注意缺陷多动障碍的治疗药物进展

注意缺陷多动障碍注意缺陷多动障碍的的治疗药物治疗药物进展进展
范洲际 李允武
（上海交通大学医学院附属第九人民医院 上海 200011）
摘要 药物治疗是目前治疗注意缺陷多动障碍的主要手段。

中枢兴奋剂作为ADHD 的一线治疗药，已有数十年历史，并始终是临床研究的热点。

近年来开发应用的新型释药系统，大大推动了中枢兴奋剂新制剂的广泛研究和临床应用。

与常规速释制剂相比，新型长效制剂具有药效持续时间长、只需每天服药一次、不良反应相对较少等特点，为患者的临床用药提供了更多选择。

非中枢兴奋剂药物托莫西汀、抗抑郁剂、α2肾上腺素能受体激动剂等研究证明对治疗ADHD 有肯定的疗效，其中托莫西汀作为唯一获美国FDA 批准的非中枢兴奋剂药物，在国外已被列为ADHD 的一线治疗新药。

其它如莫达非尼、胍法新等作为潜在的ADHD 治疗新药，正日益受到广泛关注。

关键词 注意缺陷多动障碍；中枢兴奋剂；非中枢兴奋剂；哌甲酯；苯丙胺；托莫西汀
Advances in pharmacologic treatment of attention deficit hyperactivity disorder
FAN Zhou-ji LI Yun-wu
Shanghai Ninth People’s Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200011, China
Abstracts: Pharmacotherapy is the major alternative to treatment of attention-deficit/ hyperactivity disorder (ADHD). The stimulant medications have been used for decades as first-line therapy for the treatment of ADHD, and have always been actively studied. To develop and use more efficacious, better-tolerated stimulant formulations with newly improved drug delivery systems have driven recent research in ADHD. Compare with immediate-release formulations, the new long-acting formulations have the benefit of longer duration of therapeutic effects, only once-daily is required, and one may be better tolerated for common side defects. Nonstimulants, including atomoxetine, antidepressants, alpha2 adrenergic agonists, have proved to be effective in treatment of ADHD. Among the nonstimulant medications, atomoxetine is the only the FDA approved option, and has been used as first-line agent. Other medications, such as modafinil and guafacine, are actively being studied as potential effective and safe new pediatric ADHD medications.
Key words: attention deficit hyperactivity disorder; stimulant; nonstimulant; methylphenidate; amphetamine; atomoxetine
注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactive disorder, ADHD）是一类常见的儿童心理行为异常疾病，药物治疗是目前最基础也是最行之有效的治疗手段。

金星明等[1,2,3]曾对ADHD 的临床药物治疗进行了概述，然而随着近年来新型释药系统的开发完善和广泛应用，以及ADHD治疗新药的拓展研究，其治疗药物已有了长足发展。

本文将就近年来有关药物的研究进展作一介绍。

1.中枢兴奋剂
中枢兴奋剂临床用于治疗ADHD已有近70年历史，美国门诊ADHD患者中枢兴奋剂的处方量超过80%。

大量的临床研究表明，大约80%的ADHD患儿服药后症状改善，并且其临床疗效和安全性均优于其他治疗药，是治疗ADHD的首选。

目前广泛用于临床的中枢兴奋剂主要是哌甲酯（methylphenidate）和苯丙胺（amphetamine）两种药物，匹莫林（pemoline,又称苯异妥英）因偶见严重的肝损害，2005年4月，雅培公司决定停止销售该品种。

同年，美国食品药品管理局（FDA）经过综合评价，认为苯异妥因总体肝毒性风险大于效益，决定停止该品种在美国上市和销售。

莫达非尼（modafinil）作为新型中枢兴奋药用于ADHD治疗，有肯定疗效，并具有每天只需服用1次、副作用小、无成瘾性等特点，是潜在的ADHD治疗新药，近年来日益受到重视[4]，但目前临床观察病例尚少，需进一步观察其短期和长期的临床疗效及安全性。

