制剂制备工艺研究指导原则

制剂制备工艺研究指导原则（讨论稿）

药物必须制成适宜的剂型，才能用于临床。若剂型选择不当，处方工艺设计不合理，不仅影响产品的理化特性（如外观、溶出度、稳定性），而且可能降低生物利用度与临床疗效。因此，正确选择剂型，设计合理的处方与工艺，满足不同给药途径的需要，提高产品质量，此项工作在新药研究与开发中占有十分重要的地位。

为了保证药物产品安全有效，质量稳定，选择最佳剂型，设计合理的处方与工艺，规范制剂研制程序，特制订本指导原则。

本指导原则，适用于常规制剂，特殊制剂如脂质体、微囊、微球等可参照执行。

一、剂型选择的依据

研究任何一种剂型，首先要说明选择该剂型的依据，有何优点或特点。同时要说明该剂型国内外研究状况，并提供国内外文献资料。

二、处方前工作

在处方设计前应查阅有关文献资料，或进行必要的实验研究工作。

（一）掌握主药的分子结构、药物色泽、臭味、颗粒大小、形状、晶型、熔点、水分、含量、纯度、溶解度、溶解速度等物理化学性质，特别要了解热、湿及光对药物稳定性的影响。同时对所用辅料也应掌握其理化特性，为处方设计与工艺研究提供科学依据。

（二）主药与辅料相互作用研究：一类新药应进行主药与辅料相互作用的研究，其他类新药必要时也可以进行此项研究。以口服固体制剂为例，具体实验方法如下：可选若干种辅料，如辅料用量较大的（如赋形剂、填充剂、稀释剂等）可用主药：辅料=1：5的比例混合，若用量较小的（如润滑剂），则用主药：辅料=20：1的比例混合，取一定量，照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法，分别在强光（4500±500LX）、高温（60℃）、高湿（相对湿度90±5%）的条件下放置10天，用HPLC或其他适宜的方法检查含量及有关物质放置前后有无变化，同时观察外观色泽等药物性状的变化。必要时，可用纯原料做平行对照实验，以区别是原料本身的变化还是辅料的影响，有条件的地方可用差热分析等方法进行实验，以判断主药与辅料是否发生相互作用，根据实验结果，选择与主药没有相互作用的辅料，用于处方研究。

三、处方筛选与工艺研究

（一）如研究制剂系国内外已生产并在临床上使用的品种，而采用的处方与已有的品种主药、辅料种类及用量完全一致，并能提供已有品种处方的可靠资料，则可不进行处方筛选研究。同样如制备工艺与已有品种完全一致，并能提供有效证明，也可不进行制备工艺研究。若只有辅料种类相同，而用量不同，则应进行处方筛选。凡自行设计的处方与工艺均应进行处方筛选与工艺研究。

（二）辅料的选择

1．辅料选择的一般要求：辅料是主药外一切辅料的总称，是药物制剂的主要组成部分，应根据剂型或制剂成型与基本性能及给药途径的需要选择适宜的辅料，例如小剂量片剂，主要选择填充料或稀释剂，以便制成适当大

小的片剂，便于病人服用；对一些难溶性药物的片剂，除一般成型辅料外，主要应考虑加入较好的崩解剂或表面活性剂；凝胶剂则应选择能形成凝胶的辅料。此外，还应考虑辅料不应与主药发生相互作用，不影响制剂的含量测定等因素。

2．辅料的来源：制剂处方中使用的辅料，原则上应使用国家标准（即中国药典、部颁标准、局颁标准）、地方标准收载的品种及批准进口的辅料；对制剂中习惯使用的辅料，应提供依据并制订相应的质量标准；对国外药典收载及国外制剂中已经使用的辅料，特殊需要而且用量不大，应提供国外药典资料、国外制剂中使用的依据及有关质量标准与检验结果；对食品添加剂（如调味剂、矫味剂、着色剂、抗氧化剂），应提供质量标准及使用依据。改变给药途径的辅料，应制订相应的质量标准。凡国内外未使用过的辅料，应按新辅料申报。化学试剂，不得作药用辅料。

