阿比特龙简介三期研究
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全球34个国家235个中心1199例高危mHSPC患者的多中心、3期、随机、双盲、安慰剂对照试验
患者 • 新诊断 (≤ 3 个月) 高危
mHSPC患者
高风险定义为至少以下2项 • Gleason评分 ≥ 8 • 骨扫描诊断出≥ 3处病变 • 内脏转移
分组因素 • 出现内脏（是/否） • ECOG体力状态评分(0, 1 vs
阿比特龙完全抑制血液及骨髓中的睾酮水平
血液中睾酮浓度
骨髓中睾酮浓度
阿比特龙充分抑制雄激素的合成，使前 列腺癌患者血液和骨髓中的睾酮水平降 至检测下限，且持续维持至治疗结束 时。
Efstathiou E, et al. J Clin Oncol. 2012;30(6):637-43.
• 阿比特龙的作用机制 • 阿比特龙在mCRPC • 阿比特龙在mHNPC
随机分组 2:1
阿比特龙 (1,000 mg q d) + 泼尼松(5 mg BID) (n = 797)
安慰剂+ 泼尼松(5 mg BID) (n = 398)
主要研究终点
•总生存期
次要研究终点
•无影像学进展生存 •至PSA进展时间 •PSA缓解率
Prostate Cancer Working Group criteria (PCWG) Fizazi et al. Lancet Oncol 2012; 13(10): 983-992
➢ STEMPEDE研究G队列亚组分析：STEMPEDE研究中2011年11月~2014年1月入组患者，按照 LATITUDE高危定义分为低危和高危，显示高危和低危的患者都能获益
➢ 支持阿比特龙在中国大陆注册的研究有2个，均为III期、随机、安慰剂对照、双盲桥接性 （bridging）研究；根据这两项注册研究的结果，2015年5月，醋酸阿比特龙（商品名泽 珂®）获得国家食品药品监督管理总局批准在中国上市，用于治疗mCRPC
COU-AA-302研究 • 至PSA进展时间: 11.1 VS 5.6个月，HR=0.49 • PSA缓解率：64% vs 24% , p＜0.001 • ORR:36% vs 16% , p＜0.001
其他终点2
COU-AA-302研究 • rPFS：16.5 vs 8.3个月，HR=0.53，p＜0.001，和OS是Coprimary end-point • 至使用阿片类时间：33.4 vs 23.4个月
• 阿比特龙的作用机制 • 阿比特龙在mHSPC • 阿比特龙在mCRPC
背景：传统内分泌治疗无法完全清除血清睾酮
治疗方法
ADT
ADT
研究
样本描述
治疗后睾酮水平，ng/dL
Perachino M,et al. BJU Int 2010;105(5):648-51.
129例既往未接受ADT治疗的仅骨转移 的新诊断前列腺癌患者
http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(14)71205-7
根据ECOG PS（0 vs 1）分层
主要观察终点： • rPFS • OS
次要终点： • 至开始使用阿片制剂的 时间 • 至开始化疗的时间 • 至ECOG-PS恶化的时间 • 至PSA进展的时间
探索性终点： • HR-QoL （FACT-P，BPI-SF）
➢ 化疗前Ⅲ期研究COU-AA-302研究：2009年4月~2010年6月；于2013年1月发表于《新英格兰医学 杂志》；在2012年12月10日得到美国FDA批准用于治疗化疗前mCRPC患者
➢ 高危mHSPC Ⅲ期研究LATITUDE研究：2013年2月~2014年12月；于2017年7月再ASCO上首次发 表结果；2018年2月8日得到美国FDA批准用于治疗高危mHSPC；
阿比特龙mCRPC关键证据
• 化疗前Ⅲ期研究COU-AA-302研究 • 化疗后Ⅲ期研究COU-AA-301研究
COU-AA-301研究： 阿比特龙用于经化疗进展的mCRPC
• 多中心、双盲、随机、对照III期 ，n=1195
入组患者
• 进展性mCRPC （PSA进展或 影像学进展）
• 一线或二线化 疗失败（包含 多西他赛）
• 此外，前列腺癌肿瘤细胞还可通过转化 或自身合成雄激素2-4。
1. Chen CD, et al. Nat Med. 2004 Jan;10(1):33-9 2. Stanbrough M, et al. Cancer Res. 2006;66(5):2815-25. 3. Locke JA, et al. Cancer Res. 2008;68(15):6407-15. 4. Montgomery RB, et al. Cancer Res. 2008;68(11):4447-54.
