注射剂处方设计的一般考虑

注射剂处方设计的一般考虑

注射剂处方设计的一般考虑

作者: zhangxiaohang(站内联系TA)发布: 2006-08-28

注射剂处方设计的一般考虑

(一)药物物理化学性质的测定

测定药物有关物理化学性质，对于制备一种稳定的注射剂是非常重要的。通常要求测定药物以下性质：化学含量或生物效价、溶解度与溶解速度、分配系数、水分、pH-速度图、稳定性等。同时还要了解药物的分子结构、分子量、药物颜色、嗅味。必要时还需要测定药物颗粒大小、形状、晶型、熔点、热分析图、吸收光谱、吸湿性等一系列性质。并进行详细的记录，这是处方设计前的基础工作，应该做到程序化规范化。我国新药审批办法中也有一系列规定，国外也有较系统处方设计前工作经验可以借鉴。这些性质与注射剂的设计，均有密切的关系，特别是溶解度与稳定性更加重要，下面将作进一步讨论。

(二)药物的溶解性

许多药物水中溶解度很小，而临床上又要求制成溶液型注射剂。因此，研究试制这类注射剂，首要问题是解决这类品种的溶解性。药物的溶解度与温度和pH 有关，有些药物对温度依赖性很大，温度高时溶解，温度低时又析出。一般弱酸弱碱性药物的溶解度则随pH而改变。还有些药物特别是中药注射剂中某些成分在初制时呈胶态存在于注射剂中，贮存一段时间，胶体老化而析出沉淀。这些说明要解决药物的溶解性，首先必须对药物的性质深入了解，然后根据药物的性质，采取相应的措施。

关于增加药物溶解度的方法，有制成盐类、改变溶媒、增溶或助溶等措施，这些方法的原理前面已详细讨论。这里只介绍最常用的成盐法的个别例子。如泛

影酸与葡萄糖胺制成泛影葡胺，可制成60%浓度的注射液。有些药物虽无酸性或碱性基因，但含有一些羟基，可与多元酸部分酯化，然后制成酯的钠盐，如核黄素磷酸钠、氯霉素琥珀酸钠、地塞米松磷酸钠等。

(三)药物的化学稳定性和生物学稳定性

在溶解性研究之后，对溶液型注射剂来说，就要着手化学稳定和生物学稳定性

的研究。此项工作历来是注射剂设计的中心。

1. 化学稳定性

首先要考察主药是否稳定，属于何种降解途径，同时还要研究各种处方因素(如pH、溶剂、缓冲剂等)和外界因素(如温度、光线、氧等)对主药的影响，设计出合理的处方和工艺，预测其稳定性，这方面的内容，在药物制剂稳定性一章中已作了详细的讨论，读者可以参阅。

2.生物学稳定性

微生物不仅可传染疾病，也可引起药物的分解变质，解决生物学稳定性的方法，除灭菌外，还需添加抑菌剂，防止微生物的生长和繁殖。注射剂中有三种情况需加抑菌剂：①多剂量容器的注射剂加入抑菌剂，避免因针头多次穿抽药液被微生物污染；②用滤过法灭菌或用无菌操作法制备的注射液，加入抑菌剂起辅

助作用，以保证安全，如胰岛素注射液；③低温灭菌的注射剂，加入抑菌剂，以防止灭菌不完全。

为了使用安全，添加抑菌剂一次剂量超过5ml的注射液要特别慎重，供静脉或脊椎注射用的注射剂，不得添加抑菌剂。凡加有抑菌剂的注射剂，应在标签或说明书上说明抑菌剂的名称和用量。

注射剂中常用抑菌剂的名称、常用浓度见表3-1。抑菌剂加入注射油剂时，用量

要增加，如癸酸诺龙麻油注射剂，苯甲醇用量达5%～10%。碱式水杨酸铋油注射剂中酚用量为1%，因其分配在油中的量大于在菌体种的量。此外还应注意抑菌剂与主药是否有配伍禁忌。

