第九章 医用高分子材料

同时，由于生物体系还存在着抗凝血系统负反馈机制，如 抗凝血因子体系，抗血小板体系，纤维蛋白溶解体系等，也 将受到材料表面性质的影响，与凝血系统协同作用，决定材 料表面凝血反应的速度与程度。
生物材料的血栓形成过程是涉及到凝血因子、血小板、白细
胞、红细胞、血浆蛋白、细胞因子、Ca2+离子、基质蛋白
（纤维粘连蛋白、层粘连蛋白、胶原蛋白、玻璃粘连蛋白和 血管假性血友病因子等）、免疫系统和血液动力学在内的复 杂过程。各种因素相互联系、相互作用、相互制约，形成了 一个有机的网络系统，任何一种因素的异常都有可能成为凝
在亲水性表面的一系列研究中，具有长PEO接枝链表面的抗 凝血材料引人注目。根据Nagaoka的假说，由于PEO是一种具 有高度亲水性和柔顺性的分子链：
一方面可与水结合形成水合PEO链，通过位阻排斥效应 阻碍血液组分的吸附－热力学因素 另一方面，水合PEO的快速运动影响了血液-材料的微区 流体力学性质，阻止了蛋白质在材料表面的停滞粘附与变 性－动力学因素 进一步的研究表明，材料的抗凝血性并不简单地由亲水性 或是疏水性决定，而是取决于它们的平衡值，这可能是由于 具有亲疏水平衡的材料与人体组织天然水凝胶十分相似。
•聚合物材料在生物体中的稳定性取决于其结构，看其是否经 得住机械力、生理体液、自由基、酶等因素的影响而不发生 磨损、降解或交联等变化。如含有酯基、酰氨基和氨基甲酸 酯的聚酯（如聚乳酸、聚乙醇酸和聚己内酯等）、尼龙、聚 氨酯等聚合物易发生水解，聚乙烯则易发生自由基的氧化降 解，而聚四氟乙烯的稳定性则十分优良。 •
由于血液中多种组分(如血红蛋白、血小板、部分血浆蛋白质
等)在血液环境中呈负电性，血管内壁也呈负电性，因此人们 认为静电排斥作用可以阻碍血浆蛋白及血小板等物质的吸附，
从而有利于抗凝血。用阴离子修饰材料表面来提高抗凝血性
能已被广泛研究。但事实上，由于材料表面吸附蛋白质层及 血液中阳离子的存在，根据材料－血液的静电作用理论来设 计抗凝血材料表面有很大欠缺。
的相互作用，聚合物材料在生物环境中可以被腐蚀、吸收、降
解、磨损和失效，主要体现在以下形式：
•
体液、自由基或生物酶引起聚合物的降解、交联和相变 化，使材料的理化性质退变，甚至引起解体而失效；
•
• • •
在体液作用下，聚合物中的小分子添加剂渗出，导致力 学性质变化；
体液引起材料的化学腐蚀（对金属植入物影响较大）； 生物体的吸收引起材料的功能特性改变，如使材料的弹 性模量降低，屈服应力升高； 血液、体液中的类脂质、类固醇及脂肪等物质渗入或覆 盖高分子材料，使材料增塑或钙化，导致性能下降。
天然高分子材料
特殊处理的动物组织：猪心瓣膜、牛心包、羊膜、猪皮等 结构单一材料：胶原、明胶、壳聚糖、硫酸软骨素等
根据降解性能：
非生物降解材料
PU、硅橡胶、PMMA、PP、PE等
生物降解或可吸收材料
所有的天然生物材料 部分合成的生物材料：PLA、PGA、PLGA、PCL、聚酸酐等 低分子量的亲水性聚合物如Pluronic（PEO-PPO-PEO）
生物材料的根本要求： 医用功能性 生物相容性 生物材料区别于
其它材料的根本 特征 其它要求： 物理机械性能 化学稳定性 无毒性 易加工成型性
5-1-1生物医用高分子材料-种类
根据来源：
合成高分子材料
非生物降解型：PU、硅橡胶、PMMA、PP、PE等 生物降解型：PLA、PGA、PLGA、PCL、聚酸酐等
指材料与生物活体组织及体液接触后，不引起细胞、组 织的功能下降，组织不发生炎症、癌变以及排异反应等 。
材料能够有效促进细胞的粘附、增殖和分化，维持细胞 的正常功能－细胞相容性（Cytocompatibility）。
5-1-2-1 血液相容性
与血液接触的医疗器件（如血管内导管）和人工器官 （如心脏、血管、瓣膜和肺）必须具备良好的血液相容性。 正常情况下，由于血管内皮细胞及其分泌物的调节作用， 血液在心血管系统中流动不会形成血栓和出血。当高分子 材料植入体内与血液接触时，血液的流动状态和血管壁状 态都会发生变化，导致血管内皮细胞的功能紊乱。 表现为：
医药材料
用于药物的负载、包埋、传递与释放等。通过聚合物的降 解、分解或阻隔作用，可实现药物的长效缓释，降低药物的 毒副作用；通过负载特异性靶向识别功能，可实现药物的定 点释放。
组织工程材料
生物降解材料为基底培养复制出人体自身的组织，与人体原有 组织完全一样，这是真正的生物相容性，如美国已成功地制备出 具有生物功能的人造皮肤和人造软骨。
5-1-2-3实施方法3：材料表面生物化
生物内的凝血、抗凝血是一个相互制约的平衡系统。许多生物 活性物质都有较高的抗凝血活性。因而，将这些具有抗凝血功 能的生物活性物质通过共价键合，离子键合，交联，吸附等方 式负载到材料表面是提高血液相容性的有效手段之一。
5-1-2-3实施方法4：材料表面负载电荷
体外辅助材料
