(整理)化学药品原料药质量研究和质量标准制定指导原则.
原料药质量标准制定指导原则
药品质量研究与质量标准的制定，是新药研究的主要内容之一，研究开发新药，必须对产品质量进行详细研究，并制订合理的质量标准，以保证药品安全有效。
一、原料药质量研究原料药在确证化学结构或组份的基础上，应对该药品进行质量研究，并参照现行版《国家药品标准工作手册》制订质量标准，一些中国药典附录已有详细规定的常规测定方法，对方法本身可不作验证，但用于申报原料药测定的特殊注意事项应明确标明。
1．性状应分别记述药品的外观、嗅、味和一般稳定情况、溶解度以及有关物理常数。
1.1外观、色泽、形状、嗅、味。
在贮存期内发生的变化应予以研究记述，如遇光变色、易吸湿、风化等。
1.2溶解度溶解度是药品的一种物理性质，在一定程度上反映药品的纯度。
表示溶解度的术语应按照药典规定分极易溶解、易溶解、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。
试验法可参照中国药典2000年版二部附录。
一般用与该药品溶解特性密切相关、配制制剂、制备溶液或精制操作所需用的常用溶剂作试验，不必罗列过多。
1.3熔点已知结构的化学原料药，熔点是重要的物理常数之一，利用熔点或熔矩数据，可以鉴别和检查该药品的纯杂程度。
测定原料药的熔点常用中国药典附录第一法。
适于测定熔点的药品应是在熔点以下遇热时晶型不转化，其初熔与全熔易于判断的品种。
应详细记录初熔与全熔时的温度，并应在规定范围内。
化学药品的熔点范围一般为3℃-4℃，熔矩一般不超过2℃，不宜过宽。
对熔融时同时分解的药品，要记录熔融时的现象，如变色，产生气泡等。
通常当供试品开始局部液化，毛细管中出现液滴或开始产生气泡时的温度作为初熔温度，至供试品固相消失全部液化时作为全熔温度。
有时固相消失不明显，则以供试品分解并开始膨胀时的温度作为全熔温度。
对某些药品无法分辨初熔与全熔现象时，可以记录其发生突变（如气泡很快上升，颜色明显变深）时的温度，作为熔融分解温度。
对熔点难以判断或熔融时同时分解的品种以及一、二类新药的熔点应用DSC热分析法予以说明。
药品质量标准制定原则
药品质量标准制定原则药品质量标准的制定是保障药品质量和确保药品安全的重要环节。
药品质量标准的制定需要遵循一定的原则，以确保药品的质量、有效性和安全性。
本文将从科学性、合理性、可行性和适用性等方面探讨药品质量标准的制定原则。
首先，药品质量标准的制定应当具有科学性。
科学性是指药品质量标准应当基于科学研究和实践经验，充分考虑药物的化学特性、药理学效应、药代动力学、药物制剂学等因素，确保标准的科学性和准确性。
只有基于科学的依据，药品质量标准才能真正反映药品的质量特性，为药品的生产、质量控制和使用提供科学依据。
其次，药品质量标准的制定应当具有合理性。
合理性是指药品质量标准应当符合国家法律法规的规定，与国际上通行的标准相一致，符合社会公众的期望和需求。
药品质量标准的制定应当充分考虑药品的特性和用途，合理确定药品的质量标准，确保药品的质量符合国家法律法规的要求，同时满足患者和医疗机构对药品质量的需求。
再次，药品质量标准的制定应当具有可行性。
可行性是指药品质量标准应当考虑到生产技术、检测手段、经济成本等实际情况，确保药品质量标准的制定和执行具有可操作性和可实施性。
药品质量标准的制定不仅要求标准的科学性和合理性，还需要考虑到生产企业的技术水平和生产条件，以及检测机构的检测手段和设备条件，确保药品质量标准的可行性和可操作性。
最后，药品质量标准的制定应当具有适用性。
适用性是指药品质量标准应当适用于不同类型的药品和不同生产企业的生产条件，确保标准的普遍适用性和可操作性。
药品质量标准的制定需要考虑到不同类型药品的特性和用途，以及不同生产企业的生产条件和技术水平，确保标准的适用性和可操作性。
综上所述，药品质量标准的制定需要遵循科学性、合理性、可行性和适用性等原则，以确保药品质量标准的科学性、合理性、可行性和适用性，为药品的生产、质量控制和使用提供科学依据和保障，促进药品质量的提高和保障患者的用药安全。
化学药物制剂质量研究与质量标准制定的一般技术要求及指导原则共102页
化学药物制剂质量研究与质量标准制 定的一般技术要求及指导原则
16、人民应该为法律而战斗，就像为 了城墙 而战斗 一样。 ——赫 拉克利 特 17、人类对于不公正的行为加以指责 ，并非 因为他 们愿意 做出这 种行为 ，而是 惟恐自 己会成 为这种 行为的 牺牲者 。—— 柏拉图 18、制定法律法令，就是为了不让强 者做什 么事都 横行霸 道。— —奥维 德 19、法律是社会的习惯和思想的结晶 。—— 托·伍·威尔逊 20、人们嘴上挂着的法律，其真实含 义是财 富。— —爱献 生
1、最灵繁的人也看不见自己的背脊。——非洲 2、最困难的事情就是认识自己。——希腊 3、有勇气承担命运这才是英雄好汉。——黑塞 4、与肝胆人共事，无字句处读书。——周恩来 5、阅读使人充实，会谈使人敏捷，写作使人精确。——培根
药品质量标准指导原则
第十五章药品质量标准的制订第一节概述一、药品质量标准制订的目的和意义（一)、药品质量标准是国家对药品质量、规格及检验方法所作的技术规定，是生产、供应、使用、管理等部门必须共同遵循的法定依据。
(二）、对发展医药事业,提高社会、经济效益，促进国际交流等具有重要意义。
二、标准的分类（一）、国家药品标准：中国药典，药品标准（为法定标准）(二）、临床研究用药品质量标准1、保证临床用药安全和临床结论的可靠.2、用于临床研究用的药品与实验研究用的供试品是否为同一物质，并有相似的性质。
3、供给临床试验用的各批药品是否有恒定的质量水平.4、供给临床的药品是否能代表或基本上代表今后放大投产的质量水平.5、仅供研制单位与临床试验单位使用。
