低级别胶质瘤治疗进展
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12
MGMT启动子甲基化有更长的生存期
13
MGMT检测方法
• MGMT基因未发生甲基化时，其编码的 MGMT蛋白容易受糖皮质激素、电离辐射 和有毒试剂的诱导而异常表达
• 检测结果与临床不相关，所以采用IHC检 测MGMT蛋白的活性并不可靠，与临床相 关性差
• 现多采用MGMT启动子甲基化聚合酶链反 应(methylation-specific PCR, MSPCR)
Nature 2007; 446
7
胶质瘤可出现的分子遗传学变异
8
低级别胶质瘤的分子标记物
• IDH 异柠檬酸脱氢酶1/2突变 • 1p19q共缺失 • MGMT O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶甲基化 • BRAF突变
9
胶质瘤分子病理诊断标记物
10
MGMT启动子甲基化
烷化剂药物主要通过造成肿瘤细胞 DNA烷基化损伤 （包括甲基化、乙 基化、氯乙基化等），产生O6-MG
A
B
A：1p 无缺失； B：19q 无缺失；
A 与C：红色信号为1p 探针，绿色信号为1q 探针。 B 与D：红色信号为19q 探针，绿色信号为19p 探针。
Chin J Nerv Ment Dis Vol．37， No．8 August 2011
16
FISH检测胶质瘤1p/19q 联合缺失
C
D
C：1p 缺失；
• Individual characteristics • 临床特征和分子特征
6
• 肿瘤细胞中存在着大量的基因突变，仅少数突变赋予了 肿瘤细胞过度增殖和侵袭转移的能力，决定了肿瘤细胞 的发生和发展过程，称为驱动突变“driver mutation”
• 大部分突变是无功能的，称为伴随突变“passenger mutation”
低级别胶质瘤治疗进展
1
低级别胶质瘤的病理学亚型
• 毛细胞星型细胞瘤 • 弥漫星型细胞瘤 • 少突胶质细胞瘤 • 混合型少突星型细胞瘤 • 占原发颅内肿瘤10%-15%
2
低级别胶质瘤分子诊断进展
3
• 基因测序就相当于科学算命
• DNA先天因素是否健康 • 婚姻会否受DNA的影响 • 隐性遗传性疾病，孩子可能就会有问题
突变通常先于p53 基因突变和lp/19q 联合缺失
19
IDH1/2突变 是重要的预后指标
IDH (+) 8.4 y IDH (-) 3.3 y
IDH (+) 16.3 y IDH (-) 4.5 y
20
BRAF基因
• BRAF基因是一种癌基因，在多种人类恶性肿瘤中，如恶性黑色素 瘤、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌、肝癌及胰腺癌等均存在不同比 例的BRAF突变
5.4年 3.7年
29
早期放疗延长PFS，但是没有提高OS 可以推迟放疗
30
• 1985.4-1991.9 • 10个国家，27个中心 • II级胶质瘤，379个病人 • 45 Gy/25F/5w vs 59.4Gy/33F/6.6w • 常规2维放疗为主
22
29% 5%
45% 7%
10% 5%
ＩＩ级和ＩＩＩ级胶质瘤
23
分子分型与II级和III胶质瘤预后密切相关
24
低级别胶质瘤放射治疗进展
25
低级别胶质瘤放射治疗的三个经典疑问
• 放疗时机：早放疗还是晚放疗 • 放疗剂量：低剂量还是高剂量 • 是否需要联合化疗：辅助化疗做还是不做
26
放疗时机: EORTC 22845
14
1p19q 共缺失与少突胶质细胞瘤高度相关
病理类型
发生率
少突胶质细胞瘤 星形胶质细胞瘤 胶质母细胞瘤
61%~89%(Ⅱ级) 7.5%~25% 2.9%~3.7%
13%~20%(Ⅲ级)
检测1p/19q 共缺失有助于形态学表现不典型少突 胶质细胞瘤的诊断与鉴别诊断
15
FISH检测胶质瘤1p/19q 联合缺失
D：19q 缺失。
A 与C：红色信号为1p 探针，绿色信号为1q 探针。 B 与D： 红色信号为19q 探针，绿色信号为19p 探针。
Chin J Nerv Ment Dis Vol．37， No．8 August 2011
17
1p/19q联合缺失是少突胶质细胞瘤 化疗敏感性和预后相关
病理类型
无1p/19q联合缺失 有1p/19q联合缺失
少突胶质刘化疗敏感性 （PCV）
