶型的重要性，美国药监局(FDA)和中国药监局(SFDA)在药物申报中对此提出了明确规定，要求对药物多晶型现象进行研究并提供相应数据。

正因如此，任何一个新药的研发，都要进行全面系统的多晶型筛选，找到尽可能多的晶型，然后使用各种固态方法对这些晶型进行深入研究，从而找到最适合开发的晶型；选定最佳晶型后，下一步就是开发能始终如一生产该晶型的化学工艺；最后一步是根据制剂对原料药固态性质的要求，对结晶工艺进行优化和控制，确定生产具有这些固态性质的最佳工艺参数，从而保证生产得到的晶型具有理想的物理性质，比如晶体表象，粒径分布，比表面积等。

药品晶型研究及晶型质量控制指导原则

药品晶型研究及晶型质量控制指导原则当固体药品存在多晶型现象，且不同晶型状态对药品的有效性、安全性与药品质量产生影响时,应对药品固体制剂、半固体制剂、悬浮剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制, 药品的药用晶型应选择优势晶型，并保持制剂中晶型状态为优势晶型，以保证药品的有效性、安全性与质量可控。

优势晶型系指当药物存在有多种晶型状态时, 晶型物质状态的临床疗效佳、安全、稳定性高等, 且适合药品开发的晶型。

1 . 药物多晶型的基本概念用于描述固体化学药物物质状态, 由一组参量(晶胞参数、分子对称性、分析排列规律、分子作用力、分子构象、结晶水或结晶溶剂等) 组成。

当其中一种或几种参量发生变化而使其存在有两种或两种以上的不同固体物质状态时,称为多晶型现象(polymorphism) 或称同质异晶现象。

通常,难溶性药物易存在多晶型现象。

固体物质是由分子堆积而成。

由于分子堆积方式不同,在固体物质中包含有晶态物质状态(又称晶体) 和非晶态物质状态(又称无定型态、玻璃体)。

晶态物质中分子间堆积呈有序性、对称性与周期性; 非晶态物质中分子间堆积呈无序性。

晶型物质范畴涵盖了固体物质中的晶态物质状态(分子有序) 和无定型态物质状态(分子无序) 。

优势药物晶型物质状态可以是一种或多种, 故可选择一种晶型作为药用晶型物质, 亦可按一定比例选择两种或多种晶型物质的混合状态作为药用晶型物质使用。

2 . 晶型样品的制备采用化学或物理方法, 通过改变结晶条件参数可获得不同的固体晶型样品。

常用化学方法主要包括: 重结晶法、快速溶剂去除法、沉淀法、种晶法等; 常用物理方法主要包括: 熔融结晶法、晶格物理破坏法、物理转晶法等。

晶型样品制备方法可以采用直接方法或者间接方法。

各种方法影响晶型物质形成的重要技术参数包括溶剂（类型、组成、配比等) 、浓度、成核速率、生长速率、温度、湿度、光度、压力、粒度等。

鉴于每种药物的化学结构不同, 故形成各种晶型物质状态的技术参数条件亦不同, 需要根据样品自身性质合理选择晶型样品的制备方法和条件。

多晶型粉体的物相,各种晶型相对含量和粒度大小分析

现代测试分析技术结课论文材料制备的工艺使材料经常是各种晶体的混合，现要分析多晶型粉体的物相，各种晶型相对含量和粒度大小，请说明应使用什么分析方法及其基本原理,并详细说明分析过程。

材料制备的工艺使材料经常是各种晶体的混合，对于制备的多晶型材料，我们往往要分析其粉体的物相，各种晶型的相对含量和粒度的大小，这就需要应用不同的测试与分析技术来完成。

关键词：X衍射方法，差热分析，SEM, STM目录一、摘要 ....................................................................................................... 错误！未定义书签。

二、关键词 (2)三、多晶型材料的物相分析 (4)X衍射方法 (4)差热分析 (5)（1）、水 (6)（2）气体 (6)（3）变价 (6)（4）重结晶 (6)（5）晶型转变 (6)四、多晶型材料的粒度大小分析 (6)扫描隧道显微镜 (6)透射电子显微镜 (7)材料制备的工艺使材料经常是各种晶体的混合，对于制备的多晶型材料，我们往往要分析其粉体的物相，各种晶型的相对含量和粒度的大小，这就需要应用不同的测试与分析技术来完成。

多晶型材料的物相分析材料研究经常需要知道材料中包含几种结晶物质或某种物质以何种结晶状态存在。

材料中的一种物质称为一个相，试样中由各种元素形成的具有固定结构的化合物，称为物相，对于此类问题的研究此类问题称物相分析。

物相分析是指确定物质（材料）由哪些相组成（即物相定性分析或称物相鉴定）和确定各组成相的含量（常以体积分数或质量分数表示，即物相定量分析）。

对于多晶型材料的物相分析，我们常用的方法有X射线衍射的方法，电子衍射法，透镜观察法和差热分析法等，在这里简单说明一下X衍射方法和差热分析法。

X衍射方法任何一种结晶物质的衍射数据d和I/I1是其晶体结构的必然反映，即使该物质存在于混合物中，它的衍射数据也不会改变，因此可以根据它们来鉴定物质的晶相。