第十章激素类药物

H3PO4 1 1/2H2O
2.酚羟基酸H性3CO
O
OH
在研究己烯雌酚类雌激素过程中，发现
了三苯乙烯类化合物氯米芬(clomifen)，它
与雌激素受体有强而持久的结合力，但不能
产生雌激素效应。这一发现激发了科学家们
的研究兴趣，从其构效关系入手，寻找更具
潜力和作用时间更长的化合物。在这一类药 物中他莫昔芬(tamoxifen)因NCH3没有严重的不
第十章激素类药物
学习要求
掌握甾体激素的结构特点和分类；掌握雌甾烷、雄 甾烷、孕甾烷的结构特点；掌握典型药物雌二醇、 己烯雌酚、甲睾酮、黄体酮、醋酸地塞米松、胰 岛素、格列本脲的结构、理化性质及临床用途；
熟悉甾体激素的命名原则；熟悉枸橼酸他莫昔芬、 苯丙酸诺龙、炔诺酮、米非司酮CH3、醋酸氢化可的 松的结构、理化性质及临床用途N ；
1 1/2H2O
第一节 甾体激素
一、概述
甾体激素（steroidal hormones），是 在研究哺乳动物内分泌系统时发现的内源性 物质，按药理作用，可分为:
性激素和肾上腺皮质激素，前者又包括雌
激素、雄激素和孕激素。
CH3 N
甾体激素具有极重要的医药价值，在维持
生命、调节生理功能、影响发育、调H3节PO免4 疫1 1/2H2O
OH
雌二醇
H3C H OH H
HH HO
结构特点：
以雌甾烷为母核
CH3 N
A环芳构化
3，17β-二醇
H3PO4
H3CO
O
OH
1 1/2H2O
雌二醇肌肉注射给药起效迅速，但作
用时间短；在胃肠道及肝脏中迅速失活，
因此口服无效。
对雌激素的改造，不以增强药效为目
的。而是：
CH3 N
延效和口服
H3PO4 1 1/2H2O
3O
4
OH
56
7
Δ1，4
Δ1，5（10）
二、 雌激素及抗雌激素
雌激素（estrogens）是最早发现的甾体 激素，由卵巢分泌，其生理作用为促进女性性 器官的发育成熟和维持第二性征；与孕激素一 起在性周期、妊娠、授乳等方面发挥作用。
天然雌激素有
CH3
Nห้องสมุดไป่ตู้
雌二醇(estradiol)
雌酮(estrone) 雌三H醇3CO(estriOol)
了降解糖雌药激物素的、发雄展激；素了、解孕降激血素糖、药肾物上的腺H作皮3P用质O4 特激1 1点素/2H；及2O 了解甲苯磺丁脲、盐H3C酸O 二甲O双胍的OH结构、理化性 质及临床用途。
重点难点
知识重点：
甾体激素的结构特点和分类；
雌甾烷、雄甾烷、孕甾烷的结构特点；
典型药物雌二醇、己烯雌酚、甲睾酮、黄体酮、醋酸地 塞米松和胰岛素的结构、理化性质及临床用途。
知识难点：
CH3
N
甾体激素的结构特点和分类；
甾体激素药物间的化学区分。
H3PO4 1 1/2H2O
H3CO
O
OH
授课内容
第一节 甾体激素
➢ 概述
➢ 雌激素及抗雌激素
➢ 雄激素和蛋白同化激素
➢ 孕激素及抗孕激素
CH3
➢ 肾上腺皮质激素
N
第二节 胰岛素及口服降血糖药H3PO4
➢ 胰岛素
H3CO
O
OH
➢ 口服降血糖药
H3CO
O
OH
延效： 3和/或17位酯化和醚化
前药原理
O O
苯甲酸雌二醇
OH
O
O
CH3
HO
CH3
N
戊酸雌二醇
H3PO4 1 1/2H2O
H3CO
O
OH
口服： 17 α 引入乙炔基
H3CO
CH3 N
H3PO4 1 1/2H2O
O
OH
延效、口服：炔雌醚
H3CO
CH3 N
H3PO4 1 1/2H2O
良反应而被广泛应用于不育症和乳腺癌的治
疗中。
H3PO4 1 1/2H2O
H3CO
O
OH
抗雌激素
Cl
O 氯米芬
CH3 N
CH3
H3C
CH3
O
N
他莫昔芬
CH3 N
CH3
H3PO4 1 1/2H2O
H3CO
O
OH
典型药物
雌二醇
estradiol
HO
H3C H OH
H
HH
O
OH
雌激素在动物体内含量较少，天然来
源非常有限，从Δ4-3-酮型甾体转化为芳 香化A环的合成非常复杂，所以雌激素来 源困难。 因此研究雌激素类药物的另NC一H3 个方向就是：
寻找结构简单、制备方便的代用品
H3PO4 1 1/2H2O
H3CO
O
OH
一些非甾体雌激素结构类型：
H3CO
CH3 N
H3PO4 1 1/2H2O
H3PO4 1 1/2H2O OH
雌二醇、雌酮及雌三醇的生物活性强度比是 100∶10∶3。三种天然雌激素在体内可相互转 化：
OH
O
雌二醇脱氢酶
HO 雌二醇
HO 雌酮
HO 雌三醇
1166α -羟羟化酶酶
CH3 N
1166αα--羟羟化酶酶
OH OH 雌二醇脱氢酶
H3CO
O
HO
O H3PO4 1 1O/H2H2O
②用“去甲基”或“降”表示比原母核失去一个甲基 或环缩小一个碳原子；用“高”表示环扩大一个碳原子。 ③双键的位次可用阿拉伯数字表示，亦可用“Δ”来表示。
11 12 13 17
2
1 10 9
16 814 15
3 4 56 7
H3CO
CH3
N 11
12 13 17
1 10
16
2
9H3P8O144 1115/2H2O
O
OH
雌激素结构活性的基本要求
Schueler（1946年）提出 刚性甾体母核两端的富电子基团（—OH、 =O、—NH等）之间的距离应在1.45nm， 分子宽度应为0.388nm。
1.45nm
0.72nm H3CO
CH3 N
H3PO4 1 1/2H2O
O
OH
己烯雌酚
CH3
OH
HO
H3C
CH3
N
结构：1.反式有效，平面结构，双键氢化无效
雌甾烷
雄甾烷
孕甾烷
13-CH3
10-CH3
13-CH3
CH3 N
10-CH3 13-CH3 17-C2H5
H3PO4 1 1/2H2O
根据其化学H3结CO构，O又可分OH 为雌甾 烷类、雄甾烷类和孕甾烷类。
甾体化合物命名规则：
①用β-表示取代基处于环平面的上方，用实线连接； 用α-表示取代基处于环下方，用虚线连接。
等方面有重要作用H。3CO
O
OH
掌握甾体药物的基本骨架
12
17
13
11
16
2
1 10
C
D
9
14
15
8
A
B
3 4 56
7
CH3
N
H3PO4 1 1/2H2O
环戊烷并多H3C氢O菲的O母核O，H 其中A环、 B环、C环为六元环，D环为五元环。
β β 19 β 18
β α
αα α
CH3 N
甾核四个环中共有6个手性碳，H3但PO由4 于1 1/四2H2O 环连并在一起，互相牵制，碳原子相对固定， 难以转动和翻动，H3C现O知甾体O 激素O均H 以最稳定 的全反式的刚性甾核而存在。