血小板与抗血小板治疗

血小板与抗血小板治疗史旭波，胡大一(首都医科大学附属北京同仁医院心脏中心，北京i00730)关键词：血栓形成；血小板；阿司匹林；氯吡格雷；糖蛋白类中图分类号：R543文献标识码：A文章编号：1004—583X(2008)04—0229—03近年来，人们越来越认识到血小板在动脉系统血栓形成中的关键作用。

抗血栓治疗已不仅仅是控制凝血酶的生成及其活性，抗血小板治疗已成为预防和治疗动脉系统血栓的基石。

药物的选择也不仅仅是阿斯匹林，其它药物诸如抵克力得和氯比格雷对心血管病的重要辅助治疗作用已得到证实。

有效的静脉药物如糖蛋白(GP)11 b／Ⅲa受体拮抗剂已广泛应用于临床。

新型抗血小板药物仍在不断研制。

我们简要讨论血小板在血栓形成中的作用以及临床上常用的抗血小板药物的作用特点。

1 血小板在血栓形成中的作用1．1 血小板的黏附、激活与聚集血小板在维持血管完整性方面起着关键性作用。

整个血管表面都覆盖着一层完整的单层内皮细胞，在正常情况下内皮细胞不与血小板发生反应。

血管内皮受损后暴露出胶原纤维等内皮下基质。

数秒后，循环中流动的血小板颗粒通过VOn Willebrand(vW)因子作为桥梁快速黏附于暴露的胶原等血管内皮下组分。

vw 因子来源于血浆或血小板颗粒，正常情况下并不能与血小板结合，当vw 因子与暴露的胶原结合后可导致其构型发生改变，使其能够与循环中未活化血小板上的GP I b受体结合。

这些起始的血小板一血管作用引起了包括血小板激活的一系列反应。

血小板激活后释放颗粒成分，可导致更多血小板的黏附并随后发生聚集，最终一层血小板覆盖于受损的血管表面。

聚集的血小板逐渐增多直至破损的内皮被封堵。

如果血管壁的损伤较重，单纯的血小板黏附和聚集不足以完成封堵，则需要凝血系统的参与以形成更大和更牢固的血凝块。

血小板激活后形态发生明显变化，膜磷脂蛋白成分重新排列，提供有效的磷脂膜表面以便凝血因子之间相互作用，凝血因子Va、Ⅷa、Ⅸa、X a、Ⅺa均可通过与血小板磷脂表面的．血栓专栏．结合而加快之间相互反应速度。

虽然通过兴奋剂可引起血小板激活，但血小板聚集过程主要是由血小板膜GP11 b／Ⅲa受体介导。

该受体主要跟纤维蛋白原结合，在血小板间形成交联桥，将血小板联接在一起以形成血栓的支架。

GPⅡb／Ⅲa受体除了其在血小板聚集方面的主要作用外，它的另外一个作用是通过其配体参与血小板的黏附作用。

形成富含血小板的团块是血管损伤后的最初止血反应，然后纤维蛋白交织在血小板间形成一种网，最后形成不渗透的牢固的混合血栓。

1．2 血小板活化反应在正常循环血液中，血小板处于静息状态，而在某些生理状态或病理状态下，血小板可以被激活。

血小板激活剂引起血小板激活后的一系列反应，包括血小板形态改变，聚集及分泌。

这些反应伴随细胞内钙离子升高，蛋白磷酸化以及激活磷酸肌醇途径，大部分血小板激活剂的受体由位于血浆膜的蛋白组成，细胞外及跨膜部分则是激活剂结合的主要部位。

胞浆部位在受体结合后主要作用于激活诱导第2信使及离子通道的酶。

GP介导受体和效应体之间的反应，其作用即可是激活性，也可是抑制性。

大部分激活剂作用于2种代谢途径以激活血小板。

激活磷酸肌醇途径产生第2信使，诸如1、4、5三磷酸肌醇和甘油二酯，它们通过增加细胞内钙离子浓度及激活细胞内蛋白激酶而产生激活作用。

钙离子也可激活磷酸酯酶A。

，后者可使膜磷脂释放花生四烯酸，加速血栓素A 的生成。

增加细胞内环磷酸腺苷(cAMP)的水平可产生抑制性作用，前列环素(PGIz)就是通过刺激腺苷酸环化酶活化，增加cAMP的浓度而对血小板产生抑制作用。

相反，凝血酶、二磷酸腺苷(ADP)和其他血小板激活剂则抑制细胞内cAMP的生成，主要是抑制腺苷酸环化酶活性，其他可有的机制包括激活环磷酸腺苷磷酸二酯酶，从而加速cAMP的代谢，降低cAMP 的浓度而活化血小板。