1.1哌甲酯（methylphenidate，MPH）
哌甲酯是目前处方量最大、研究最多的ADHD治疗用药。

其作用机制尚不清楚，多数学者认为其主要通过结合和阻止多巴胺转运体，促进DA的释放、抑制再摄取，并能抑制MAO 的活性，从而增加了突触间隙儿茶酚胺神经递质（主要是DA和NE）的浓度，起到治疗作用。

哌甲酯作为ADHD的首选治疗药，主要优点：1）该药的活性成份已有超过50年的临床应用和研究，用药后起效迅速，不仅注意缺陷、多动、冲动等核心症状得到改善，而且还可以改善认知功能, 提高警觉水平、反应速度、短时记忆、语言学习及各种协调功能，帮助患儿提高学习技能和学习成绩。

2）该药从速效到中效、长效，从混旋到右旋，品种齐全，价格覆盖面广，可满足不同家庭和患儿的用药需求。

3）用药剂量可根据患儿体重计算，一般青春期前患儿的用量调整范围为0.3~0.8mg/kg/day，成人的最大用药量为1mg/ kg/day，青春期患儿的用药量则介于两者之间，一般从小剂量开始,逐渐加量。

速释哌甲酯口服后约20 min 即可被吸收，约1～2 h 后达峰值，T1/2为2～3 h ，顿服药效可维持4 h 左右。

20余年的长期研究表明，该药安全有效，副作用小。

常见的不良反应有食欲降低、失眠、恶心、呕吐、头痛等，多为一过性或可逆性，与剂量有关，停药后即可消失。

长期服用会产生耐药，但不会出现药物依赖现象，停药后不会出现戒断症状。

此外有研究表明[5]，儿童及青少年ADHD患者长期服用，出现生长抑制问题，表现为身高增长的减慢，而且疗程越长，身高减慢越明显，其中身高增长减速以第1年最显著。

因此，应用该类药物治疗期间，应监控生长情况。

患者体重、身高增长缓慢时，应考虑中断用药。

制剂新产品的开发是近年来哌甲酯研究的热点。

研究表明[6]，临床常用的哌甲酯是同时包含右旋（dextro）和左旋（levo）两种同分异构体的消旋体哌甲酯（d,l-MPH），其在人体内的代谢和药理作用具有立体选择性，其中右旋异构体（d-MPH）比左旋异构体（l-MPH）更具药理活性。

d-MPH与d,l-MPH相比，具有疗效和副作用相当，而用药剂量小，作用时间相对延长[7]等特点，受到临床重视。

然而，无论是消旋哌甲酯还是右旋哌甲酯，由于其半衷期短（3~4 hours），须每天多次服药，导致ADHD患儿用药依从性下降，为此，近年来，采用各种缓释和控释技术生产的各类中效和长效哌甲酯新药发展很快。

不同的缓控释制剂虽然含有相同的药物成份，但由于采用了不同的缓控释技术，其药动学特性存在很大差别。

1.1.1 右旋哌甲酯( dexmethylphenidate, d-MPH)
Focalin是诺华制药公司（Novartis Pharmaceuticals Corporation）注册生产的右旋哌甲酯速释片剂，已获FDA批准。

一项三期临床试验研究表明[7]，该药与含有相等剂量d-MPH的消旋体哌甲酯（d,l-MPH）相比，临床疗效相当，且药效持续时间更长，可达6小时，而用药剂量仅为消旋体的一半。

d-MPH与常规哌甲酯速释制剂一样，仍需每天给药2次，由于用药不便，不利于ADHD患儿的长期治疗。

Silva R等[8]进一步研究了采用Elarl公司专利控释技术SODAS 生产的右旋哌甲酯缓控释制剂（d-MPH-ER）,该制剂由速释和缓释两种含药微球按一定比例混合而成，服用后速释微球立即释放药物，大约4小时后，缓释微球再将药物释放，药动学特性类似于一天两次给药。

对54例6~12岁ADHD患儿进行安慰剂对照、双盲、交叉临床试验，结果显示，d-MPH-ER口服给药20mg/day，1小时后即有显著疗效，并且药效持续时间长达12小时。

