24 重症医学的科研

第二十四章重症医学的科研

目的要求：

1．熟悉ICU的科研分类。

2．熟悉科研选题与设计的原则与方案。

3．了解《赫尔辛基宣言》。

20世纪80年代以来，重症医学的科研进入了高速发展的阶段，除了全身性感染（sepsis）、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）以及多器官功能障碍综合征（MODS）等疾患的发生机制或基础性研究不断深入之外，多项国际大规模、多中心、前瞻性临床随机对照研究都取得了重大进展（包括小剂量糖皮质激素替代治疗、血糖控制、肺保护性通气策略和早期目标指导治疗（EGDT）等）。上述重要的研究也带动着当代重症临床诊治水平进入新的阶段。

分析上述研究，无论是基础或临床研究，还是单中心与多中心研究，都不难看出其研究思路缜密、设计周详、执行细致、贯彻坚决、统计严谨以及对最终结论的忠实。其次，在暂无关键性研究可资佐证时，基于循证思想（Evidence-Based）的荟萃分析（Meta-analysis）或系统综述（Systemic reviews），也会为重症医学工作者提供可资借鉴的线索，并为未来研究指明方向。目前，国内的重症医学研究也取得了长足的进展，并在国际国内发表了相当数量的研究成果，但基础类研究少有突破性重大发现，临床研究则多以流行病学调查为主，少见独创性的治疗（策略）探索，至于多中心、大样本的前瞻性研究更是凤毛麟角；同时因为语言水平，国内诸多具有原创思想的论著也常常难以在国际刊物中发表。

可见要提高科研综合实力，缩短国内外重症医学的差距，当务之急是加强当代重症医学基础与临床科研的投入力度，建设具有高度协作性的多学科科研队伍。

第一节重症医学科研的重要性和必要性

重症医学是一门实践性很强的临床科学，而高质量的科研则为揭示疾病的内在机制和指导正确的治疗提供了理论基础和方法学的保障。例如脓毒症“集束化（bundle）”治疗策略中提出的小剂量激素替代治疗、强化血糖控制等核心方案都来自大样本的临床研究。重症医学临床科研的重要性和必要性体现在：①促进重症医学不断发展和进步：以科学的方法和标准来研究和评价疾病的病因，确定和评价疾病的诊断方法、防治措施的效果和效益；②通过比较利弊来评价不良反应：可以确定某些防治措施或药物的副作用的发生率以及对患者的影响程度，并通过比较利弊来确定是否继续应用该措施；③研究成果推广应用：通过比较、评价、鉴定临床研究结果以确定其价值，并可确定其成本效益比，以便决定该研究成果能否在临床上推广应用以及应用的范围；④医务工作者可以从科研设计和实施过程中受益：临床研究可以通过发现问题、提出问题、查阅文献、进行研究到解决问题等过程，使从事重症医学的临床医生得到科研训练，使他们的临床经验不断积累，诊治水平不断提高。以脓毒症为例，可以看出重症医学科研对该综合征诊治所取得的巨大进步：①损伤控制理论(damage control theory，DCT)；更新了损伤因素对机体影响的理解，这是里程碑式的发现，已广泛应用于脓毒症的防治；②提高氧输送、改善组织氧代谢：早期目标性治疗可以尽早改善严重脓毒症患者的氧代谢，并可以改善患者的预后；③血管内皮屏障功能障碍：毛细血管渗漏综合征（CLS）是炎症反应的早期信号，并与损伤严重程度成比例。CLS的危害是从局部炎症改变到不能有效控制的大范围炎症病变，严重时可发生MODS，甚至多器官功能衰竭

；④肺保护通气的研究改善了ARDS患者的预后。

第二节重症医学科学研究的类型及其特点

一、根据科研活动类型进行分类

（一）包括基础研究、应用研究、实验发展研究三类

1．基础研究指为了获得关于现象和可观察事实的基本原理的新知识而进行的实验性或理论性研究，它不以任何专门或特定的应用或使用为目的。

研究内容包括：①保持人体健康规律的分子基础；②人体功能与结构的研究；③疾病的发生、发展、转归全过程的规律及分子基础；④人体衰老过程的规律及分子基础；⑤人体的生物力学、流体力学、电子学；⑥化学药物的构效关系、植物药的有效成分等。