1．3 血小板GP受体血小板膜含有多种蛋白质，这些蛋白质往往连接有大量的碳水化合物支链而成为GP。

血小板膜GP不但对维持血小板的形态及完整性非常重要。

并且构成了血小板的各种受体，使血小板发挥止血及有关功能。

按照蛋白质结构、功能及配体的性质，将之归于一些大的基因家族，支持止血和血栓形成的血小板膜受体包括整合素基因家族、富含亮氨酸糖蛋白基因家族、选择素基因家族和免疫球蛋白基因家族。

大部分TP介入血小板黏附过程，一些属于整合素家族受体。

整合素是异源二聚体分子，由a和J3亚基通过非共价键结合在一起。

特殊的a和B结合形成具有独特配体识别特征的受体。

整合素存在于几乎所有的细胞中，介导各种各样的生理反应。

GPI b受体，存在于血小板表面，与GP IX和V 结合在一起，它可与vw 因子结合，是血小板和血管壁黏附的主要GP。

GP II b／I]I a受体是具有重要临床意义的整合素受体，已发明了拮抗其作用的治疗药物。

每个血小板表面大约有GP II b／I]I a受体50 000个。

GP II b／I]I a受体识别的特异性由两个肽序列决定。

精氨酸一甘氨酸一天冬氨酸(RGD)序列，它存在于纤维蛋白原和其它黏附配体上，包括纤维连接蛋白、vw 因子和玻璃连接蛋白，它们通过RGD 三肽与GPI]I a结合，使血小板发生聚集等作用，人工合成的RGD能够竞争性地抑制这些蛋白与GPII b／I]I a受体的结合而抑制血小板的聚集。

另一个主要的肽序列是KQAGDV，它只发现存在于纤维蛋白原上。

2 抗血板药物的作用特点2．1 阿司匹林大量临床试验已证实了阿司匹林在心血管疾病治疗中无可争议的地位。

阿司匹林通过使环氧化酶失活而抑制血小板激活剂血栓素Az的合成。

体内有两种环氧化酶，环氧化酶1和环氧化酶2。

血小板中只有环氧化酶1，由于血小板是无核细胞，没有重新合成还氧化酶的能力，一旦酶的活性被抑制，其作用可持续至血小板的整个寿命周期。

环氧化酶2存在于内皮等有核细胞中，介导前列环素的合成，阿司匹林对此酶也有抑制作用，但内皮细胞具有重新合成该酶的能力，因此常规剂量下的阿司匹林对具有抗栓作用的前列环素的表达影响较小。

血栓素A 只是90多种血小板激活剂中的一种，因此一般认为阿司匹林是一种相对弱的血小板拮抗剂。

阿司匹林口服后吸收迅速，大约30～40分钟血浆浓度达到高峰，但肠溶制剂需3～4小时血浆浓度方可达到高峰。

尽管阿司匹林迅速从血液循环中消失，但一旦作用于血小板，其对环氧化酶的抑制是持久的，除非有新的血小板合成。

循环的血小板每日更新约10 ，因此停用阿司匹林后需5～6天才能使患者50 的血小板功能恢复正常。

临床上有一部分患者应用标准剂量的阿司匹林却无明显疗效，仍有血栓事件发生，由此提出了阿司匹林抵抗问题。

准确定义阿司匹林抵抗是一个难题，没有100 有效的药物，人们并未期盼阿司匹林可以防止所有的血栓事件，但是应该明确哪一部分病人应用阿司匹林时疗效较差，这些病人可能存在阿司匹林抵抗。

对于服用阿司匹林而再次发生血栓事件的情况有几种解释。

即使阿司匹林有效地抑制了血栓素A 介导的血小板聚集，阿司匹林已经起到了“治疗效果”，但是体内还有其他因子可以激活血小板，这些因子如果有足够量，就可以超过阿司匹林的抑制作用，导致血小板的激活；此外，因为病人体内血小板激活程度的差异，有时需要超过常规剂量的阿司匹林才能达到治疗效果；最后，由于某些原因，一些患者可能存在一过性或持久性的阿司匹林抵抗现象。