不良反应与其它哌甲酯产品相似，实验期间未见严重药物副作用。

1.1.2 专注达（Concerta）
专注达是西安杨森公司生产的哌甲酯缓控释长效制剂，顿服疗效长达12小时，每天只需服药一次。

与速释哌甲酯相比，服用专注达可以取消在校或中午服药，减少儿童和父母的尴尬，保护患者和家庭的隐私，也能更好地控制放学后的症状。

Concerta采用杨森子公司ALZA子公司的专利渗透泵控释技术OROS®，OROS-MPH片剂外层包裹了一层速释MPH，内部则由二个含药层和一个包含渗透活性物的推动层构成（见图1）。

当药物经口服进入胃肠道后，外层的速释层首先释放MPH药物（大约总量的22%），此后，随着胃液逐渐渗透进入药片的核心层，凭借渗透压的变化，内部推动层将药物按控制的速率逐渐释放出来。

一般在早晨服用药物后，血药浓度在初始期会迅速升高，在1-2小时内达到初始最大值，快速控制症状，随后几小时内平稳升高，6-8小时达到血浆浓度峰值，然后其血浆浓度开始逐渐下降。

成人每日服用1次本品和每日服用3次哌甲酯速释制剂（IR-MPH）的生物利用度相当，并且在成人体内哌甲酯的代谢也相似。

与每日服用3次IR-MPH相比，成人每日服用1次本品可使血药浓度的峰值与谷值之间的波动降到最小，从而克服药物的急性耐受，良好控制全天的症状。

患者高脂早餐后服用本品，药动学或药效学均无改变。

无论在餐前或餐后服用均未发现吸收下降现象。

药物不良反应与IR-MPH相似，但更轻微。

本品用法为每日1次，在早晨服药，餐前或餐后服用均可，但服用本品要整片用水送下，不能咀嚼、掰开或压碎。

剂量可根据患者个体需要及疗效而定。

新接受哌甲酯治疗的患者，推荐起始剂量为每日1次18mg，每次可增加剂量18mg，直至最高剂量为54mg，通常约每周调整剂量1次。

正在接受其他哌甲酯制剂治疗的患者，应基于目前的服药剂量及疗效确定剂量。

每日剂量不应超过54mg。

如果症状加重或发生其它不良事件，应减少药量或停药。

本品不可用于6岁以下儿童。

1.1.3 Ritalin LA（缓释哌甲酯胶囊）
Ritalin LA是诺华制药公司生产的哌甲酯缓控释胶囊剂，顿服疗效可持续8小时，每天只需服药一次。

Ritalin LA胶囊剂采用Elarl公司的专利控释技术SODAS®生产，胶囊由50%的速释和50%的缓释含药微球组成。

口服后，近一半药物立即释放，血药浓度迅速升高至有效水平，快速控制症状，另一半药物几小时后再释放出来，由此出现两个血浆峰浓度，类似于每日两次口服给药。

不同的缓控释制剂，由于采用不同的缓控技术或所含速释和缓释的组成比例不同，其药动学特性会有明显差异。

Silva R等[9]对Ritalin LA和Concerta两种采用不同缓控释技术的长效哌甲酯药物进行了比较研究。

实验表明，两药均起效迅速，作用时间长，Ritalin LA由于速释药物成份占50%，口服后血药浓度较Concerta（含22%速释MPH）高，在0~8小时内，其注意力、行为能力等测试结果优于Concerta，而后者血药浓度相对平稳，药效持续时间长，在8~12hr 内，各项指标优于Ritalin LA。

哌甲酯缓释胶囊Metadate CD采用与Ritalin LA相同的SODAS 控释技术，内含30%速释和70%缓释微球，药动学特性与Ritalin LA相似，药效持续8小时。

1.2苯丙胺（amphetamine）
苯丙胺是最早用于治疗ADHD的中枢兴奋剂药物，其药理作用具有立体选择性，左旋异构体的心血管作用较强，右旋体则中枢兴奋作用较左旋者强3~4倍。

作用机制尚未完全清楚，多数学者认为其机制与利他林相似，主要促进DA的释放、抑制再摄取，从而增加了突触间隙DA等神经递质的浓度，起到治疗作用。

也有研究表明[10]，其机制与利他林稍有不同，利他林主要促进突触前膜已存贮DA的释放，而苯丙胺则可能主要选择突触前膜新合成的DA，促进其释放。

例如利血平（促使突触前膜已存贮DA的完全释放）可以阻断利他林的疗效，但对苯丙胺则影响甚微。

该药临床特点：1）该药的活性成份已经历了数十年的研究及临床应用，疗效肯定；2）临床疗效与哌甲酯相似，尤其对增强注意力，减少注意不持久、易分心和情绪不稳等有较好疗效。

