华法林临床应用中国专家共识(基层版)

华法林临床应用中国专家共识(基层版)主编：胡大一血栓栓塞疾病是人类第一杀手,数十年来华法林是防治深静脉血栓栓塞疾病､心房颤动､血栓栓塞并发症和心脏瓣膜臵换术后血栓预防都有充分临床研究的证据｡而在这些领域,抗血栓栓塞的药物基本无疗效｡而华法林对冠心病的血栓事件也有一定疗效｡尽管新的针对凝血酶或XA因子的抗凝药物已陆续用于临床,但这些新的药物仍需上市后安全性数据收集｡新药价格昂贵,进入医保需一过程,在疾病管理到位的国家和地区,新药优势并不突出,新药一旦导致严重性并发症缺乏特异性拮抗剂,在瓣膜臵换术后的患者服用缺乏证据,在这些患者的初步研究显示,疗效与安全性都差于华法林;新药的研究证据都局限于非瓣膜病性心房颤动,而在发展中国家仍常见的瓣膜病性心房颤动没有临床研究证据｡华法林仍是常用的抗凝药物,我们应进一步用好华法林,而非摒弃华法林,我国华法林的临床应用严重不足,以非瓣膜病心房颤动为例,华法林使用率2%,即便在大城市三级同等医院住院或急诊患者使用率也只有10%,抗凝强度(INR)监测不到位,危险分层未在临床实践落实;半数以上患者在使用疗效不确切的抗血栓药物,40%的患者无任何血栓栓塞预防措施｡这种状况决不能归罪于华法林的不是,它反映的是医疗保健体系的深层问题,广大临床工作者治疗血栓乙方和趋利性医疗模式也是其原因｡社区基层服务能力薄弱,可在诊室､社区和家庭的INR指尖监测的推广举步维艰,使广大需要服用华法林患者监测INR极不方便,医患双方的依从性很差｡我们调查的结果显示,我国心房颤动患者华法林使用率低的最常见原因是医生未处方华法林,我最近走访过一些地市级医院,基本上不用华法林｡为了做好我国血栓栓塞疾病防治,尤其在广大基层医院推动证据充分､价格低廉的华法林的规范使用,我们组织这一领域的临床专家,写作华法林使用中国专家共识,发表在《中华内科杂志》｡在此基础上进一步修订出其基层版,供广大基层医生学习,除发表在《中华全科医师杂志外,印发成口袋书｡共识特别注意贴近临床,突出实用,在概述临床研究证据与指南推荐基础之上,重点把华法林临床应用上常见的问题与解决办法讲明白｡我们还会针对基层医生的需求,出版系列口袋书,这也是我们为基层做的一点自己的努力｡胡大一2013.9.16目录华法林的作用机制9 华法林的临床使用要点14 华法林的适应证24 特殊情况下的处理31 长期抗疑治疗的管理40 附表42血栓栓塞性疾病的抗凝治疗是临床的重要问题｡华法林是需长期抗凝治疗,适应证包括静脉血栓栓塞性疾病(VTE)的一级､二级预防和治疗､心房颤动(房颤)血栓栓塞的预防和治疗､瓣膜病､人工瓣膜臵换术和心腔内血栓形成等患者的最常用口服药物｡大量临床研究证实华法林在上述疾病疗效良好｡但华法林在中国的使用率非常低,房颤患者服用华法林治疗的不超过10%｡华法林在临床中治疗率低的原因较复杂,既与华法林自身的药理学特点有关,也与医疗模式相关｡临床医生往往高估华法林的出血危险,而对华法林抗凝作用的重要性认识不足｡基层医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区,例如,如何选择适应症,减少出血不良反应,剂量的选择与调整, 国际标准化比值(INR)异常升高的处理,如何处理与抗血小板药物联合使用以及围手术期的处理等实际问题｡为此,由中华医学会心血管病学分会与中国老年学学会心脑血管病专业委员会联合发布了《华法林抗凝治疗的中国专家共识》(简称《共识》),对规范华法林的临床应用发挥了很好的指导作用｡为了让更多基层医生受益于该《共识》,我们又组织撰写了更适合基层医生的《共识》基层版｡华法林的作用机制华法林是如何被发现的20世纪早期,美国农场主发现,牲畜在食用发酵的甜苜蓿后会发生严重出血｡