联合治疗的药理学基础

吸入型ICS/LABA+理想的吸入装置 ——实现吸入药物需求
吸入型 ICS/LABA
物理 化学
理想的 吸入装置
机械 空气动力学
实现对 吸入药物的需求
Borgström L, Asking L, Thorsson L. Idealhalers or realhalers? A comparison of Diskus and Turbuhaler. Int J Clin Pract. 2005;59(12):1488-1495
Brattsand R, Miller-Larsson A. The role of intracellular esterification in budesonide once-daily dosing and airway selectivity. Clin Ther. 2003;25 Suppl C:C28-C41.
小结
百度文库
选择ICS的原则
良好的 抗炎作用 理想的ICS
(全身效应低)
安全性
LABA的作用
平滑肌 功能障碍
LABA
• 支气管收缩

• 支气管高反应性
• 增生 • 炎症介质释放

急性发作
Johnson M. Interactions between corticosteroids and beta2-agonists in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc. 2004;1(3):200-206.


常见ICS的化学结构
所有糖皮质激素均含21个碳原子的基本甾核1
二丙酸倍氯米松 (BDP) 布地奈德 (BUD)
C21位 游离羟基
16α、17α位 亲脂性乙酰基团1
丙酸氟替卡松 (FP) 糠酸莫米他松 (MF)
Brattsand R, Miller-Larsson A. The role of intracellular esterification in budesonide once-daily dosing and airway selectivity. Clin Ther. 2003; 25 Suppl C:C28-C41. Hochhaus G, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties important for inhaled corticosteroids. Ann Allergy Asthma Immunol. 2007; 98(Suppl 2): S7–S15
GINA 2013
哮喘药物发展历史： 吸入型ICS/LABA成为中重度哮喘治疗的基石
众多证据和指南已经证明： 吸入型ICS/LABA是目前 中重度哮喘患者首选的 控制药物
National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report 3 (EPR-3): Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma-Summary Report 2007. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(5 Suppl):S94-S138. GINA updated 2013
哮喘联合治疗方案的药理学基础
提纲
1
GINA:吸入疗法(吸入装置+吸入型药物) 是治疗哮喘的最有效方法 ICS/LABA的协同机制
2
3
吸入装置是确保吸入药物发挥作用的基础
提纲
1
GINA:吸入疗法(吸入装置+吸入型药物) 是治疗哮喘的最有效方法 ICS/LABA的协同机制
2
3
吸入装置是确保吸入药物发挥作用的基础
什么是理想的ICS？
良好的 抗炎作用 理想的ICS
(全身效应低)
安全性
布地奈德是目前FDA批准的 唯一孕期B类*吸入型糖皮质激素
两组是否 有差别？
胎龄 孕早期使用 布地奈德
瑞典医学出生 登记数据库：
（1995-1998） N=2968
出生体重 身高
瑞典99%孕妇
普通孕妇人群
死胎
多胎
*孕期B类：动物实验阴性，无人体资料。或动物试验阳性，但大量的人体临床应用数据阴性。
Diamant Z, Boot JD, Virchow JC. Summing up 100 years of asthma. Respir Med. 2007;101(3):378-388.
常见β 2受体激动剂的药理学特性
沙丁胺醇：短侧链
高度亲水性
福莫特罗：中等长侧链
适中的亲水 和亲脂性 高度亲脂性
布地奈德独特的酯化作用
① 一部分布地奈德 与糖皮质激素 （GCS）受体结合 发挥抗炎作用 ② 未与GCS受体作用的布 地奈德发生酯化作用，生成 酯化布地奈德 ④ 酯化布地奈德在酯酶 的作用下缓慢释放出布 地奈德，再与GCS受体 结合，发挥抗炎作用
③ 无活性的酯化布地奈德在细 胞内形成“布地奈德”池
1. Brattsand R, Miller-Larsson A. The role of intracellular esterification in budesonide once-daily dosing and airway selectivity. Clin Ther. 2003;25 Suppl C:C28-C41. 2. 杨世杰 主编, 药理学. 第2版. 北京: 人民卫生出版社, 2010.
β 2受体激动剂的发展史
肾上腺素
沙丁胺醇
福莫特罗
异丙肾上腺素
沙美特罗
肾上腺素 特异性 起效速度 作用时间 α/β激动剂 快速起效 短效
异丙肾上腺素 β1和β2 激动剂 快速起效 短效
沙丁胺醇 选择性β2 激动剂 快速起效 短效
沙美特罗 选择性β2 激动剂 起效慢 长效
福莫特罗 选择性β2 激动剂 快速起效 长效
1. Palmqvist M, Persson G, Lazer L, et al. Inhaled dry-powder formoterol and salmeterol in asthmatic patients: onset of action, duration of effect and potency. Eur Respir J. 1997;10(11):2484-2489. 2. Borgström L, Derom E, Ståhl E, et al. The inhalation device influences lung deposition and bronchodilating effect of terbutaline. Am J Respir Crit Care Med. 1996;153(5):1636-1640. 3. Tötterman KJ, Huhti L, Sutinen E, et al. Tolerability to high doses of formoterol and terbutaline via Turbuhaler for 3 days in stable asthmatic patients. Eur Respir J. 1998;12(3):573-579. 4. Rosenborg J, Bengtsson T, Larsson P, et al. Relative systemic dose potency and tolerability of inhaled formoterol and salbutamol in healthy subjects and asthmatics. Eur J Clin Pharmacol. 2000;56(5):363-370.
福莫特罗全身效应短暂
吸入福莫特罗以后肺部效应和全身效应示意图 a：吸入性福莫特罗作用时间长 （12小时） b：典型吸入性短效β2激动剂一 般作用时间为4-6小时
c和d：两个研究已经证明，福 莫特罗在高剂量时全身效应时 间短，与传统的吸入性β2激动 剂相似，在治疗剂量时，其全 身效应一般很小以致无法测量
CFR - Code of Federal Regulations Title 21-FOOD AND DRUGSCHAPTER I--FOOD AND DRUG ADMINISTRATION DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN ERVICESSUBCHAPTER C--DRUGS: GENERAL. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfm?fr=201.57 Norjavaara E, de Verdier MG. Normal pregnancy outcomes in a population-based study including 2,968 pregnant women exposed to budesonide. J Allergy Clin Immunol. 2003;111(4):736-742.
提纲
1
GINA:吸入疗法(吸入装置+吸入型药物) 是治疗哮喘的最有效方法 ICS/LABA的协同机制
2
3
吸入装置是确保吸入药物发挥作用的基础
ICS的作用
呼吸道 炎症/重塑
ICS