微症状 • 年龄≥18岁
阿比特龙 1000 mg qd
+
随
泼尼松 5 mg BID (n = 546)
机
1:1
安慰剂 qd
+
泼尼松 5 mg BID
(n= 542)
rPFS，无影像学进展生存期 OS，总生存期 HR-QoL，健康相关生活质量 FACT-P，癌症患者的功能评价-前列腺 BPI-SF，简明疼痛量表 ECOG -PS，东部肿瘤协作组体能状态评分
治疗患者仍有约39%残留，提示有睾丸外雄
激素来源。
Labrie F. J Steroid Biochem Mol Biol. 2015;145:144-56.
前列腺癌肿瘤细胞对雄激素的敏感性增高，且能自身合成雄激素
• 前列腺癌肿瘤细胞通常对微环境中的雄 激素敏感性增高，即使少量雄激素也可 促进肿瘤的生长1。
胆固醇
孕烯醇酮
醛固酮
睾丸
CYP17 17-羟化酶
阿比特龙
17-OH孕烯醇酮
皮质醇
CYP17 17-羟化酶
阿比特龙
DHEA
雄烯二酮
睾酮 DHT
前列腺癌 肿瘤细胞
肾上腺
1. Chen Y, et al. Lancet Oncol, 2009;10(10): 981 -991. 2. Attard G, et al. J Clin Oncol. 2008;26(28):4563-71.
2)
N=1,270 筛查28天
随机分组 1:1
阿比特龙 1,000 mg + 泼尼松 5 mg QD
+ ADT
安慰剂 1,000 mg + 安慰剂 5 mg QD
+ ADT
疗效终点 主要: • 总生存期 • 影像学无进展生存期 次要: • 距离下次骨骼相关事
件出现的时间 • PSA进展时间
治疗 直到疾病进展、撤回知情同意或出现不可接受的毒性a
• 前列腺癌转移灶中，雄激素合 成关键酶——CYP17酶的基因 表达是原发灶的16.9倍 （P=0.005）
Montgomery RB, et al. Cancer Res. 2008;68(11):4447-54.
阿比特龙通过抑制CYP17酶 可以阻断睾丸、肾上腺、肿瘤内来源的雄激素生成
阿比特龙抑制雄激素合成的关键机制
6个月时 平均值：40 ng/dL 中位值：29 ng/dL
Wang Y,et al. Asian J Androl 2017;19(2):178183.
mPC，n=206
1个月时 中位值：26 ng/dL
ADT+比卡鲁胺
Yasuda Y,et al. Int J Urol 2015;22(1):132-3.