出现阿司匹林抵抗现象的确切机制目前尚不十分清楚，报道的发生率为8 ～26 。

恰当的阿司匹林治疗剂量一直是人们争论的问题。

极小剂量的阿司．匹林，20～40 mg／d，就能抑制78 以上血栓素A 的生成。

许多临床试验对不同的阿司匹林剂量，30～3 900 mg／d进行了比较，除一个试验证明3 900 mg／d大剂量的治疗效果优于975mg／d，其他试验均未能证明血栓发生率在大剂量和小剂量之间有差异。

5个小剂量阿司匹林随机试验表明，75～160 mg／d的效果类似于160～325 mg／d的效果。

剂量小于325 mg／d的不良反应较少，尤其是胃肠道出血少。

因此，目前推荐的阿司匹林用量为小剂量(75～325 mg／d)，首次用量可为325 mg。

2．2 ADP受体拮抗剂噻吩吡啶类药，包括噻氯匹啶和氯吡格雷。

它们具有相似的结构和功能，主要通过拮抗血小板ADP受体而抑制ADP介导的血小板激活。

它们并不影响环氧化酶活性，但能够减弱其他激活剂通过血小板释放ADP途径引起的血小板聚集。

噻氯匹啶和氯吡格雷也可抑制由切变应力引起的血小板聚集，对已形成的血小板血栓能够产生去聚集作用。

由于血小板功能被不可逆地抑制，其抗血小板作用强而持久，通常停药后仍持续7～10天。

噻氯匹啶是通过其代谢产物起作用的，通常服药后需48～72小时才起效，主要不良反应包括恶心、皮疹以及腹泻，其发生率可达20 。

最严重的不良反应是白细胞减少及血栓性血小板减少性紫癜(TTP)。

白细胞减少的发生率约2 ，停药后常可自行恢复。

TTP的发生率很低，大约为0．03 ，但其病死率却高达25 ～50 。

因此主张在治疗的头3个月内每两周查1次白细胞及血小板。

氯吡格雷的作用类似于噻氯匹啶，但不良反应轻而少，尤其无骨髓毒性作用是氯吡格雷的主要优点。

氯吡格雷也是通过其代谢产物起作用，但起效快，抑制血小板的作用可在6小时内达到高峰，建议首次剂量为300～600 mg，维持剂量为75 mg／d，而噻氯匹啶的推荐剂量为250 mg／d，每曰两次。

氯吡格雷的耐受性好，没有阿司匹林的胃肠道不良反应，尽管已有TTP的个案报道，但多数可治愈。

需要注意的是，应避免与其他可引起TTP的药物合用。

2．3 GP 1I b／Ⅲa 受体拮抗剂血小板黏附、激活、聚集和释放，导致血小板血栓形成，在生理性止血和病理性血栓的形成过程中都占有重要的地位。

一旦血小板被激活，血小板表面的GP 1 b／Ⅲa受体形态发生变化，呈活化状态，能够和纤维蛋白原及vw 因子等结合，使相邻的血小板之间形成联结，从而引发血小板的聚集。

不论引起血小板聚集的的激活剂是什么，最终都必须通过GP1 b／Ⅲa受体才能使相邻的血小板经配体连接起来。

GP1 b／Ⅲa受体是血小板聚集的最后共同通路，阻断GPⅡb／Ⅲa受体即可消除任何激活剂引起的血小板聚集。

血小板膜GP1 b／Ⅲa受体拮抗剂是近几年所开发的抗血小板药物中研究最为广泛的药物。

大量临床试验已证实了其作为血小板抑制剂的有效性和安全性。

阿昔单抗是临床上首先使用的GP1 b／Ⅲa受体拮抗剂，是重组鼠一人嵌合单克隆抗体片段，呈量效依赖地封闭GP 1 b／Ⅲa受体。

体外实验发现，如果使用阿昔单抗阻断80 的受体位点，几乎完全消除血小板的聚集反应，而出血时间仅轻度延长，但如阻断受体位点的90 ，则出血时问可延长至15～30分钟。