• 炎症细胞浸润/激活 • 黏膜肿胀 • 细胞增生 • 上皮受损 • 基膜增厚 临床症状
Johnson M. Interactions between corticosteroids and beta2-agonists in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc. 2004;1(3):200-206.
吸入疗法：哮喘治疗的最有效方法
吸入疗法的主要优势是： • 药物能直接达到气道，产生高的局部浓度，同 时降低全身不良反应的风险。
----GINA 2013
GINA 2013
吸入装置：哮喘吸入疗法的重要基础
• 吸入装置的种类
― 压力定量吸入器 (pMDI) ― 压力定量吸入器 (pMDI) + 储雾罐(Spacer) ― 干粉吸入器(DPI)--- 都保(Turbuhaler) 准纳器(Accuhaler) ― 雾化器(Nebulizer) • 不同吸入装置将药物送入下呼吸道的效率不同 • 另外，患者的某种偏爱及吸入装置的便利及简易程度不但 影响药物的使用，同时也影响患者对治疗和长期控制哮喘 的信心
沙丁胺醇 福莫特罗 沙美特罗
受体亲和力 起效速度 支气管舒张作用的持 续时间 激动剂活性 亲脂性
高 快 短 完全激动剂 低
高 快 速效 长 长效 完全激动剂 量效 中
高 慢 长 部分激动剂 高
Lötvall J. Pharmacological similarities and differences between beta2-agonists. Respir Med. 2001;95 Suppl B:S7-S11
布地奈德酯化作用带来的临床意义 ---在气道的抗炎时间显著延长
切除肾上腺的大鼠：布地奈德和氟替卡松（25nmol/kg）气管内滴注，6小时后在气管内 滴注脂多糖（LPS），再过6小时后进行气管和主支气管灌洗，检测灌注液TNF-α 水平 350 300 250 200 150
用药12小时后 TNF- 浓度(pg/mL)
p<0.05
100
50 0
0.9%盐水
n=20
布地奈德
n=23
氟替卡松
n=23
Miller-Larsson A, Jansson P, Runström A, et al. Prolonged airway activity and improved selectivity of budesonide possibly due t o esterification. Am J Respir Crit Care Med. 2000;162(4 Pt 1):1455-1461.
结构小不同，作用大不同
高受体亲和力1 高气道滞留率1
布地奈德独特的分子结构奠定了其药理学特性
高气道选择性 全身效应低
16α /17α 位 亲脂性乙酰基团
肝脏首过效应*强1
C21位 游离羟基
独特的酯化作用，延长在 气道的滞留时间1
长效抗炎
*肝脏首过效应：指某些药物在首次通过肝脏时，部分被代谢灭活而使进入体循环的药量减少。2
沙美特罗：长侧链
Lötvall J. Pharmacological similarities and differences between beta2-agonists. Respir Med. 2001;95 Suppl B:S7-S11
适中的亲水性和亲脂性 使福莫特罗能够快速起效、同时具有长效作用