1939年,甜苜蓿中导致出血的成分被确定为‚双香豆素‛｡此后研究人员合成了几个香豆素类的衍生物,其中最有效的是华法林｡最初华法林作为灭鼠药使用,很多字典中仍将‚warfarin‛翻译为"灭鼠灵‛｡目前,仍然有市售的鼠药含双香豆素类物质｡华法林与血栓形成血栓形成是很多凝血因子的级联反应的结果,其中凝血因子II､VII､IX､X的活化需维生素K参与(也称‚维生素K依赖的凝血因子‛),而华法林可影响这一过程,进而发挥抗凝血作用｡此外,华法林还能抑制抗凝蛋白调节素C和S,因而有短暂的促凝血作用｡华法林的抗凝作用能被低剂量的维生素K,拮抗,如应用大剂量维生素K1(>5mg),由于其储积在肝脏,可能会在一段时间内引起华法林抵抗｡维生素K1(>5mg),由于其储积在肝脏,可能会在一段时间内引起华法林抵抗｡华法林的药理学特点华法林经胃肠道迅速吸收,口服90min 后达血药浓度峰值,但半衰期较长(36〜42h),在血液循环中与血浆蛋白(主要是白蛋白)结合,在肝脏中两种异构体通过不同途径代谢｡华法林对体内已合成维生素K 依赖的凝血因子没有抑制作用,只有这些凝血因子代谢后,华法林才有抗凝作用｡因此,给药后需数天至数周才能达到最佳抗凝效果｡影响华法林疗效的因素华法林的量效关系受遗传和环境因素影响｡1. 与白种人比较,中国人对华法林的耐受剂量明显较低,目前已发现数个基因多态性与华法林剂量相关,主要是P4502C9和VK0RC1,必要时患者可通过检测这些基因多态性帮助选择剂量｡2. 药物､饮食和多种疾病状态均可影响华法林的抗凝作用(表1)｡最常见的药物包括:胺碘酮､抗生素､解热镇痛药､抑酸药以及某些中成药等｡服用华法林的患者如需合并其他药物,可查看说明书｡华法林的不良反应1.出血•出血可表现为轻微出血和严重出血,轻微出血包括鼻出血､牙龈出血､皮肤黏膜瘀斑､月经过多等;严重出血可表现为肉眼血尿､消化道出血,甚至可发生颅内出血｡•在治疗前以及治疗过程中应注意评估患者出血风险,并确定相应处理方案｡出血危险因素包括:出血病史､高龄､肿瘤､肝脏和肾脏功能不全､卒中､酗酒､合并用药,尤其是抗血小板药物｡应定期综合评估出血风险｡•抗凝治疗出血风险HAS-BLED评分系统(表2)被推荐用于房颤患者｡0~2分者属于出血低风险患者,≧3分时提示患者出血风险增高｡•出血风险增高者发生血栓栓塞事件的风险往往也增高,这些患者接受抗凝治疗的获益可能更大｡不应将出血危险因素视为抗凝治疗禁忌症｡对于此类患者应注意筛查并纠正增加出血风险的可逆性因素,并加强检测｡2. 非出血不良反应•可能的少见不良反应:急性血栓形成,包括皮肤坏死和肢体坏疽,通常在用药第3~8天出现｡•华法林还能干扰骨蛋白合成,导致骨质疏松和血管钙化｡孕期妇女服用华法林可导致胎儿骨质发育异常｡华法林的临床使用要点初始剂量•不建议给予负荷剂量,应从小剂量开始,根据INR调整｡•初始剂量为2~3mg(国内华法林已有1､2.5和3mg规格),个体化调整剂量,可在2~4周达到抗凝的目标范围｡•老年､肝功能受损､充血性心力衰竭和出血高风险患者,初始剂量可适当降低｡•如需快速抗凝,例如VTE急性期治疗,给予普通肝素或低分子肝素与华法林重叠应用5d以上,在给予肝素的第1天或第2天即给予华法林,并调整剂量,当INR达到目标范围(2.0〜3.0)并持续2d以上时,停用肝素｡•华法林抵抗的患者需高出平均剂量5~20倍才能达到抗凝疗效,原因较复杂,应个体化处理｡用用（续）表2 HAS-BLED评分监测•监测方法:INR是不同实验室测定的PT经过ISI校正后计算得到的,不同实验室测定的INR可相互比较｡•目标范围:用于VTE和房颤时,华法林最佳抗凝强度为INR2.0~3.0,此时出血和血栓栓塞的危险均最低｡不建议低强度(INR<2.0)的抗凝治疗｡