原料药CTD格式

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（2）工艺描述
• 返工操作应在申报资料中予以描述
• 如：*终产品精制1～2遍，使之符合放行标准；
*重复精馏工序，使中间体符合其内控标准；
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（3）生产设备
• 列表给出主要和特殊设备的型号及技术参数
• 注：需与生产现场检查所用工艺信息表中的信息一致
（4）批量范围 说明大生产的拟定批量范围；
器工艺参数的控制范围； • （4）提供关键步骤/关键工艺参数控制范围的依据； • （5）关键步骤/关键工艺参数控制范围的确定应在3.2.S.2.6生产工艺
开发阶段获取信息；
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3.2.S.2.4 关键步骤和中间体控制
• 关键步骤的界定：
• （1）越靠近终产品的步骤，对原料药的质量影响 越大； • （2）种产品的精制，纯化工艺步骤：直接影响原料药的有关物质，
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（2）工艺描述
返工
工艺过程中对不符合质量标准的中间体/终产物采用相 同的生产工艺进行的重复操作
注：① 如大部分批次需返工，硬件其列入标准生产工艺；② 如将未反应
的物料重新引入生产工艺步骤并重复化学反应，则需先进行仔细评估以 确保中间体/终产物的质量不受可能形成的副产物和反应过度产物的负 面影响。
• ① 各起始原料、中间体、终产品的化学名称或代号、化学结构式分子式
和分子量，如有立体结构，应标明立体构型； • ② 各步所用试剂、溶剂、催化剂等； • ③ 各步操作参数(如：温度，时间，压力，pH值等)； • ④ 各关键步骤，过程控制点；
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• 例如：
步骤1：甲苯，冰醋酸，102℃～105℃, 4h； 步骤2：乙腈，水，81℃～85℃，15h； 步骤 3：甲醇，甲醇/水, 甲醇；
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注：批量为大生产批量的1/10
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3.2.S.2.3 wenku.baidu.com料控制
按照工艺流程图中的工序，列表给出生产中用道的所有物料（如起始物 料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明使用的步骤（明确标准，提 供必要的方法学验证资料
物料控制信息表
物料名称 A B E G
质量标准 USP31 CP2019版 企业标准 ………
CTD格式
附件2格式
3.2.S.2 生产信息3.2.S.3 特性鉴定 8. 原料要生产工艺研究资料
3.2.S.2 生产信息3.2.S.3 特性鉴定 9. 确证化学结构组分的试验资料及 文献资料
区别：申报资料格式不同 共同点： 申报资料内容和技术要求一致，审评技术标准一致
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三、原料药CTD格式申报资料撰写要求
• 2. 原料药CTD格式申报资料内容
3.2.S.1 基本信息
•
3.2.S.1.1 药品名称
•
3.2.S.1.2 结构
•
3.2.S.1.3 理化性质
• 3.2.S.2 生产信息
•
3.2.S.2.1 生产商
•
3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制
•
3.2.S.2.3 物料控制
•
3.2.S.2.4 关键步骤和中间体控制
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• (2)工艺描述
• 已注册批为代表，列明各反应物料的投料量，工艺参数几 首率范围，明确关键步骤、关键工艺参数及中间体的质控 指标。
• 注：① 工艺描述中给出的工艺应与生产现场的检查的工艺一致，并与生产工 艺规程和批生产记录的样稿一致；② 工艺描述应准确，本专业的技术人员根 据申报的生产工艺完整的重复生产过程，并符合标准产品；
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3.2.S.2.4 关键步骤和中间体控制
• 关键步骤： • （1）关键步骤和关键工艺参数对终产品的质量有重要的影响，关键
工艺参数微小的改变即可对后续工艺和产品质量产生明显的影响。 • （2）在3.2.S.2.2生产工艺和过程控制中需提供全部生产工艺（关键/
非关键），而在本模块重点阐述关键工艺步骤； • （3） 列出所有关键步骤（包括种产品的精制，纯化工艺步骤等）机
生产商 ****** ****** ****** ........