Βιβλιοθήκη Baidu低级别胶质瘤 中位生存期
间变性少突胶质瘤 中位生存期
25% 5-8年 2-3年
100% 12-15年 6-7年
18
IDH1/2突变
异柠檬酸脱氢酶（IDH）是三羧酸循 环关键酶之一,将异柠檬酸转化为α酮戊二酸（α-KG）
然而，与癌症相关的IDH突变产生了 一种酶，能够将α-KG转化为2-羟戊 二酸（2HG）。后者具有DNA和组蛋白 脱甲基酶活性,具有癌基因的作用
• MGMT去甲基化
进而形成DNA交联，阻断DNA复制， 从而杀伤肿瘤细胞
O6-MG是致死性损伤
MGMT： O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基 转移酶
11
MGMT启动子甲基化导致该基因表达减少
• MGMT基因启动子区CpG岛的过度甲基化会导致该基因转录停止，蛋白 表达减少
• 低MGMT活性的肿瘤细胞对烷化剂更敏感
• BRAF基因突变是毛细胞型星形细胞瘤的分子标记物，出现率60%80%
21
BRAF基因
基因表型
诊断
BRAF(+) IDH (-)
毛细胞型星形细胞瘤 （WHO I级）
低级别弥漫性星形细
BRAF(-) IDH (+)
胞瘤
（WHO II级）
BRAF(-) IDH (-)
儿童低级别星形细胞 瘤
（WHO II级）
• 开展时间：1986.3-1997.9 • 24家欧洲中心,共入组311位患者 • 分层因素：
• 组织学： • 切除范围：活检、部分切除、次全切除和全切除 • 治疗大小 • 肿瘤是否过中线
• 常规放疗技术，54Gy （45Gy, boost 9 Gy）
27
EORTC 22845
28
早放疗VS晚放疗：延长PFS
4
精准医学（precision medicine）时代
根据患者 的个人特 征，制定 个体化 治疗方案
5
精准医疗是大势所趋
• 传统治疗模式：One-size-fits-all • 精准医疗：Deliver the right treatment to the right
patient at the right time • 强调治疗个体化，如何做到精准医疗？
MGMT启动子甲基化有更长的生存期
13
MGMT检测方法
• MGMT基因未发生甲基化时，其编码的 MGMT蛋白容易受糖皮质激素、电离辐射 和有毒试剂的诱导而异常表达
• 检测结果与临床不相关，所以采用IHC检 测MGMT蛋白的活性并不可靠，与临床相 关性差
• 现多采用MGMT启动子甲基化聚合酶链反 应(methylation-specific PCR, MSPCR)
Nature 2007; 446
7
胶质瘤可出现的分子遗传学变异
8
低级别胶质瘤的分子标记物
• IDH 异柠檬酸脱氢酶1/2突变 • 1p19q共缺失 • MGMT O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶甲基化 • BRAF突变
9
胶质瘤分子病理诊断标记物
10
MGMT启动子甲基化
烷化剂药物主要通过造成肿瘤细胞 DNA烷基化损伤 （包括甲基化、乙 基化、氯乙基化等），产生O6-MG
A
B
A：1p 无缺失； B：19q 无缺失；
A 与C：红色信号为1p 探针，绿色信号为1q 探针。 B 与D：红色信号为19q 探针，绿色信号为19p 探针。
Chin J Nerv Ment Dis Vol．37， No．8 August 2011
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FISH检测胶质瘤1p/19q 联合缺失
C
D
C：1p 缺失；
• Individual characteristics • 临床特征和分子特征
6
• 肿瘤细胞中存在着大量的基因突变，仅少数突变赋予了 肿瘤细胞过度增殖和侵袭转移的能力，决定了肿瘤细胞 的发生和发展过程，称为驱动突变“driver mutation”
• 大部分突变是无功能的，称为伴随突变“passenger mutation”
低级别胶质瘤治疗进展
1
低级别胶质瘤的病理学亚型
• 毛细胞星型细胞瘤 • 弥漫星型细胞瘤 • 少突胶质细胞瘤 • 混合型少突星型细胞瘤 • 占原发颅内肿瘤10%-15%
2
低级别胶质瘤分子诊断进展
3
• 基因测序就相当于科学算命
• DNA先天因素是否健康 • 婚姻会否受DNA的影响 • 隐性遗传性疾病，孩子可能就会有问题