3）Greenhill等[11]的研究结果表明，26%患儿对哌甲酯有较好疗效，35%患儿用右旋苯丙胺有较好疗效，另38%患儿对上述2种药均有效。

两者总有效率可达80%~90%。

提示对哌甲酯疗效不明显的患儿，如改用苯丙胺制剂可能会有非常好的疗效，反之亦然。

4）国外从速释到缓释、从混旋到右旋，产品较为齐全，常见的产品主要有Adderall、Adderall XR、Dexedrine和Dexedrine spansule等。

5）速释制剂每天给药两次，剂量可先根据患儿的体重计算右旋苯丙胺的单剂用量(0.15~0.4mg/kg/dose)，长效制剂每天一次的剂量则为以上右旋苯丙胺的加倍量。

不良反应与哌甲酯相似，常见的有食欲减少、胃痛、失眠、易激动等。

其它还包括眩晕、恶心、呕吐、头痛、体重减轻等。

大剂量可引起兴奋躁动、欣快、血压升高、心律失常，甚至发生虚脱和晕厥。

严重者可出现精神病性症状，如幻觉、暴力行为等。

长期大剂量使用可产生耐药性和依赖性，应当避免药物滥用。

临床应用表明，ADHD患者严格依照处方的治疗剂量合理用药，不会导致药物成瘾。

1.2.1 Adderall、Adderall XR
Adderall和Adderall XR由美国Shire公司注册生产，两者活性成份均由右旋、左旋苯丙胺按3:1比例组合而成。

Adderall为速释剂，2～3 h 达高峰浓度，作用时间持续4-5小时，需每天给药2次。

Adderall XR为采用SODAS技术生产的缓控释胶囊，内含50%速释和50%缓释两种含药微球，口服后体内药动学过程类似Bid给药，药效可持续12小时，每天只需服药一
次，并且服用方便，可以直接吞服，也可以打开胶囊，将含药微球与其它食物或果汁饮品等混合，非常适合各种患儿服用。

由于药效持续时间长（8-12小时），Adderall XR在美国、加拿大等被列为ADHD的一线治疗药。

1.2.2 Dexedrine和Dexedrine spansule
Dexedrine和Dexedrine spansule为葛兰素史克公司生产的右旋苯丙胺制剂，活性成份为右旋苯丙胺硫酸盐，前者为速效片剂，药效持续时间为4-5小时，后者为缓释胶囊剂，药效持续时间可达7-8小时。

Dexedrine spansule由于药效持续时间较其它长效制剂（如Adderall XR）短，血药浓度不平稳，有较明显的峰谷效应，可能导致患者更多不适，在国外（加拿大）被列为ADHD的二线治疗药。

临床疗效和不良反应与其它苯丙胺制剂相似。

非中枢兴奋剂剂
2.非中枢兴奋
虽然大多数患者（约80%）对至少一种中枢兴奋剂有效，但仍有相当一部分患者由于不能耐受中枢兴奋剂治疗，甚至对中枢兴奋剂治疗无效，加上中枢兴奋剂长期用药有潜在的滥用和成瘾风险，此时可选择非中枢兴奋剂。

2.1 托莫西汀（atomoxetine）
托莫西汀为是唯一获美国FDA批准用于治疗ADHD的非中枢兴奋剂药物，在国外已被列为ADHD的一线治疗新药，2007年9月在中国上市，商品名为择思达（Strattera，美国礼来制药公司生产）。

该药为选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（noradrenaline reuptake inhibitor,NARI）。

研究结果表明[12,13,14]，托莫西汀对多动、冲动和注意缺陷等ADHD核心症状均有效，疗效与中枢兴奋剂相当，适用于ADHD伴抽动、焦虑，或对中枢兴奋剂无效以及不能耐受中枢兴奋剂副作用的成人和患儿。

