注意缺陷多动障碍的治疗药物进展

注意缺陷多动障碍注意缺陷多动障碍的的治疗药物治疗药物进展进展

范洲际 李允武

（上海交通大学医学院附属第九人民医院 上海 200011）

摘要 药物治疗是目前治疗注意缺陷多动障碍的主要手段。中枢兴奋剂作为ADHD 的一线治疗药，已有数十年历史，并始终是临床研究的热点。近年来开发应用的新型释药系统，大大推动了中枢兴奋剂新制剂的广泛研究和临床应用。与常规速释制剂相比，新型长效制剂具有药效持续时间长、只需每天服药一次、不良反应相对较少等特点，为患者的临床用药提供了更多选择。非中枢兴奋剂药物托莫西汀、抗抑郁剂、α2肾上腺素能受体激动剂等研究证明对治疗ADHD 有肯定的疗效，其中托莫西汀作为唯一获美国FDA 批准的非中枢兴奋剂药物，在国外已被列为ADHD 的一线治疗新药。其它如莫达非尼、胍法新等作为潜在的ADHD 治疗新药，正日益受到广泛关注。

关键词 注意缺陷多动障碍；中枢兴奋剂；非中枢兴奋剂；哌甲酯；苯丙胺；托莫西汀

Advances in pharmacologic treatment of attention deficit hyperactivity disorder

FAN Zhou-ji LI Yun-wu

Shanghai Ninth People’s Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200011, China

Abstracts: Pharmacotherapy is the major alternative to treatment of attention-deficit/ hyperactivity disorder (ADHD). The stimulant medications have been used for decades as first-line therapy for the treatment of ADHD, and have always been actively studied. To develop and use more efficacious, better-tolerated stimulant formulations with newly improved drug delivery systems have driven recent research in ADHD. Compare with immediate-release formulations, the new long-acting formulations have the benefit of longer duration of therapeutic effects, only once-daily is required, and one may be better tolerated for common side defects. Nonstimulants, including atomoxetine, antidepressants, alpha2 adrenergic agonists, have proved to be effective in treatment of ADHD. Among the nonstimulant medications, atomoxetine is the only the FDA approved option, and has been used as first-line agent. Other medications, such as modafinil and guafacine, are actively being studied as potential effective and safe new pediatric ADHD medications.

Key words: attention deficit hyperactivity disorder; stimulant; nonstimulant; methylphenidate; amphetamine; atomoxetine

注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactive disorder, ADHD）是一类常见的儿童心理行为异常疾病，药物治疗是目前最基础也是最行之有效的治疗手段。金星明等[1,2,3]曾对ADHD 的临床药物治疗进行了概述，然而随着近年来新型释药系统的开发完善和广泛应用，以及ADHD治疗新药的拓展研究，其治疗药物已有了长足发展。本文将就近年来有关药物的研究进展作一介绍。

1.中枢兴奋剂

中枢兴奋剂临床用于治疗ADHD已有近70年历史，美国门诊ADHD患者中枢兴奋剂的处方量超过80%。大量的临床研究表明，大约80%的ADHD患儿服药后症状改善，并且其临床疗效和安全性均优于其他治疗药，是治疗ADHD的首选。

目前广泛用于临床的中枢兴奋剂主要是哌甲酯（methylphenidate）和苯丙胺（amphetamine）两种药物，匹莫林（pemoline,又称苯异妥英）因偶见严重的肝损害，2005年4月，雅培公司决定停止销售该品种。同年，美国食品药品管理局（FDA）经过综合评价，认为苯异妥因总体肝毒性风险大于效益，决定停止该品种在美国上市和销售。莫达非尼（modafinil）作为新型中枢兴奋药用于ADHD治疗，有肯定疗效，并具有每天只需服用1次、副作用小、无成瘾性等特点，是潜在的ADHD治疗新药，近年来日益受到重视[4]，但目前临床观察病例尚少，需进一步观察其短期和长期的临床疗效及安全性。

1.1哌甲酯（methylphenidate，MPH）

哌甲酯是目前处方量最大、研究最多的ADHD治疗用药。其作用机制尚不清楚，多数学者认为其主要通过结合和阻止多巴胺转运体，促进DA的释放、抑制再摄取，并能抑制MAO 的活性，从而增加了突触间隙儿茶酚胺神经递质（主要是DA和NE）的浓度，起到治疗作用。

哌甲酯作为ADHD的首选治疗药，主要优点：1）该药的活性成份已有超过50年的临床应用和研究，用药后起效迅速，不仅注意缺陷、多动、冲动等核心症状得到改善，而且还可以改善认知功能, 提高警觉水平、反应速度、短时记忆、语言学习及各种协调功能，帮助患儿提高学习技能和学习成绩。2）该药从速效到中效、长效，从混旋到右旋，品种齐全，价格覆盖面广，可满足不同家庭和患儿的用药需求。3）用药剂量可根据患儿体重计算，一般青春期前患儿的用量调整范围为0.3~0.8mg/kg/day，成人的最大用药量为1mg/ kg/day，青春期患儿的用药量则介于两者之间，一般从小剂量开始,逐渐加量。速释哌甲酯口服后约20 min 即可被吸收，约1～2 h 后达峰值，T1/2为2～3 h ，顿服药效可维持4 h 左右。

20余年的长期研究表明，该药安全有效，副作用小。常见的不良反应有食欲降低、失眠、恶心、呕吐、头痛等，多为一过性或可逆性，与剂量有关，停药后即可消失。长期服用会产生耐药，但不会出现药物依赖现象，停药后不会出现戒断症状。此外有研究表明[5]，儿童及青少年ADHD患者长期服用，出现生长抑制问题，表现为身高增长的减慢，而且疗程越长，身高减慢越明显，其中身高增长减速以第1年最显著。因此，应用该类药物治疗期间，应监控生长情况。患者体重、身高增长缓慢时，应考虑中断用药。

制剂新产品的开发是近年来哌甲酯研究的热点。研究表明[6]，临床常用的哌甲酯是同时包含右旋（dextro）和左旋（levo）两种同分异构体的消旋体哌甲酯（d,l-MPH），其在人体内的代谢和药理作用具有立体选择性，其中右旋异构体（d-MPH）比左旋异构体（l-MPH）更具药理活性。d-MPH与d,l-MPH相比，具有疗效和副作用相当，而用药剂量小，作用时间相对延长[7]等特点，受到临床重视。然而，无论是消旋哌甲酯还是右旋哌甲酯，由于其半衷期短（3~4 hours），须每天多次服药，导致ADHD患儿用药依从性下降，为此，近年来，采用各种缓释和控释技术生产的各类中效和长效哌甲酯新药发展很快。不同的缓控释制剂虽然含有相同的药物成份，但由于采用了不同的缓控释技术，其药动学特性存在很大差别。

1.1.1 右旋哌甲酯( dexmethylphenidate, d-MPH)