急性白血病分子靶向治疗研究

急性白血病分子靶向治疗研究

儿童急性白血病（acuteleukemia，AL）出现复发或难治，其长期存

活机会极少，传统化疗可使急性淋巴细胞白血病（acutelymphoblasticleukemia，ALL）患儿完全缓解率达81.0%～

93.0%1-2，但长期无病生存率只有27.0%～50.0%2-3。早期骨髓复发及

T细胞急性淋巴细胞白血病（T-cellacutelymphoblasticleukemia，T-ALL）复发者预后更差，5年生存率只有20.0%3。巩固治疗复发的ALL，缓解率更低1。对急性髓细胞白血病（acutemyeloge-nousleukemia，AML）首次复发患儿使用强烈化疗方案缓解率为56.0%～76.0%，但远期生存率只有23.0%～43.0%，晚期复发的AML化疗反应率不超过25.0%。复发难治性AL再治疗化疗方案强，因为化疗药物缺乏对肿瘤细胞特异

性的识别，往往产生显著的不良反应而危及患儿生命，患儿很少能长

期耐受强烈化疗。所以，改善患儿生活质量及生存率，迫切需要新的

治疗策略。随着人们对复发难治性AL的分子生物学机制持续深入理解，全基因组学研究进一步拓展了对AL发病机制及预后的理解，在这种情

况下，持续有肿瘤细胞靶点被发现，基于靶点的高端生物技术在临床

持续被应用，并取得显著疗效。本文就儿童复发难治性AL分子靶向治

疗进展实行综述。

1单克隆抗体

利用白血病细胞表面表达特征性抗原分子作为“靶点”，设计针对这

些特异抗原的单克隆抗体，通过抗体介导的细胞毒作用或携带放射性

物质及细胞毒药物直接或间接攻击肿瘤细胞而诱导细胞凋亡。这样，

肿瘤细胞可被有选择地杀灭，治疗作用得到最大限度的发挥，同时减

少了传统化疗带来的不良反应。当前，临床已有多种单克隆抗体用于

儿童复发难治性AL的研究，并取得了乐观的效果。

1.1利妥昔单抗（rituximab）CD20抗原可见于近50.0%儿童及33.0%

成人前体B细胞急性淋巴细胞白血病（B-cellacutelymphoblasticleukemia，B-ALL）细胞表面，其在正常组织

细胞中不表达，在诱导化疗后表达增加。利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人

的免疫球蛋白6-7，可特异性与B细胞表面CD20抗原特异性结合。有

研究显示，成人前体B-ALL细胞表达CD20者预后较差，CD20阳性对儿童前体B-ALL的预后影响尚存有争议。Thomas等8应用利妥昔单抗（375mg/m2）联合环磷酰胺、柔红霉素、长春新碱、地塞米松、阿糖

胞苷（Hyper-CVAD方案）治疗97例CD20阳性前体B-ALL，与53例历

史对照组比较，结果显示，治疗组3年缓解率（67.0%）高于历史对照

组（40.0%），差异有统计学意义（P=0.002），治疗组总生存率

（61.0%）与历史对照组（40.0%）比较，差异无统计学意义

（P>0.05）；进一步按年龄分层分析发现，年轻组（<60岁）3年总生

存率（75.0%）高于老年组（≥60岁，47.0%），差异有统计学意义

（P=0.003）。Meinherdt等9也得出类似结果。在一项单药临床Ⅱ期

研究中，87例非霍奇金病儿童治疗反应率为41.4%（36/87）10。当前，利妥昔单抗治疗儿童ALL尚无正式的研究，疗效也仅限于个案报道。

1.2依帕珠单抗（epratuzumab）CD22抗原在绝绝绝大多数前B细胞

中表达，具有调控细胞分化和成熟的作用，也可影响细胞内酪氨酸激

酶信号转导途径而实行细胞周期调控。依帕珠单抗可特异性与CD22结

合进而影响及破坏细胞。临床应用依帕珠单抗联合再诱导化疗方案治

疗儿童复发难治性ALL具有明显疗效。美国儿童研究组

（theChildren′sOncologyGroup，COG）临床Ⅰ期研究在化疗基础上

加用大剂量依帕珠单抗治疗15例复发难治性ALL患儿，9例获得完全

缓解（completeremission，CR），6例微小残留灶（minimalresidualdisease，MRD）阴性。在临床Ⅱ期单药研究中纳入116例复发B-ALL患儿，结果显示，治疗组CR率与历史对照组比较，

差异无统计学意义（P>0.05），不过，在CR后的患儿中取得的MRD阴

性率（42.0%）明显高于历史对照（25.0%），差异有统计学意义

（P=0.001），且治疗组与历史对照组比较，未增加不良反应。鉴于依

帕珠单抗上述较好的疗效，依帕珠单抗联合化疗治疗成人复发难治性ALL已进入临床Ⅲ期试验。

1.3BiTE抗体（blinatumomab）BiTE抗体是鼠源性的一种特异性双T

细胞单链抗体，主要作用是激活表达CD3的细胞毒性T细胞以裂解表

达CD19的B淋巴细胞。CD19几乎在所有前体B-ALL细胞中均有表达。Hoffman等治疗了3例异基因造血干细胞移植（allo-geneichematopoieicstemcelltransplantation，allo-HSCT）后复发ALL患儿，每天连续静脉给予BiTE抗体（15mg/m2），持续4周。3例

患儿取得分子学上的CR。另外有研究发现，应用BiTE抗体治疗复发难治性前体B-ALL患儿，MRD阴性率达50.0%。因为BiTE抗体对清除MRD 具有显著作用，BiTE抗体的出现为儿童ALL的治疗及复发防治带来希望。

1.4阿仑单抗（alemtuzumab）阿仑单抗是一种设计靶向作用于细胞表面CD52蛋白的单克隆抗体，通过特异性结合而启动细胞破坏。在T细

胞及B细胞表面广泛分布着CD52抗原，所以，理论上应用阿仑单抗可

清除外周血、骨髓及其他累及器官的淋巴细胞。在COG临床Ⅱ期研究

中纳入13例儿童复发难治性ALL患儿接受阿仑单抗治疗起始剂量为

0.06mg/m2，然后，在1周内逐渐加量至每天0.6mg/m2，随后，维持该剂量3周，每周3次。结果显示，2例患儿有治疗反应，其中1例CR，但在治疗过程中出现严重不良反应。阿仑单抗前期临床试验效果未令

人满意，有体外研究发现，伴染色体t（12；21）异位白血病细胞对阿仑单抗敏感性强，提示对存有该种亚型的白血病患儿应用阿仑单抗可

能有更好的前景。

1.5吉妥单抗（gemtuzumabozogamicin）吉妥单抗是一种抗人类CD33

单克隆抗体，CD33在正常组织细胞中不表达，可见于90.0%以上的AML 细胞表面。早期临床研究显示，吉妥单抗单药对难治性AML患者的治

疗取得30.0%的治疗反应。美国食品药品监督管理局于2000年通过快

速审批获准其上市，不过，2009年西南肿瘤研究组中期分析入选627

例CD33+AML患者报告显示，吉妥单抗在诱导化疗期间总病死率高于化

疗组，不能在缓解率、无复发生存及总生存中获益，导致该药上市10

年后黯然退市。随后，法国急性白血病协作组及英国学者Burnett等

发现，吉妥单抗辅以标准化疗方案可改善部分AML患者生存期。最近