➢ STEMPEDE研究G队列亚组分析：STEMPEDE研究中2011年11月~2014年1月入组患者，按照 LATITUDE高危定义分为低危和高危，显示高危和低危的患者都能获益
阿比特龙mHSPC关键证据
• LATITUDE 研究：高危患者 • STAMPEDE研究： G队列，高/低危
LATITUDE研究： 阿比特龙联合泼尼松+ADT vs ADT治疗新诊断高危mHSPC患者
N Engl J Med 2013; 368:138-148
特别关注的不良事件
COU-AA-301研究： • 液体潴留/水肿 • 低钾血症 • 心功能障碍 • 肝功能受损 • 高血压
COU-AA-302研究： • 液体潴留/水肿 • 低钾血症 • 高血压 • 心功能障碍 • 房颤 • 肝功能受损
➢ 化疗后Ⅲ期研究COU-AA-301研究：2008年5月~2009年7月；于2011年5月发表于《新英格兰医学 杂志》；在2011年4月28日得到美国FDA批准用于治疗化疗后mCRPC患者；
两项研究的主要终点os都取得阳性结果
COU-AA-301研究 • 中位OS:15.8 VS 11.2个月， • HR=0.74 ，p＜0.0001
COU-AA-302研究 • 中位OS:34.7 VS 30.2个月， • HR=0.81 ，p＜0.0033
其他终点1
COU-AA-301研究 • 至PSA进展时间: 8.5 VS 6.6个月，HR=0.63 • rPFS ：5.6 vs 3.6个月 HR=0.66 ，p＜0.0001 • PSA缓解率：29.5% vs 5.5% , p＜0.0001 • ORR:14.8% vs 3.3% , p＜0.0001
阿比特龙学习笔记
➢ 阿比特龙目前国内适应症: • 本品与泼尼松合用，治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC） • 新诊断的高危转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌（mHSPC），包括未接受过内 分泌治疗或接受内分泌治疗最长不超过3个月
关键研究
➢ 化疗后Ⅲ期研究COU-AA-301研究：2008年5月~2009年7月；于2011年5月发表于《新英格兰医学 杂志》；在2011年4月28日得到美国FDA批准用于治疗化疗后mCRPC患者；
ADT+氟他胺/比卡鲁胺 Qin X,et al. Andrology 2013;1(3):512-6.
mPC，n=69例
105例mPC患者分为3组： HSPC n=58； 一线内分泌治疗失败 n=27 CRPC n=20 未治疗mPC对照组n=36
1.Perachino M, et al. BJU Int 2010;105(5):648-51. 2.Wang Y,et al. Asian J Androl 2017;19(2):178-183. 3.Yasuda Y,et al. Int J Urol 2015;22(1):132-3. 4.Qin X,et al. Andrology 2013;1(3):512-6.
中位值：15 ng/dL
平均值 TNPC：407ng/dL HSPC：15 ng/dL
百度文库
传统内分泌治疗不能切断睾丸外的雄激素生成 为前列腺癌疾病进展留下“后患”
去势治疗对雄激素水平的影响
血浆睾酮水平残留
~3%
雄激素代谢产物总体水平残留
~41%
前列腺内DHT残留
~39%
• 去势治疗后，前列腺癌体内仍有残留睾酮。 • DHT是前列腺内雄激素的主要类型，相比未
➢ 化疗前Ⅲ期研究COU-AA-302研究：2009年4月~2010年6月；于2013年1月发表于《新英格兰医学 杂志》；在2012年12月10日得到美国FDA批准用于治疗化疗前mCRPC患者
➢ 高危mHSPC Ⅲ期研究LATITUDE研究：2013年2月~2014年12月；于2017年7月再ASCO上首次发 表结果；2018年2月8日得到美国FDA批准用于治疗高危mHSPC；
• PSA进展：定义为比PSA最低点增加25% • PSA缓解：比基线下降≥50%，并在≥4周后确认 • 影像学进展参考mRECISIT
COU-AA-302研究： 阿比特龙用于未经化疗的mCRPC患者
• 多中心、双盲、随机、对照III期 ，n=1088
入组标准： • 进展性mCRPC • 无既往化疗史； • 无症状或仅有轻
组织转移灶
BP：benign prostate CP：cancer prostate
*倍数差值是通过样本组之间不同基因平均Ct值的开方数进行 计算的 P值通过两两样本之间的t测验导出的
METS：metastatic tumor samples
• 研究表明，前列腺癌转移灶的 睾酮水平是原发灶的3倍以上。
低水平睾酮
雄激素受体
前列腺肿瘤细胞内
与原发灶相比，前列腺癌转移灶内雄激素合成通路更活跃，生成睾酮更多
转移灶 vs 原发灶中雄激素合成通路中关键酶的相对表达
睾酮（ng/g）
转移灶 vs 原发灶中的平均睾酮水平
1
0.74
0.8
0.6
0.23
0.4
0.04
0.1
0.2
0
良性前列腺 前列腺原发肿瘤 组织对照组
患者 • 新诊断 (≤ 3 个月) 高危
mHSPC患者
高风险定义为至少以下2项 • Gleason评分 ≥ 8 • 骨扫描诊断出≥ 3处病变 • 内脏转移
分组因素 • 出现内脏（是/否） • ECOG体力状态评分(0, 1 vs
阿比特龙完全抑制血液及骨髓中的睾酮水平
血液中睾酮浓度
骨髓中睾酮浓度
阿比特龙充分抑制雄激素的合成，使前 列腺癌患者血液和骨髓中的睾酮水平降 至检测下限，且持续维持至治疗结束 时。
Efstathiou E, et al. J Clin Oncol. 2012;30(6):637-43.