突变通常先于p53 基因突变和lp/19q 联合缺失
19
IDH1/2突变 是重要的预后指标
IDH (+) 8.4 y IDH (-) 3.3 y
IDH (+) 16.3 y IDH (-) 4.5 y
20
BRAF基因
• BRAF基因是一种癌基因，在多种人类恶性肿瘤中，如恶性黑色素 瘤、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌、肝癌及胰腺癌等均存在不同比 例的BRAF突变
5.4年 3.7年
29
早期放疗延长PFS，但是没有提高OS 可以推迟放疗
30
• 1985.4-1991.9 • 10个国家，27个中心 • II级胶质瘤，379个病人 • 45 Gy/25F/5w vs 59.4Gy/33F/6.6w • 常规2维放疗为主
22
29% 5%
45% 7%
10% 5%
ＩＩ级和ＩＩＩ级胶质瘤
23
分子分型与II级和III胶质瘤预后密切相关
24
低级别胶质瘤放射治疗进展
25
低级别胶质瘤放射治疗的三个经典疑问
• 放疗时机：早放疗还是晚放疗 • 放疗剂量：低剂量还是高剂量 • 是否需要联合化疗：辅助化疗做还是不做
26
放疗时机: EORTC 22845
14
1p19q 共缺失与少突胶质细胞瘤高度相关
病理类型
发生率
少突胶质细胞瘤 星形胶质细胞瘤 胶质母细胞瘤
61%~89%(Ⅱ级) 7.5%~25% 2.9%~3.7%
13%~20%(Ⅲ级)
检测1p/19q 共缺失有助于形态学表现不典型少突 胶质细胞瘤的诊断与鉴别诊断
15
FISH检测胶质瘤1p/19q 联合缺失
D：19q 缺失。
A 与C：红色信号为1p 探针，绿色信号为1q 探针。 B 与D： 红色信号为19q 探针，绿色信号为19p 探针。
Chin J Nerv Ment Dis Vol．37， No．8 August 2011
17
1p/19q联合缺失是少突胶质细胞瘤 化疗敏感性和预后相关
病理类型
无1p/19q联合缺失 有1p/19q联合缺失
少突胶质刘化疗敏感性 （PCV）
Βιβλιοθήκη Baidu低级别胶质瘤 中位生存期
间变性少突胶质瘤 中位生存期
25% 5-8年 2-3年
100% 12-15年 6-7年
18
IDH1/2突变
异柠檬酸脱氢酶（IDH）是三羧酸循 环关键酶之一,将异柠檬酸转化为α酮戊二酸（α-KG）
然而，与癌症相关的IDH突变产生了 一种酶，能够将α-KG转化为2-羟戊 二酸（2HG）。后者具有DNA和组蛋白 脱甲基酶活性,具有癌基因的作用
• MGMT去甲基化
进而形成DNA交联，阻断DNA复制， 从而杀伤肿瘤细胞
O6-MG是致死性损伤
MGMT： O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基 转移酶
11
MGMT启动子甲基化导致该基因表达减少
• MGMT基因启动子区CpG岛的过度甲基化会导致该基因转录停止，蛋白 表达减少
• 低MGMT活性的肿瘤细胞对烷化剂更敏感
• BRAF基因突变是毛细胞型星形细胞瘤的分子标记物，出现率60%80%
21
BRAF基因
基因表型
诊断
BRAF(+) IDH (-)
毛细胞型星形细胞瘤 （WHO I级）
低级别弥漫性星形细
BRAF(-) IDH (+)
胞瘤
（WHO II级）
BRAF(-) IDH (-)
儿童低级别星形细胞 瘤
（WHO II级）
• 开展时间：1986.3-1997.9 • 24家欧洲中心,共入组311位患者 • 分层因素：
• 组织学： • 切除范围：活检、部分切除、次全切除和全切除 • 治疗大小 • 肿瘤是否过中线
• 常规放疗技术，54Gy （45Gy, boost 9 Gy）
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EORTC 22845
28
早放疗VS晚放疗：延长PFS
4
精准医学（precision medicine）时代
根据患者 的个人特 征，制定 个体化 治疗方案
5
精准医疗是大势所趋
• 传统治疗模式：One-size-fits-all • 精准医疗：Deliver the right treatment to the right
patient at the right time • 强调治疗个体化，如何做到精准医疗？