（三）处方筛选与工艺研究过程

根据查阅资料及实验所得到的原辅料性质，并考察辅料是否对主药含量及有关物质的测定存在干扰，结合剂型特点，至少设计3种以上的处方与工艺操作，进行小样试制。处方包括主药与符合剂型要求的各类辅料，如片剂，则应有稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。工艺操作一般包括粉碎、过筛、混合、配制、干燥、成型等过程，特别是注意温度、转速、时间等操作条件，小剂量药物应采用特殊方法使混合均匀。制剂处方筛选与工艺研究，在进行预实验的基础上，可以采用比较法，也可用正交设计、均一设计或其他适宜的方法。根据不同剂型，选择合理的评价项目，一般包括制剂基本性能评价与稳定性评价两部分。

1．制剂基本性能评价：例举几种典型剂型的评价项目，其他剂型可参考应用。

剂型制剂基本性能评价项目

片剂外观、硬度、溶出度或释放度，流动性（片重差异），

可压性

胶囊剂外观、内容物流动性（装量差异）、溶出度或释放度

颗粒剂性状、粒度、溶化性

注射剂外观、色泽、澄明度、pH

滴眼剂溶液型：性状、澄明度、pH

混悬型：沉降体积比、粒度

软膏剂性状、均匀性、分层现象（如乳膏剂）

口服溶液性状、色泽、澄清度、pH

透皮贴剂性状、透皮速率、释放度、粘着性

其他剂型参考上述要求制订合理评价项目

除性状外，均应提供具体数据。

2．制剂稳定性评价与包装材料的选择

对经过制剂基本项目考察合格的样品，选择两种以上进行制剂影响因素考察，主要考察项目如含量、有关物质及外观变化情况，具体实验方法参看药物稳定性指导原则。样品分别在强光（4500±500LX）、高温（60℃）、高湿（相对湿度90±5%）条件下考察5天，若考察项目能够区别制剂处方的优劣，就不再进行实验，若不能区别，则继续进行5天累计10天考察，必要时还可适当提高温度或延长实验时间，不适宜采用60℃高温或90±5%相对湿度的品种，可用40℃或相对湿度75±5%的条件。对于易水解的水溶液制剂（如注射液），还应研究不同pH的影响。易氧化的品种，应探讨是否通氮气或加抗氧剂等条件的变化。总之要根据品种剂型性能不同，设计必要的影响因素实验，选择出稳定的制剂处方。

根据本项研究结果，对光敏感的制剂应采取避光包装，对易吸湿的产品则应用防潮包装，对不耐高温的产品除严密包装外应低温或阴凉处贮存。

四、放大试验与初步质量评价

经过小试而确定制剂处方与制备工艺条件后，应放大实验（如片剂10000片左右，胶囊剂10000粒左右），并对放大产品按照制订的质量标准进行全面质量评价后，才能用于临床研究。

五、申报资料要求

剂型选择依据整理于综述资料第1项中。其他资料应整理总结于药学资料第1项中，即制剂处方与工艺研究资料及文献资料。

（一）完整处方

完整处方应包括原辅料名称、数量、产品规格。数量以1000个剂量单位计，如1000片，同时要说明各辅料在处方中的作用。

（二）制剂工艺与工艺流程图

应写明详细的制备过程与操作步骤，画出流程图，并应说明使用设备情况，制备工艺过程应与大生产一致。

（三）处方依据、处方筛选与工艺研究过程

按前述第二和第三项所述要求整理，根据试验结果如实总结，应用试验方法、结果与结论，可以用图表说明。特别是制剂基本性能与稳定性应将结果见表，经过放大试验的处方与工艺可以整理在本项目内。

（四）原辅料质量标准及生产厂家。

（五）参考文献资料。