中枢神经系统感染的病理生理机制及治疗原则

中枢神经系统感染的病理生理机制及治疗原则

一、中枢神经系统（CNS）感染时细胞及体液反应的重要作用由于个体免疫反应的差异，同一病原体可以引起轻的、反复的甚至致死的疾病，也可以不引起疾病。血液中的蛋白不能轻易地弥散进入CNS，因此不利于抗体的产生。脑脊液（CSF）正常时可见到IgG及IgA但无IgM，因为IgM分子量要大些。体液免疫反应，往往形成抗原抗体复合体；这种反应常在血管内进行，导致神经组织内或邻近组织的严重的血管炎性反应。

1. CNS感染引起的炎性反应：由于病原体的毒力及机体的反应可表现: (1)化脓性炎性反应,常由于化脓性细菌引起；(2),非化脓性炎性反应，如由于斑疹伤寒；(3)出血性反应，见于炭疽及某些病毒感染时；(4)组织细胞及肉芽肿性反应，见于慢性炎症过程。

2. CNS感染时常有髓鞘的破坏：髓鞘的破坏可继发于神经元的受损，即神经元溶解性脱髓鞘(neuronolytic demyelination)，另外一种称为轴周脱髓鞘（periaxial demylination）。后者可见于病毒感染时，也可见于脱髓鞘疾病时。炎性过程中引起脱髓鞘的机制可能有下列5种：①病毒对少突胶质细胞的直接细胞病理效应；②免疫介导的病毒对少突胶质细胞向性的改变；③免疫介导的对感染的少突胶质细胞的破坏；④病毒诱导的自身免疫性脱髓鞘；⑤旁观者”脱髓鞘。伴随脱髓鞘可能出现髓鞘再生，导致症状的缓解。一度以为只有周围神经髓鞘再生。这对恢复是非常重要的。

3. 脑膜炎是最常见的CNS感染：细菌引起脑膜炎与其有关的三种成分：(1)细菌包膜；(2)细菌的细胞壁；(3)脂多糖物质。某些细菌如流感杆菌、脑膜炎球菌等均在细胞外有一含多糖的包膜，这种包膜使细菌易于侵入宿主。革兰阳性菌与阴性菌的区别主要基于细胞壁。阳性菌壁含有大量多糖肽（peptidoglycan），而阴性菌则只含少量；阳性菌胞壁还包含壁酸（teichoicacid），而阴性菌则无。这两种物质都引起强烈的

脑膜炎性反应。但阴性菌有脂多糖分子附着于外膜上，含有毒性脂质物质“脂质A”（lipid A），细菌死亡时释出，作用似内毒素，也引起强烈的脑膜炎性反应。在脑膜炎过程中某些细胞因子起重要的炎性反应介导作用。如肿瘤坏死因子（TNFα； cachectin）以及白细胞介素-1。这两种物质均刺激血管内皮细胞粘附及促使中性白细胞进入CNS而触发炎性过程。血小板活化因子，花生四烯酸代谢物及其他白细胞介素亦参与这一炎性过程。而在CSF中体液因子及吞噬细胞的不足，病原体迅速分裂衍殖，并释出细菌胞壁或膜的成分，导致脑膜炎的迅速演变并损伤血管内皮细胞，血脑屏障（BBB）通透性亦因而增加，产生血管性水肿。由于大量多核白细胞进入蛛网膜下腔，释出毒性物质，这些毒性物质虽然是用以防御对抗病原体，但由于对“外来”及“自体”的鉴别能力的不足也引起细胞毒性水肿。这些情况都会进一步影响CSF动力学，脑代谢及脑血管的自我调节，如炎症不能得到控制，则将会产生严重脑水肿，颅内压增高及脑血循减少，进而导致神经元的损害，发生不可逆转的局灶性或弥散性脑损害。

二、若干CNS感染的治疗问题治疗原则主要是消灭或抑制病原体，这常常需要外力的介入，如抗菌药物以及清除病灶等。激发或促使机体的体液及细胞免疫机制有适度的改善，以增强防御及修复能力也很重要。另外，校正或调节病理生理机制以减轻炎性反应对靶器官的损害，保护脑的功能，注意水电解质的平衡等亦是冶疗的极为重要的辅助手段。

1.化脓性脑膜炎： 美国疾病控制中心1990年根据1986年五个州和洛杉矶地区的调查认为流感杆菌(haemophilus influenzae)是最常见的化脓性脑膜炎的感染源，约占45%，其他有肺炎球菌占18%，脑膜炎双球菌14%。是那一种感染源感染?与年龄及季节有关。新生儿(<1个月)以B族链球菌为主(如缺乳链球菌)。婴幼儿(1个月至4岁)以流感杆菌为多。儿童及一般成人则以肺炎球菌及脑膜炎双球菌多些。治疗第一步是维持血压及纠正休克，并及时给予抗菌药物。如临床高度怀疑化脓性脑膜炎，不一定等腰穿或等待腰穿的结果，先根据年龄、季节特点针对性地给予

抗菌药物，然后根据CSF化验结果调整药物。应选择较易进入BBB者，一般都采用静脉给药途径，以期有较高的血药浓度。新生儿首选氨苄青霉素加广谱头孢菌素，如头孢噻肟(cefotaxime)50 mg/kg体重，每6小时1次或头孢三嗪(ceftriaxone；菌必治)50～100 mg/kg体重，每12小时1次，均静脉给药。也可以氨苄青霉素加氨基甙类抗菌素，但要警惕听力或前庭功能受到损害。婴幼儿用广谱头孢菌素或加氯霉素。儿童及一般成人则静脉每日给予青霉素(儿童30万 U/kg体重，成人2 000万U，均分为4小时1次)或予头孢菌素(头孢噻肟2 g静脉滴注，每6小时1次，头孢三嗪2 g静脉滴注，每12小时1次)。年龄超过50岁成人除头孢菌素外最好再加氨苄青霉素。对那些有免疫功能受损或神经外科手术后的病人，根据病情可能需要应用或加用头孢他定(ceftazidime；fortum)或万古霉素。选择头孢菌素时应选择CSF中浓度较高者或炎症时CSF中能达到治疗浓度者。常用的有头孢三嗪、头孢噻肟、头孢呋肟等。先锋必素(cefoperazone)虽为第三代头孢菌素，但不易通过BBB，不宜用于化脓性脑膜炎。在应用抗菌素的同时，是否给予肾上腺皮质类固醇药物?仍是一个有争论的问题。近年多数学者认为可有助于减轻炎症、降低颅内压、改进脑灌注压、增加CSF中细胞因子(cytokine)的浓度，从而提高存活率，减少儿童的听力受损及其他神经系统后遗症的危险。因此儿童应加用皮质类固醇。可辅助给予地塞米松0.15 mg/kg体重，静脉滴注，每6小时1次，共给4天。

2.结核性脑膜炎： 典型病人诊断不难，但也有个别初期症状持续较长，表现为人格改变等；或发病急遽，进展快，很像化脓性脑膜炎。因此，对有结核性脑膜炎可能的病人应多次查CSF，包括细胞计数、分类、测血和CSF糖的比值、多次涂片找抗酸杆菌等。免疫诊断方法，如ELISA及PCR等灵敏度及特异性均尚不够理想。治疗：从流行病学角度判断，如所患为敏感菌株，根据WHO建议采用三联疗法：每日异烟肼10

mg/kg体重，合用利福平及吡嗪酰胺(pyrazinamide)。这3种药在炎症情况下通过BBB均较好，治疗3个月，停吡嗪酰胺，异烟肼及利福平再继续