(四)注射剂的安全性和渗透压的调节

1. 注射剂的安全性

注射剂的安全性，一方面指注射剂本身的毒性、溶血性，另一方面指局部刺激性、疼痛性。在试制过程种，要进行这方面的实验。毒性实验一般包括急性毒性试验和亚急性毒性试验，前者以小鼠、兔、猫和狗为实验动物。亚急性毒性实验一般用小鼠和狗。狗一般用人的5倍剂量，而小鼠则用人的10倍剂量实验。刺激性实验一般选用家兔，在其后腿四头肌处注射观察。

刺激性、疼痛性产生的原因，有些是药物本身就具有刺激性，但多数是由于pH

与渗透压不适当引起。渗透压过低还能导致溶血。注射液的pH值不能超过人的生理耐受范围，一般pH可在4～9。小量静脉注射液，由于血液有缓冲作用，pH可适当放宽。一般可在3～10之间。而大量输入时，如过酸过碱，将会引起酸碱中毒，故以接近血液pH(7.4)为宜。特别是脊髓腔注射，由于脊髓液少，仅60～80ml，循环又慢，易受酸碱影响，因此，此类注射剂pH更应符合生理要求。此外，pH还与注射液的化学稳定性及药物溶解性有关，所以规定注射液的pH值，要把三者统一起来考虑。

渗透压是指两种不同浓度的溶液被一理想的半透膜隔开，这种半透膜只透过溶剂而不透过溶质，溶剂从低浓度溶液向高浓度溶液转移，这种促使溶剂转移的

力就是渗透压。如果注射液渗透压过高或过低时，肌肉注射也能产生刺激性，且影响吸收。0.9%的氯化钠溶液和血浆具有相同的渗透压，故为等渗溶液。肌内注射可耐受0.45%～2.7%的氯化钠溶液，即相当于0.5～3个等渗度的溶液。对于静脉注射，则着眼对红细胞的影响，认为红细胞为一半透膜，在低渗溶液中，水分子穿过细胞膜进入红细胞内，使红细胞胀破，造成溶血现象，渗透压小于0.45%氯化钠溶液时，将有溶血现象产生。大量注入这类低渗溶液，将使人感到头胀、胸闷、严重的可发生麻木、寒颤、高烧、尿中出现血红蛋白。当然，静脉注射大量不致溶血的低渗溶液也是不允许的。注入高渗溶液时，红细胞内水分渗出而细胞萎缩，但只要注射速度缓慢，由于血液可自行调节使渗透压很快恢复正常，所以不致发生不良影响。至于脊髓腔内注射，由于易受渗透压的影响，必须调至等渗。

2. 渗透压调节

根据前面的讨论，设计注射剂处方时，对于低渗的溶液必须进行调节，常用渗透压调整的方法有：

(1)冰点降低数据法：血浆的冰点为-52℃，因此任何溶液，只要其冰点降低为0.52℃,即与血浆等渗。表3-6列出一些药物的1%水溶液的冰点降低数据，根据这些数据可以计算该药物配成等渗溶液的浓度。

表3-6 一些药物水溶液的冰点降低与氯化钠等渗当量

1%(g/ml)水溶 1g药物氯化钠等渗浓度溶液的溶血情况

液冰点降低℃ 等渗当量(E) 浓度% 溶血% pH

硼酸 0.28 0.47 1.9 100 4.6

盐酸乙基吗啡 0.19 0.15 6.18 38 4.7

硫酸阿托品 0.08 0.10 8.85 0 5.0

盐酸可卡因 0.09 0.14 6.33 47 4.4

氯霉素 0.06

依地酸钙钠 0.12 0.21 4.50 0 6.1

盐酸麻黄碱 0.16 0.28 3.2 96 5.9

无水葡萄糖 0.10 0.18 5.05 0 6.0

葡萄糖(H2O) 0.091 0.16 5.51 0 5.9

氢溴酸后马托品 0.097 0.17 5.67 92 5.0

盐酸吗啡 0.086 0.15

碳酸氢钠 0.381 0.65 1.39 0 8.3

氯化钠 0.58 0.9 0 6.7

青霉素G钾 0.16 5.48 0 6.2

硝酸毛果芸香碱 0.133 0.22

聚山梨酯80 0.01 0.02

盐酸普鲁卡因 0.12 0.18 5.05 91 5.6

盐酸狄卡因 0.109 0.18

例1. 用氯化钠配制100ml等渗溶液，问需要多少氯化钠？

从表中查得，1%氯化钠溶液的冰点降低为0.58℃，设氯化钠在等渗溶液中的浓度为X%，则：1%: X% = 0.58: 0.52。解之的X=0.9%，即配制100ml的等渗氯化钠溶液需0.9g氯化钠。