成果形式以科学论文和科学著作为主。

2．应用研究也指为获得新知识而进行的创造性研究，主要针对某一特定的目的或目标。

研究内容包括：①疾病的病因、流行规律、治疗及预防效果的机制研究；②为实验研究需建立的动物模型、细胞株的研究；③流行病学调查、考核防治效果的方法学研究；④寻找新药物、新生物制品、新医用材料的方法、有效药物的药理作用机制、药代动力学、医用材料的机体相容性的机制研究。

成果形式以科学论文、专著、原理性模型或发明专利为主。

3．实验发展研究指利用从基础研究、应用研究和实际经验所获得的现有知识，为产生新的产品、材料和装置，建立新的工艺、系统和服务，以及对已产生和建立的上述各项做实质性的改进而进行的系统性工作。

研究内容包括：①疾病的新诊断、治疗、预防方法及措施的研究；②新药物、新生物制品、新器械、新试剂和医用材料等的研制；③药物的资源调查、植物药的试验。

成果形式主要是专利、专有技术、新产品原型等。

（二）基础研究、应用研究、实验发展研究的基本特点

基础研究、应用研究、实验发展研究的基本特点可参见表24-1。

表24-1 各类医学科学研究活动的基本特点

基础研究应用研究实验发展研究

目的认识自然现象，探索自然规

律，创造新知识

掌握应用性规律，阐明应用原理新材料、新产品、新方法的定型

目的性不明确或较笼统比较明确十分明确

科研周期长稍长一般较短

成功几率小较大大

成果形式论文、专著论文、报告、样品报告、技术文件

成果作用学术意义在一定学科领域内产生影响增加新材料、新产品、新方法

二、根据研究内容进行分类

（一）调查研究

研究者为了解人群的健康状况（疾病的分布、患病率、发病率、病死率和死亡率的水平和消长），研究环境因素的致病或保护作用等而进行的科学活动。周密的调查设计是调查研究工作的先导和依据，也是调查结果准确可靠的保证。

调查设计的特点：①研究因素是客观存在的，如职业、地域、民族等；②不能用随机化分组来平衡混杂因素对调查结果的影响。故重点是调查表、分析表与抽样方法设计，例如2003年发表的“美国全身性感染1979～2000年的流行病学调查”。

（二）实验研究

将若干随机抽取的实验对象随机分配到两个或多个处理组，观察并比较不同处理因素的效应，这种研究称为实验研究。

实验研究的特点：①研究者能人为设置处理因素；②研究对象接受处理因素的种类或水平是由随机分配决定的；③实验研究能够更有效地控制误差，使多种实验因素包括在较少次数的实验之中；④广义的实验研究包括动物实验、临床实验、现场实验、社区干预实验和整群随机实验。

（三）临床实验

临床医学研究的内容很广泛，包括了病因学、诊断学、疗效和预后等诸多领域的研究。

临床研究的特点：研究中要注意根据不同的目的确定实验设计的类型、考察指标、受试因素（药物、手术、理化因素等）的科学性，受试对象的代表性及其诊断的正确性，判断指标的统一性和可靠性。以2001年由澳大利亚和新西兰重症医学会组织的多中心液体复苏研究（SAFE Trial）为例，该研究纳入了6000余例样本以比较白蛋白和生理盐水在重症患者液体复苏中的疗效。研究者不仅制定了详细的标准化的操作手册，同时白蛋白、生理盐水以及安慰剂也全部采用统一的外包装以确保双盲的目的。该研究的整个实施过程和最终结论也因此成为重症临床研究的典范。

三、临床研究证据分级

近年来，学术界通行以Delphi分级标准对相关研究进行分类，这样划分的好处在于，可以根据研究的类型决定其在相关诊疗指南决策中的推荐或证据等级，如2004年《严重感染与感染性休克治疗指南》即按此标准对相关治疗措施提出推荐意见（表24-2）。

表24-2 Delphi分级系统标准

此外，还有GRADE分级标准（Grades of Recommendation, Assessment, Development and Evaluation，GRADE）：证据A：高质量随机对照研究（RCT）或荟萃分析研究；证据B：中等质量RCT或高质量观察性及队列研究；证据C：完成良好、设对照的观察性及队列研究；证据D：病例总结或专家意见，低质