• 阿比特龙的作用机制 • 阿比特龙在mCRPC • 阿比特龙在mHNPC
随机分组 2:1
阿比特龙 (1,000 mg q d) + 泼尼松(5 mg BID) (n = 797)
安慰剂+ 泼尼松(5 mg BID) (n = 398)
主要研究终点
•总生存期
次要研究终点
•无影像学进展生存 •至PSA进展时间 •PSA缓解率
Prostate Cancer Working Group criteria (PCWG) Fizazi et al. Lancet Oncol 2012; 13(10): 983-992
➢ STEMPEDE研究G队列亚组分析：STEMPEDE研究中2011年11月~2014年1月入组患者，按照 LATITUDE高危定义分为低危和高危，显示高危和低危的患者都能获益
➢ 支持阿比特龙在中国大陆注册的研究有2个，均为III期、随机、安慰剂对照、双盲桥接性 （bridging）研究；根据这两项注册研究的结果，2015年5月，醋酸阿比特龙（商品名泽 珂®）获得国家食品药品监督管理总局批准在中国上市，用于治疗mCRPC
COU-AA-302研究 • 至PSA进展时间: 11.1 VS 5.6个月，HR=0.49 • PSA缓解率：64% vs 24% , p＜0.001 • ORR:36% vs 16% , p＜0.001
其他终点2
COU-AA-302研究 • rPFS：16.5 vs 8.3个月，HR=0.53，p＜0.001，和OS是Coprimary end-point • 至使用阿片类时间：33.4 vs 23.4个月
• 阿比特龙的作用机制 • 阿比特龙在mHSPC • 阿比特龙在mCRPC
背景：传统内分泌治疗无法完全清除血清睾酮
治疗方法
ADT
ADT
研究
样本描述
治疗后睾酮水平，ng/dL
Perachino M,et al. BJU Int 2010;105(5):648-51.
129例既往未接受ADT治疗的仅骨转移 的新诊断前列腺癌患者
http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(14)71205-7
根据ECOG PS（0 vs 1）分层
主要观察终点： • rPFS • OS
次要终点： • 至开始使用阿片制剂的 时间 • 至开始化疗的时间 • 至ECOG-PS恶化的时间 • 至PSA进展的时间
探索性终点： • HR-QoL （FACT-P，BPI-SF）
➢ 化疗前Ⅲ期研究COU-AA-302研究：2009年4月~2010年6月；于2013年1月发表于《新英格兰医学 杂志》；在2012年12月10日得到美国FDA批准用于治疗化疗前mCRPC患者
➢ 高危mHSPC Ⅲ期研究LATITUDE研究：2013年2月~2014年12月；于2017年7月再ASCO上首次发 表结果；2018年2月8日得到美国FDA批准用于治疗高危mHSPC；
阿比特龙mCRPC关键证据
• 化疗前Ⅲ期研究COU-AA-302研究 • 化疗后Ⅲ期研究COU-AA-301研究
COU-AA-301研究： 阿比特龙用于经化疗进展的mCRPC
• 多中心、双盲、随机、对照III期 ，n=1195
入组患者
• 进展性mCRPC （PSA进展或 影像学进展）
• 一线或二线化 疗失败（包含 多西他赛）
• 此外，前列腺癌肿瘤细胞还可通过转化 或自身合成雄激素2-4。
1. Chen CD, et al. Nat Med. 2004 Jan;10(1):33-9 2. Stanbrough M, et al. Cancer Res. 2006;66(5):2815-25. 3. Locke JA, et al. Cancer Res. 2008;68(15):6407-15. 4. Montgomery RB, et al. Cancer Res. 2008;68(11):4447-54.