例2 配制100ml 2%盐酸普鲁卡因溶液，需要加多少氯化钠，使成等渗溶液？

W =

W：配成等渗溶液所需加入药物的量(%, g/ml)。

a: 未经调整的药物溶液的冰点下降度。

b: 用以调整等渗的药物1%(g/ml)溶液的冰点下降度。

按本例要求查表3-7，得a = 0.24℃, b = 0.58℃，代入上式得：

W = = 0.478%

即需增加0.48%的氯化钠，可使2%的盐酸普鲁卡因溶液成为等渗溶液。

对于成份不明或查不到的冰点降低数据的注射液，可通过实验求出冰点降低数据，再依上法计算。计算时选用药物的冰点降低值，其浓度应与配制溶液的浓度相近，结果更为准确。

(2)氯化钠等渗当量，即与1g药物呈等渗效应的氯化钠量。例如盐酸普鲁卡因的氯化钠等渗当量为0.18，即1g的盐酸普鲁卡因于溶液中，能产生与0.18g氯化钠相同的渗透压效应。例如头孢噻吩钠(cephalotin sodium)的氯化钠等渗当量为0.24，若配制2%的头孢噻吩钠溶液100ml，欲使其等渗，需加入氯化钠为0.9 - 0.24′2 = 0.42g氯化钠。渗透压调节剂常用氯化钠与葡萄糖。

(3)等渗溶液与等张溶液：如前所述，等渗溶液(Iso-osmotic solution)是指渗透压与血浆相等的溶液，因为渗透压是溶液的依数性之一，可用物理化学实验方法求得，因而等渗是个物理化学概念。但是，根据这个概念计算出某些药物如盐酸普鲁卡因、丙二醇、尿素、甘油等的等渗浓度，然后配制成等渗溶液，结果发生不同程度的溶血，因而提出等张的概念。所谓等张溶液(Isotonic solution)是指与红细胞膜张力相等的溶液，在等张溶液中既不会发生红细胞体积改变，更不会发生溶血，所以等张是个生物学概念。

红细胞膜对于许多药物的水溶液来说可视为理想的半透膜，即它只能让溶剂分子出入，而不让溶质分子通过，因此，许多药物的等渗浓度与等张浓度相同或

相近。如0.9%的氯化钠溶液，既是等渗溶液又是等张溶液。但还有些药物如上述盐酸普鲁卡因、甘油、尿素等，红细胞就不能看作理想的半透膜，因它们能迅速自由地通过细胞膜，同时促使细胞膜外水分进入细胞，使红细胞胀大破裂，引起溶血。关于促使水分进入细胞的机制目前尚不完全清楚。这类药物一般加入适量氯化钠或葡萄糖后即可避免溶血。例如2.6%的甘油溶液与0.9%的氯化钠溶液具有相同的渗透压，但是2.6%的甘油100%溶血，所以是不等张的，

如果制成含10%甘油、4.6%木糖醇、0.9%氯化钠的复方甘油注射液，实验表明不产生溶血现象，红细胞也不胀大变形。

一个药物的等张浓度，可用溶血法进行测定。将人的红细胞放在各种不同浓度的氯化钠溶液中(从0.36到0.45%)，则出现不同程度的溶血。同样，将人的红细胞液放入某种药物不同浓度的溶液中，也将出现不同程度的溶血。将两种溶液的溶血情况比较，对溶血情况相同者认为它们的渗透压也相同。

根据渗透压的大小与克分子浓度成正比的原理，可列出下式：

PNaCl= iNaCl ×CNaCl; PD=iD×CD

式中：P为渗透压：C为克分子浓度；D代表药物；i为渗透系数。如果PNaCl = PD则下式成立：

1.86′100ml溶液中NaCl的g数

iD′100ml溶液中某药物的g数

58.48 药物的克分子量