•治疗监测频率应该根据患者的出血风险和医疗条件｡•住院患者口服华法林2〜3d后开始每日或隔日监测INR,直到INR达到治疗目标并维持至少2d｡此后,根据INR结果的稳定性,数天至1周监测一次,根据情况可延长,出院后可每4周监测一次｡•门诊患者剂量稳定前应数天至每周监测一次,当INR稳定后,可每4周监测一次｡如需调整剂量,应重复前面所述的监测频率,直到剂量再次稳定｡•老年患者华法林清除减少,合并其他疾病或合并用药较多,应加强监测｡•服用华法林INR稳定的患者最长可以每3个月监测一次INR｡•有条件的医院或患者,建议采用即时检验(POCT)进行监测(指血,而非静脉血),可提高患者治疗依从性｡剂量调整•治疗过程中剂量调整应谨慎,频繁调整剂量会使INR波动｡INR连续测得结果位于目标范围之外再开始调整剂量,一次轻度升高或降低可不急于改变剂量,而应寻找原因｡•华法林剂量调整幅度较小时,可计算每周剂量.比调整每日剂量更为精确｡•INR如超过目标范围,可升高或降低原剂量的5%~20%(1mg规格华法林便于剂量调整),调整剂量后注意加强监测｡•如INR一直稳定,偶尔波动且幅度不超过INR目标范围上下0.5,可不必调整剂量,可数天或1~2周酌情复查INR｡INR舁常和(或)出血时的处理•轻微出血:INR在目标范围内时,不必立即停药或减量,应寻找原因,并加强监测｡•严重出血,应立即停药,输凝血酶原复合物迅速逆转抗凝,还需静脉注射维生素K15~10mg｡• INR升高超过治疗范围,根据升高程度及患者出血危险采取不同应对方法(表3)｡表3 INR异常升高或出血时的处理注:维生素K1可静脉､皮下或口服,静脉内注射维生素K1可能发生过敏反应,而口服维生素K1起效较慢｡迫切需逆转抗凝作用时,也可静脉内缓慢注射维生素K1｡当应用大剂量维生素K1后继续华法林治疗时,可给予肝素,直到维生素K1作用消失,患者恢复对华法林治疗的反应•发生出血并发症,但同时又需抗凝预防栓塞(如机械性心脏瓣膜或有房颤及其他危险因素的患者)时,长期治疗非常困难｡可考虑以下两种方法:①找出并治疗出血的原因;②是否可以降低抗凝强度｡如果能够找到可逆性的出血原因,可纠正出血病因(如积极治疗溃疡病),或者在合适的患者改用抗血小板药物｡华法林的适应证VTE的预防治疗•需长期抗凝预防VTE的患者可服用华法林,例如,骨科关节臵换术后及脊髓损伤后康复阶段的患者｡VTE的治疗•VTE急性期:通常先使用静脉抗凝药物,如普通肝素､低分子肝素或璜达肝葵钠,于第2天开始给予华法林重叠使用,直至INR达到目标值,并稳定2d以上,停用静脉抗凝药物｡•华法林的疗程:取决于出血危险和血栓栓塞复发的风险｡通常至少要3个月,如果VTE原因不明或危险因素不能消除,应长期抗凝治疗｡所有长期抗凝治疗的患者都应该定期(每年)再评估血栓和出血危险｡具体推荐如下:①如果VTE为外科手术或一过性因素所致,抗凝3个月｡②首次发生的VTE,如果出血危险高,抗凝3个月｡VTE原因不明且患者（注：‚且患者‛原文为‚患且者‛）出血危险不高,长期抗凝｡③VTE复发,出血危险高的患者,抗凝3个月;出血危险不高,长期抗凝｡④VTE合并活动性肿瘤的患者,出血危险不高,长期抗凝｡⑤有血栓形成倾向和复发的患者,如具有易栓倾向,抗凝治疗时间应延长｡⑥所有慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTPH)患者,坚持华法林终生治疗｡心脏辦膜病和人工心脏瓣膜臵换术后•风湿性二尖瓣病合并窦性心律的患者,如左心房大于55mm或发现左心房血栓的患者,应服用华法林｡•风湿性二尖瓣病合并房颤的患者或发生过栓塞的患者,应服用华法林｡•植入人工生物瓣膜的患者,术后服用华法林3个月｡•植入人工机械瓣膜的患者,根据人工瓣膜的类型以及血栓栓塞危险决定抗凝强度｡