微症状 • 年龄≥18岁
阿比特龙 1000 mg qd
+
随
泼尼松 5 mg BID (n = 546)
机
1:1
安慰剂 qd
+
泼尼松 5 mg BID
(n= 542)
rPFS，无影像学进展生存期 OS，总生存期 HR-QoL，健康相关生活质量 FACT-P，癌症患者的功能评价-前列腺 BPI-SF，简明疼痛量表 ECOG -PS，东部肿瘤协作组体能状态评分
治疗患者仍有约39%残留，提示有睾丸外雄
激素来源。
Labrie F. J Steroid Biochem Mol Biol. 2015;145:144-56.
前列腺癌肿瘤细胞对雄激素的敏感性增高，且能自身合成雄激素
• 前列腺癌肿瘤细胞通常对微环境中的雄 激素敏感性增高，即使少量雄激素也可 促进肿瘤的生长1。
胆固醇
孕烯醇酮
醛固酮
睾丸
CYP17 17-羟化酶
阿比特龙
17-OH孕烯醇酮
皮质醇
CYP17 17-羟化酶
阿比特龙
DHEA
雄烯二酮
睾酮 DHT
前列腺癌 肿瘤细胞
肾上腺
1. Chen Y, et al. Lancet Oncol, 2009;10(10): 981 -991. 2. Attard G, et al. J Clin Oncol. 2008;26(28):4563-71.
2)
N=1,270 筛查28天
随机分组 1:1
阿比特龙 1,000 mg + 泼尼松 5 mg QD
+ ADT
安慰剂 1,000 mg + 安慰剂 5 mg QD
+ ADT
疗效终点 主要: • 总生存期 • 影像学无进展生存期 次要: • 距离下次骨骼相关事
件出现的时间 • PSA进展时间
治疗 直到疾病进展、撤回知情同意或出现不可接受的毒性a
• 前列腺癌转移灶中，雄激素合 成关键酶——CYP17酶的基因 表达是原发灶的16.9倍 （P=0.005）
Montgomery RB, et al. Cancer Res. 2008;68(11):4447-54.
阿比特龙通过抑制CYP17酶 可以阻断睾丸、肾上腺、肿瘤内来源的雄激素生成
阿比特龙抑制雄激素合成的关键机制
6个月时 平均值：40 ng/dL 中位值：29 ng/dL
Wang Y,et al. Asian J Androl 2017;19(2):178183.
mPC，n=206
1个月时 中位值：26 ng/dL
ADT+比卡鲁胺
Yasuda Y,et al. Int J Urol 2015;22(1):132-3.