使用步骤 步骤1 步骤2 步骤2 步骤3
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• 3.2.S.2.3 物料控制
• 起始物料的质量关系到中产品质量和工艺稳定性； • 建立合适的质控标准，重点关注杂质控制，保重不同批次起始原料的质
量一致性； • 起始原料的质控标准-----限度合理性：
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一、CTD 文件格式简介
（2）由于目前我国药品研发主要以仿制药为主，药学研究 相对成熟和系统化，因此，CTD格式仅推出药学部分，即 仿制药中原料药和制剂的药学研究资料按照CTD格式撰写， 而药理毒理，临床研究的CTD格式要求目前还未推出。 相对应附件2格式中，8#，9#申报资料
残留溶剂，晶型，溶剂化物等；
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3.2.S.2.4 关键步骤和中间体控制
• 中间体控制：
列出已分离中间体的质量控制标准，包括项目方法和限 度，并提供必要的方法学验证资料；
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原料药CTD 格式申报资料撰写要求
研究二所：高军龙 2019年6月
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主要内容：
一、CTD 文件格式简介； 二、CTD格式资料的总体框架； 三、原料药CTD格式申报资料撰写要求；
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一、CTD 文件格式简介
（1） CTD是CommonTechnical Document（通用技术文件) 的简称，是人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）为 协调统一ICH地区注册申报资料格式而制定的通用统一要 求的技术文件，以减少不必要的浪费。2000年11月起草， 2019年9月修订发布。
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（2）工艺描述
• 举例：
• 某药物生产需要经过5步反应，工艺描述如下： • 步骤1：****的烃计划反应（或***的制备）
成分
SM1 溴乙酸叔丁酯
ZnCl2 二氯甲烷
用量
75 kg（***mol） 60L（***mol）
1kg 200L
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（2）工艺描述
• 500L的反应釜（重要的设备需说明材质和型号）中加入200L二氯甲烷， 搅拌条件下加入75kg的SM1和60L的溴乙酸叔丁酯，再加入1kg ZnCl2， 50～60℃条件下搅拌反应2～3h，锚式搅拌浆，转速200rpm; HPLC发检 测反应终点，当起始原料SM1的剩余量小于1%时视为反应完全。反应完 毕，反应液SM1的剩余量小于1%时视为反应完全。反应完毕好，反应液 在90℃条件下浓缩，冷却析晶，得到约90kg中间体1，收率范围***%～ ***%。经检验，中间体1质量符合其内控标准后，用于下步反应。
内容：原料药生产商的信息以及生产场所的信息
注:（1）生产场所与生产许可证上的地址要一致，并与生产现场检查的地址 一致；（2）地址系生产活动的实施场所，并非公司总部地址；(3) 如关键起 始原料为外购，必要时，将对起始原料生产商进行延伸检查，因此需明确外 购起始原料的生产商地址；
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• 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 • （1）生产过程流程图：按合成步骤提供工艺流程图： • 工艺流程图应包含以下信息：
• 从SM到终产品，如果申报的工艺步骤较短、SM的结构复杂， 监管机构可能要求申请人：
• （1）固定SM的来源，提供其生产工艺和过程控制； • （2）结合生产工艺制定针对性的质控标准，提供方法学验
证资料，以及检验报告，重点关注杂志情况； • （3）提供SM生产商的审计报告，并对生产厂进行延伸检查；
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（1）三批SM的含量实测结果皆在98%以上，标准限度定为95%，依据不充分； （2）如SM中含有10%的杂质A，研究结果显示其存在对后续反应无影响，终产品无
杂质A及其他大于0.1%的杂质存在，SM标准中杂质A的限度定为＜10%； （3）密切关注杂质去向对终产品的影响；
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3.2.S.2.3 物料控制
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二、CTD格式资料的总体框架
国内CTD格式资料总体框架： CTD 共分为以下四部分：
1.主要信息汇总表（原料药）； 2.主要信息汇总表（制剂）； 3.申报资料撰写要求（原料药）； 4. 申报资料撰写要求（制剂）；
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三、原料药CTD格式申报资料撰写要求
• 1. CTD格式和附件2格式的对比
•
3.2.S.2.5 工艺验证和评价
•
3.2.S.2.6 生产工艺开发
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3.2.S.1 基本信息 • 3.2.S.1.1 药品名
包括：化学名称，英文名称
• 3.2.S.1.2 结构
结构式，分子式
• 3.2.S.1.3 理化性质
•
包括：熔点，性状，晶型等
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• 3.2.S.2.1 生产商