主动脉瓣臵换术后INR目标为2.0~3.0,而二尖瓣臵换术后建议INR目标为2.5~3.5,植入2个瓣膜的患者,建议INR目标为2.5~3.5｡•植入人工瓣膜发生感染性心内膜炎的患者,应首先停用华法林,随后评估患者是否需外科手术干预,以及是否有中枢神经系统受累症状,确认患者病情稳定､无禁忌证和神经系统并发症后,可重新开始华法林治疗｡非瓣膜病房颤•首先评估血栓栓塞的风险和出血的风险,推荐分别使用CHADS2(表4)评分和HAS-BLED评分｡•若无禁忌证,所有CHADS2评分≧2分的房颤患者均应长期口服华法林｡•若非瓣膜病房颤患者CHADS2评分为1分,倾向于给予华法林,阿司匹林的效果不确切｡•华法林的抗凝强度为INR2.0-3.0｡非瓣膜病房颤患者多为老年人,要注意监测出血并发症｡表4 CHADS2评分心腔内血栓形成前壁心肌梗死伴左室血栓或左室血栓高危(左室射血分数<40%,心尖前壁运动异常)的患者:•未臵入支架:前3个月应用华法林联合低剂量阿司匹林75~100mg/d｡此后停用华法林,双联抗血小板治疗至12个月｡.•臵入裸金属支架:推荐三联治疗(华法林､低剂量阿司匹林和氯比格雷75mg/d)1个月｡第2~3个月,应用华法林加一种抗血小板药物,此后停用华法林,继续应用二联抗血小板药物12个月｡•臵入药物洗脱支架(DES):建议三联治疗(华法林､低剂量阿司匹林和氯吡格雷)3至6个月,此后停用华法林,继续用双联抗血小板药物至12个月｡其他原因不明的卒中合并卵圆口未闭或房间隔膜部瘤,服用阿司匹林,卒中复发的患者,应给予华法林｡特殊情况下的处理外围手术期的处理临床长期服用华法林的患者需行有创检查或外科手术时,通常术前暂停药,并应用肝素"桥接"｡"桥接治疗"是指在停用华法林期间短期应用普通肝素或低分子肝素替代的抗凝治疗方法｡非急诊手术,一般术前5d停用华法林,根据患者血栓栓塞的危险可采取以下几种方法:•血栓栓塞风险较低的患者,可不采用桥接,停药后术前INR可恢复到接近正常范围(INR<1.5)｡•血栓栓塞风险为中危的患者,术前应用低剂量普通肝素5000U皮下注射或预防剂量的低分子肝素皮下注射,术后再开始低剂量普通肝素(或低分子肝素)与华法林重叠｡•血栓栓塞风险高危的患者,当INR下降时(术前2d),开始全剂量普通肝素或低分子肝素治疗｡应用普通肝素者至术前6h 停药,或皮下注射低分子肝素至术前24h停用｡•接受牙科治疗操作的患者,可用氨甲环酸､氨基乙酸漱口,不需停用抗凝药物或术前2〜3d停华法林｡•若停药后INR>1.5,但患者需及早手术,可予患者口服小剂量(1〜2mg)维生素K,使INR尽快恢复正常｡•根据手术出血情况,术后12〜24 h重新开始肝素治疗,出血风险高的手术,可延迟到术后48~72 (注:"72"原文为"J2")再重新开始抗凝治疗,并重新开始华法林治疗｡稳定性冠心病口服华法林的患者合并稳定性心绞痛､外周动脉粥样硬化性疾病时,单独应用华法林进行二级预防至少与阿司匹林等效,因此建议仅给予华法林｡急性冠状动脉综合征(ACS)或冠状动脉支架植入术后(表5 )•长期服用华法林的患者在ACS急性期,首先应停药,INR下降到2.0 以下时,再给予静脉抗凝治疗｡表5 经皮冠状动脉介入治疗患者的华法林使用表5 经皮冠状动脉介入治疗患者的华法林使用(续)a 出血危险评估采用HAS-BLED>3分为高出血风险;b 双联抗血小板为阿司匹林75~100 mg/d+氣吡格雷75 mg/d;PCI经皮冠状动脉介入治疗•发生ACS或接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后的患者如需华法林抗凝,给予三联抗栓治疗(即华法林联合氯比格雷及阿司匹林)的出血风险增加｡