遗传毒性

第一节 遗传毒性的类型
• 因分类方法不同可分为不同的类型，至今 尚无一致的意见。
• 从遗传毒性角度
基因突变 染色体结构改变 染色体数目改变 DNA损伤
一、基因突变
• 基因突变是指基因在结构上发生了碱基对组成和排列序列 的改变。
1.碱基对替换(base-pair substitution) 指DNA分子中一个或 几个碱基对被另一个或几个碱基对替换。 转换(transition)：嘌呤到嘌呤或嘧啶到嘧啶的变化 颠换(transversion)：嘌呤到嘧啶或嘧啶到嘌呤的变化。
体细胞突变的后果
• 体细胞突变与动脉粥样硬化症 间接证据：
人和动物斑块的DNA转染NIH3T3细胞后，将 之植入裸鼠可产生肿瘤
某些已知致突变物显示致动脉粥样硬化和致癌 效应。如：氯乙烯、砷、多环芳烃、吸烟
体细胞突变的后果
• 体细胞突变与衰老
细胞在传代过程中，细胞遗传学异常率逐渐增高，而 有丝分裂率逐渐下降。不少突变改变随年龄增长而积 累，呈线形或指数曲线上升
同时重要的生物功能如遗传信息的转录与翻译速度以 及RNA和蛋白质的更新速度也随年龄增长而下降
突变的累积可能导致细胞死亡、细胞转化和细胞衰老 ，从而构成生物体衰老各种表现的基础
体细胞突变的后果
• 体细胞突变与致畸(胚胎体细胞)
已分化的胚胎细胞：儿童期肿瘤 未分化的胚胎细胞：流产或死胎；畸形
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遗传毒性及其评价
概述
• 遗传和变异的关系
遗传使物种保持相对稳定；变异则使物种的进化成为 可能
突变对人类或其他生物是有利还是有害？ 自发突变：在自然条件下发生。过程长，频率 低，与物种进化有关。 诱发突变：化学、物理、生物因素引发，过程短， 频率高
短期内过高频率的遗传物质改变往往有害
如CCG三联体核苷酸重复与脆性X综合征
• 4.大段损伤(large fragment damage) 亦称 DNA重排， 指DNA序列上有较长的一段序 列的重排分布，包括大段(一个碱基至数千 个碱基)的插入、缺失、取代、复制、放大 和倒位
• 正常 • 插入 • 缺失 • 取代 • 重复 • 内重复 • 放大 • 倒位
2.移码突变或移码框突变(frame shift mutation) 指基因内插入、缺失一个或多个碱基所引 起的突变。
基因突变
碱基置换 Base pair substitution
移码突变 Frame shift mutation
• 3.三核苷酸重复 一特定的三联核苷酸被扩增，重复数目超
过正常数目。
三、染色体数目异常
整倍体畸变： 单倍体（n） 三倍体（3n） 四倍体(4n) 多倍体（n>2)
非整倍体畸变： 单体型:2n-1（某一号染色体缺少1条） 缺体： 2n-2（某号染色体一对均缺） 三体型:2n+1 （某一号染色体有3条） 四体型:2n+2 （某一号染色体有4条）
四、DNA损伤
• DNA损伤(DNA damage)，是指在遗传毒物 作用下，DNA结构和功能发生改变，阻碍 了DNA的复制与转录或复制与转录产物发 生改变。 具体指DNA分子一级结构的任何异常改变 ，包括脱氧核糖、磷酸和碱基的损伤； DNA分子二级结构、三级结构及其构象的 异常改变
基本概念
• 遗传毒理学(genetic toxicology) 研究环境因素对机体遗传物质和遗传过
程的作用，阐明遗传毒性对机体健康的后 果及其作用机制，为防止环境因素对遗传 物质的损伤、增加生物的遗传负荷，保护 生态平衡和人体的健康提供科学依据的一 门毒理学分支学科。
发展简史
• 1901年，首次提出突变（Mutation）这一术语和生物的进化是因突变产 生的理论
• 1927年，Muller发现X射线引起果蝇性连锁隐性致死性突变 • 1942年，Auerbach和Robson发现芥子气的对果蝇有致突变性 • 1969年，国际环境诱变剂学会（EMS) 成立
创办Mutation Research杂志 • 20世纪70年代形成一个新的分支学科――遗传毒理学 • 1989年，我国环境诱变剂学会成立
生殖细胞突变的后果
• 致死性
显性致死：突变配子与正常配子结合后，在着 床前或着床后的早期胚胎死亡
3. 在DNA损伤修复缺陷的人群，癌症也明显高 发 （着色性干皮病人皮肤癌高发）
多阶段致癌模型
• 引发作用通常被看作是一次突变事件 • 促进阶段是否也涉及遗传毒性改变尚不清
楚
• 进展阶段也要发生一种或多种遗传改变
体细胞突变的后果
• 体细胞突变与动脉粥样硬化症
动脉壁平滑肌细胞中的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 正常：两种变异体 动脉粥样硬化症：一种变异体型 故认为动脉粥样硬化斑块是单克隆来源，出自同 一突变细胞，是一种良性平滑肌瘤
DNA损伤的常见类型
第二节 遗传毒性的后果
• 一、体细胞突变的后果 • 二、生殖细胞突变的后果
体细胞突变的后果
• 体细胞突变与致癌 体细胞突变是细胞癌变的重要基础
1. 许多肿瘤细胞中可同时观察到癌基因和抑癌 基因的突变并存在有缺失、易位、倒位等染 色体畸变
2. 化学物质的诱变作用与其致癌作用存在着较 高的相关性
ABCDEFGHIJ ABCDEKLMFGHIJ ABCD GHIJ ABCKLMGHIJ ABCDEFGHIJABCDEFGHIJ ABCDEFDEFGHIJ ABCDEFGHIJABCDEFGHIJABCDEFGHIJ ABCGFEDHIJ
图 7－2 DNA重排Fra Baidu bibliotek意图
二、染色体畸变
• 由于染色体或染色单体断裂，造成染色体 或染色单体缺失，或引起各种重排，从而 出现染色体结构异常
同年创办《癌变.畸变.突变》杂志
遗传毒理学发展现状
• 全世界登记的化学物已达1000余万种，常用的有8 万余种
• 目前已经发现大量的化学物质具有遗传毒性，对化 学物遗传毒性（致突变/诱变性等）的检测已成为化 学品（农药、食品添加剂、日用品等）毒性检测的 常规项目之一
• 随着现代分子生物学实验技术、新的实验方法（细 胞培养，基因敲除）的日益进展，以及人类基因组 研究的不断深入（毒理基因组学），对化学物遗传 毒性的研究进入一个新的历史时期