与中枢兴奋剂相比，该药起效缓慢，一般要在开始用药后的数周才能达到最佳疗效，并且疗效呈剂量依赖性，最佳剂量约为1.2mg/kg/day，但当剂量超过1.4mg/kg/day时，疗效并不明显增加。

该药只需每天给药一次。

本品最常见的不良反应是胃肠道反应，如腹痛（14.6%）、食欲下降（14.9%）、呕吐（10.9%）、头痛（18%）等,其它不良反应有易怒、疲劳、头晕和幻觉。

长期用药，体重和身高的增长速率在用药初期会有所降低，但此后会恢复正常。

与中枢兴奋剂不同，该药无潜在的滥用或成瘾性风险。

2.2 抗抑郁剂（antidepressants）
抗抑郁剂在国外是治疗ADHD最常用的二线药物，一般起效缓慢，对ADHD 患儿的多动、冲动、任性、情绪不稳定等兴奋性行为改善显著, 能促进和改善患儿的自控能力、注意力集中能力和家庭关系, 有效率为68%。

副作用少而轻, 依从性好, 且有明显的抗焦虑作用。

20世纪50年代出现的三环类抗抑郁药（TCA）作为第一代抗抑郁药，如丙米嗪（imipramine）、去甲丙米嗪（desipramine）、去甲替林（nortriptyline）等，主要作用在于阻断突触前膜对NE和5-HL二种神经递质的再摄取，使突触间隙中这二种神经递质浓度增高，发挥抗抑郁作用。

本品还有抗胆碱，抗α1肾上腺素受体及抗H1组胺受体作用，但对多巴胺受体影响甚小。

该类抗抑郁剂对儿童注意问题、冲动和多动有肯定的疗效，药物作用时间较兴奋剂长，无成瘾性。

但由于其副反应较大，包括口干、便秘、头痛、胃不适或昏昏欲睡，常使病人难以耐受。

也有报道使用去甲丙米嗪出现猝死，限制了该类药物的临床应用。

20世纪80年代后出现的第二代抗抑郁药，如瑞波西汀（reboxetine）、文拉法辛（venlafaxine）、安非他酮（amfebutamone）等，由于对神经递质转运体的选择性强，毒副作用小，初步临床研究表明[15,16]，该类药物能能显著改善受试者的ADHD病症，并且副作用轻微而短暂，适用于青少年ADHD 治疗，尤其适用于ADHD伴有抑郁和焦虑症状的病儿，但目前的临床病例数有限，还有待进
一步扩大病例数研究该类药物治疗ADHD的临床疗效。

抗抑郁剂常见的不良反应有口干、恶心、便秘、疲乏、视物模糊、镇静、心动过速、降低癫痫发作阈等, 且均出现在第1周, 第2 周后这些症状逐渐减轻和消失。

所以, 使用时必须从小剂量开始, 缓慢递增, 治疗剂量应注意个体差异。

要测定心率, 在用药期间定期行心电图检查。

2.3 α2肾上腺素能受体激动剂
可乐定为α2肾上腺素能受体激动剂，属中枢性降血压药物。

近年来发现该药对ADHD的核心症状，尤其是多动和冲动有良好的治疗作用，可作为中枢兴奋剂（如MPH）的替代药，用于冲动、激惹、违抗、攻击行为及MPH疗效不佳的患者，或ADHD伴有抽动症的患儿。

可乐定起效缓慢，一般在开始服药几周至一个月后才能达到最佳疗效。

该药最长见的不量反应为过度镇静，另外还可见口干、恶心、畏光等。

剂量较大时可出现头晕、血压和心率降低、房室传导阻滞、QRS 波群增宽等。

胍法辛[17]对α2肾上腺素能受体的选择性更强，用于治疗ADHD，疗效和不良反应与可乐定基本相同。

与可乐定相比，该药半衰期和作用持续时间长，可能更有利于患者用药，并且镇静和低血压的副反应出现较少。

在使用可乐定或胍法辛治疗前,应首先了解患者自体健康情况及心脏疾病史,并进行体格检查,有心血管病史者禁用，并且用药时应注意观察患者体症，必要时应进行心电图检查。

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