•所有患者需首先评估出血危险,并尽量选择裸金属支架｡•华法林与氯比格雷和/或阿司匹林联合应用时应加强凝血功能监测,并将INR调控在2.0~2.5｡必要时可联用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂,减少胃肠道出血｡冠状动脉介入和器具植入术的围术期•长期服用华法林患者在介入操作术和起搏器植入术围术期建议与外科手术相似:术前5d停药,随后根据患者血栓的风险采取相应的"桥接"治疗｡•有经验的医院,可不停用华法林,而直接进行冠状动脉造影或PCI｡选择挠动脉途径可减少出血,尽量不使用糖蛋白IIb/IIIa 受体拮抗剂｡•植入起搏器的患者,可继续华法林治疗｡娃振期间杭疑华法林能通过胎盘并造成流产､胚胎出血和胚胎畸形,在妊娠最初3个月华法林相对禁忌｡•娃振期间有3种治疗选择:①妊娠全程应用低分子肝素;②妊娠全程应用华法林,分娩时应用普通肝素或低分子肝素;适用于所需华法林剂量较低的患者｡③妊娠前期应用低分子肝素,而中后期应用华法林,直至分娩前再转换为普通肝素和低分子肝素｡•分娩前12h停用肝素,分娩后肝素与华法林重叠使用4~5d,华法林不影响哺乳｡•合并瓣膜病的妊娠患者血栓栓塞风险很高,应在最初3个月和后3个月分别给予肝素抗凝,中间3个月可给予华法林,此时INR应该控制在2.0~2.5,减少对胚胎的影响｡•植入人工机械瓣膜患者,应考虑全程给予华法林,并严密监测INR,低分子肝素的疗效不确切｡癌症患者•住院的癌症患者,根据疾病和手术的危险决策是否需预防性抗凝治疗,通常给予低分子肝素或普通肝素｡中心静脉臵管的患者不建议常规抗凝｡•非住院的癌症患者,实体肿瘤伴有VTE危险因素且出血危险不高的患者建议给予预防剂量的低分子肝素或普通肝素｡癌症患者发生VTE后,首选低分子肝素治疗,如不能使用低分子肝素,给予华法林至少3个月｡出血性卒中如果患者具有原发性颅内出血病史,通常不建议长期应用抗栓治疗预防缺血性卒中｡原发性颅内出血主要指高血压脑出血和脑血管淀粉样变性导致的出血,也包括服用抗血小板药物和服用治疗强度范围内的抗凝药物时发生的出血｡不包括那些存在颅内血管畸形或肿瘤的患者,也不包括抗凝治疗过量导致出血的患者｡•某些患者如果颅内出血复发的危险较低(如深部出血),而血栓危险极高,如机械瓣植入术后或房颤CHADS2大于4分的患者,可慎重考虑抗凝治疗｡此时,应严密监测,尽量降低出血风险｡长期抗疑治疗的管理•患者沟通､教育和随访｡长期服用华法林的患者,需定期随访与管理(表6) ｡•在有条件的医院建立抗凝或房颤专业门诊,加强对长期服用抗凝药物的患者的抗凝管理｡•系统监测INR是保障患者使用华法林安全有效抗凝治疗的关键(医院中心实验室､POCT或家庭自我监测)｡•随访内容包括:服药依从性､INR监测､血栓栓塞事件､出血事件､其他不良事件､联合用药情况及血液学检查评估等｡表6 服用华法林的患者的随访与管理建议表6 服用华法林的患者的随访与管理建议(续) 附表附表1 CHA2DS2-VASc评分与卒中发生率附表2 CHA2DS2评分与抗凝治疗策略附表3 HAS-BLED评分‘高血压’：收缩压﹥160mmHg‘肾功能异常’:存在慢性透析或肾移植或血清肌酐≧200μmol/L‘肝功能异常’：慢性肝病（例如，肝硬化）或显著的肝功能紊乱的生化证据[例如，胆红素﹥正常值上限的2倍，伴有天冬氨酸氨基转移酶（AST)或丙氨酸氨基转移酶(ALT)或碱性磷酸酶(ALP)>正常值上限的3倍等]‘出血’:既往出血史和/或出血体质(例如,出血倾向,贫血等)‘不稳定的INR’:不稳定/高国际标准化比值(INR)或治疗区间仅维持较短时间(例如,<60%)‘药物/饮酒’:伴随使用的药物,如抗血小板药､非甾体抗炎药等;酒精滥用等。