➢ STEMPEDE研究G队列亚组分析：STEMPEDE研究中2011年11月~2014年1月入组患者，按照 LATITUDE高危定义分为低危和高危，显示高危和低危的患者都能获益
阿比特龙mHSPC关键证据
• LATITUDE 研究：高危患者 • STAMPEDE研究： G队列，高/低危
LATITUDE研究： 阿比特龙联合泼尼松+ADT vs ADT治疗新诊断高危mHSPC患者
N Engl J Med 2013; 368:138-148
特别关注的不良事件
COU-AA-301研究： • 液体潴留/水肿 • 低钾血症 • 心功能障碍 • 肝功能受损 • 高血压
COU-AA-302研究： • 液体潴留/水肿 • 低钾血症 • 高血压 • 心功能障碍 • 房颤 • 肝功能受损
➢ 化疗后Ⅲ期研究COU-AA-301研究：2008年5月~2009年7月；于2011年5月发表于《新英格兰医学 杂志》；在2011年4月28日得到美国FDA批准用于治疗化疗后mCRPC患者；
两项研究的主要终点os都取得阳性结果
COU-AA-301研究 • 中位OS:15.8 VS 11.2个月， • HR=0.74 ，p＜0.0001
COU-AA-302研究 • 中位OS:34.7 VS 30.2个月， • HR=0.81 ，p＜0.0033
其他终点1
COU-AA-301研究 • 至PSA进展时间: 8.5 VS 6.6个月，HR=0.63 • rPFS ：5.6 vs 3.6个月 HR=0.66 ，p＜0.0001 • PSA缓解率：29.5% vs 5.5% , p＜0.0001 • ORR:14.8% vs 3.3% , p＜0.0001
阿比特龙学习笔记
➢ 阿比特龙目前国内适应症: • 本品与泼尼松合用，治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC） • 新诊断的高危转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌（mHSPC），包括未接受过内 分泌治疗或接受内分泌治疗最长不超过3个月
关键研究
➢ 化疗后Ⅲ期研究COU-AA-301研究：2008年5月~2009年7月；于2011年5月发表于《新英格兰医学 杂志》；在2011年4月28日得到美国FDA批准用于治疗化疗后mCRPC患者；
ADT+氟他胺/比卡鲁胺 Qin X,et al. Andrology 2013;1(3):512-6.
mPC，n=69例
105例mPC患者分为3组： HSPC n=58； 一线内分泌治疗失败 n=27 CRPC n=20 未治疗mPC对照组n=36
1.Perachino M, et al. BJU Int 2010;105(5):648-51. 2.Wang Y,et al. Asian J Androl 2017;19(2):178-183. 3.Yasuda Y,et al. Int J Urol 2015;22(1):132-3. 4.Qin X,et al. Andrology 2013;1(3):512-6.
中位值：15 ng/dL
平均值 TNPC：407ng/dL HSPC：15 ng/dL
百度文库
传统内分泌治疗不能切断睾丸外的雄激素生成 为前列腺癌疾病进展留下“后患”
去势治疗对雄激素水平的影响
血浆睾酮水平残留
~3%
雄激素代谢产物总体水平残留
~41%
前列腺内DHT残留
~39%
• 去势治疗后，前列腺癌体内仍有残留睾酮。 • DHT是前列腺内雄激素的主要类型，相比未
➢ 化疗前Ⅲ期研究COU-AA-302研究：2009年4月~2010年6月；于2013年1月发表于《新英格兰医学 杂志》；在2012年12月10日得到美国FDA批准用于治疗化疗前mCRPC患者
➢ 高危mHSPC Ⅲ期研究LATITUDE研究：2013年2月~2014年12月；于2017年7月再ASCO上首次发 表结果；2018年2月8日得到美国FDA批准用于治疗高危mHSPC；
• PSA进展：定义为比PSA最低点增加25% • PSA缓解：比基线下降≥50%，并在≥4周后确认 • 影像学进展参考mRECISIT
COU-AA-302研究： 阿比特龙用于未经化疗的mCRPC患者
• 多中心、双盲、随机、对照III期 ，n=1088
入组标准： • 进展性mCRPC • 无既往化疗史； • 无症状或仅有轻
组织转移灶
BP：benign prostate CP：cancer prostate
*倍数差值是通过样本组之间不同基因平均Ct值的开方数进行 计算的 P值通过两两样本之间的t测验导出的
METS：metastatic tumor samples
• 研究表明，前列腺癌转移灶的 睾酮水平是原发灶的3倍以上。
低水平睾酮
雄激素受体
前列腺肿瘤细胞内
与原发灶相比，前列腺癌转移灶内雄激素合成通路更活跃，生成睾酮更多
转移灶 vs 原发灶中雄激素合成通路中关键酶的相对表达
睾酮（ng/g）
转移灶 vs 原发灶中的平均睾酮水平
1
0.74
0.8
0.6
0.23
0.4
0.04
0.1
0.2
0
良性前列腺 前列腺原发肿瘤 组织对照组