在体外使用的较为大型的人工脏器装置，主要作用是在手术 过程中暂时替代原有器官，如人工呼吸机、血液透析机、人工 肾、人工心脏等。
智能材料（Intelligent materials）
同时具有感知和驱动双重功能的材料。感知、反馈和响应 是智能材料的三大要素。这种材料具有选择性、变形性、自 恢复、稳定性和开关现象等，可对诸如pH、温度、浓度等作 出反应，渴望用作药物控释、疾病诊断等领域。
材料与宿主的相互作用
急性全身反应 物理性能变化
形状，尺寸，强度，弹 性，蠕变，硬度，透明， 软化点，耐磨性，导热 与导电性等 变态反应，急性毒性
物理化学作用
溶解，吸附，渗
反应等
慢性全身反应
慢性毒性反应，
变态等
透等Βιβλιοθήκη 聚合物材 料机械作用
磨损，冲击， 反复扩张与压 缩等
生物体 急性局部反应
凝血， 急性炎症等
化学性能变化
亲/疏水性，酸/碱性，
吸附，渗透，溶解， 耐辐射与耐化学腐蚀 性能等
化学作用
分解，改性等
慢性局部反应
肿瘤，钙化等
a. 材料反应
高分子医用材料在使用过程中，常需与生物肌体、体液、血液 等接触。生物系统中包含有各种无机离子（如Na+、K+、Ca2+、 Mg2+、Cl-、HCO3-、PO43-、SO42-）、小分子无机物（如O2、 CO2、H2O等）和大分子有机物（如蛋白质、酶、类脂质等）。 在这些物质的作用下，高分子材料的物理化学性质都会发生一 定程度的变化。因此，这是在生物医用材料的研究与应用过程 中必须引起重视的关键问题。通过机械的、物理化学的和化学
对促凝血介质（如凝血酶及其复合物）的吞噬清除作用减 弱，促凝血介质（如各种凝血酶）的产生增多，抗凝血介质 （如抗凝血酶、肝素、肾上腺素等）的产生减少；损伤的血 管壁会暴露出胶原蛋白（Collagen），从而导致血小板粘附 。 小分子(水和无机盐等)和血浆蛋白(包括部分凝血因子，抗 凝血因子)相继吸附在材料表面，形成一蛋白质吸附层。材料 的表面性质极大地影响着吸附蛋白层的数量，组成，结构， 这对血栓的形成起重要作用。吸附在材料表面的蛋白质变性、 活化，在Ca2+存在的条件下，通过激活凝血因子，血小板粘 附，红血球粘附三条途径，最终导致血栓的形成。其中以凝 血因子的激活和血小板粘附起主导作用，而这两者之间又相 互影响，相互促进。
第5章 医用高分子材料
5－1 医用高分子概况
5－2 生物惰性高分子材料 5－3 生物降解性高分子材料 5－4 用于人造器官的功能高分子材料 5－5 药用高分子材料
5-1 概述
生物材料（Biomaterials）是生命科学和材料科学交叉的前 沿领域，与化学和医学也有密切的关系。 生物医用材料（Biomedical materials）是以医疗为目的， 用于和活组织接触以形成功能性无生命材料，包括那些具 有生物相容性或生物降解性的材料（ISO1987年定义）。 材料学与生物学的交叉为生物材料学； 生物材料学与医学的交叉部分为生物医用材料学； 生物材料学与工程学的交叉部分为仿生材料（Biomimetic materials）、智能材料（Intelligent materials）或灵巧材料 （Smart materials）。
根据使用形态：
膜、管、中空纤维、凝胶、多孔材料、微粒与微球
根据使用领域：
高分子人工脏器
生物惰性的高分子材料作为人工内脏（心脏、肾、肝、胰、 肺等）、血管、骨骼、关节、角膜、皮肤等医用材料，正越来 越广泛地得到应用。人工脏器的应用正从大型化向小型化发展， 从体外使用向体内发展，从单一功能向综合功能发展。
血反应的板机点。
5-1-2-2 组织相容性
组织相容性的基本要求 (1) 化学上惰性，不会因与体液接触而发生反应 (2) 不对人体组织引起炎症和异物反应 (3) 不致癌 (4) 长期植入体内不减小机械强度 (5) 能承受必要的清洁和消毒灭菌而不变性。 核心问题是不引起组织的不良反应，达到与组织的融洽相处。 影响组织相容性的因素 (1) 材料中的杂质 (2) 物理力学性质（机械应力等） (3) 形状、尺寸和表面形态结构（结构相容性） 高分子本身的化学结构主要影响其在体内的老化稳定性，对 组织生物学的影响不明显。
5-1-2-3实施方法2：材料表面微相分离
按照生物膜流动镶嵌模型，生物膜骨架为脂质双分子层， 蛋白质镶嵌其中。脂质双分子层以非极性基团相对，极性基团 向外，形成亲水区，与蛋白质疏水区共同形成微观非均相结构。 因此，材料表面微相分离是获得良好血液相容性的有效途径。 人们对嵌段聚醚氨酯(SPEU)的大量研究充分证明了具有微相分 离结构的材料，尤其是同时含亲疏水成分并达到一定平衡值时， 具有良好的抗凝血性。 Nakajima曾提出覆盖控制假说：当微相分离材料和血液接触时， 立即吸附血浆蛋白，亲疏水性不同的蛋白质被选择性地吸附到 不同微区，这种特定的蛋白质吸附层不会激活血小板表面的糖 蛋白，血小板就不以异物来识别，从而阻碍了凝血的发生。