(三)、暂行或试行药品标准1、报试生产时-----（经临床试验后）暂行药品标准。
2、正式生产时——---（经暂行药品标准执行两年后）试行药品标准.该标准执行两年后，如果质量好的再转为国家标准。
3、临床—暂行—试行—法定标准（四）、企业标准1、高于法定标准。
2、常规检验中采用较简易的方法来替代。
三、药品质量标准制订的原则(一)、安全有效-——坚持质量第一，从人民利益出发,结合生产实际和临床使用实际情况,使制定的质量标准能真正反映药品内在质量，对药物疗效影响大的或毒性较大的杂质应严格控制.(二）、先进性—-—采用国内外新成果、新技术、新方法，达到或超过国外标准,但也要考虑国内实际水平。
(三)、针对性---根据生产和使用情况，有针对性地规定检查项目和确定合理的限度,并考虑使用要求。
(四)、规范化-———按照国家药监局制订的基本原则,基本要求，一般格式进行。
（五）、综上所述,药品质量标准的制订必须体现：“安全有效、技术先进、经济合理、不断完善”的原则。
四、制订药品质量标准的基础(一）、文献资料的查阅与整理.(二)、了解有关研究资料，如：化学结构、理化常数，合成工艺，晶型，精制方法，制剂工艺,辅料等。
化学药物质量研究和质量标准的制定
2009-07-14 药品安全事件“齐二药”事件：急性肾衰亮菌甲素注射液辅料“丙二醇”实际为“二甘醇”安徽华源“欣弗”事件：急性肝坏死克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液违规生产相关技术指导原则 SFDA 化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则化学药物杂质研究技术指导原则化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则化学药物稳定性研究技术指导原则相关技术指导原则 FDA Analytical Procedures and Methods Validation. International Conference on Harmonisation-Quality Q1A R2 Stability Testing of New Drug Substances and Products Q1B Photostability Testing of New Drug Substances and Products Q2A Text on Validation of Analytical Procedures? Q2B Validation of Analytical Procedures: Methodology? Q3A R Impurities in New Drug Substances Q3B R Impurities in New Drug Products Revision 2 Q3C Impurities: Residual Solvents ……新药申报资料项目1、药品名称。
2、证明性文件。
3、立题目的与依据。
4、对主要研究结果的总结及评价。
5、药品说明书、起草说明及相关参考文献。
6、包装、标签设计样稿。
（可不附）7、药学研究资料综述。
8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。
9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。
02化学药品质量研究及质量标准制订
Q4 Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in the ICH Regions 药典相关内容
化学药品CTD格式申报资料撰写要求(原料药）
我国颁布的CTD 3.2.S.1 基本信息 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.3 特性鉴定 3.2.S.4 原料药的质量控制 3.2.S.5 对照品 3.2.S.6 包装材料和容器 3.2.S.7 稳定性
ICH CTD
3.2.S.1 General Information 3.2.S.2 Manufacture 3.2.S.3 Characterisation 3.2.S.4 Control of Drug Substance 3.2.S.5 Reference Standards or Materials 3.2.S.6 Container Closure System 3.2.S.7 Stability
Q5E Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in Their Manufacturing Process 生物技术/生物制品在生产工艺变更前后的可比性
Q6A Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances 化学产品标准规格
综合资料 药学资料 药理毒理资料 临床资料
化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则-58页精选文档
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制订药品质量标准的基础
☆文献资料的查阅和整理
☆有关研究资料的了解 化学结构、晶型、异构体、杂质情况、 合成工艺、制剂工艺、辅料等
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药品质量标准制订的原则
1、安全有效性 毒性较大的杂质应严格控制，药物的晶型及异构体应重点研究。
2、先进性 赶超世界先进水平，选择“准确、灵敏、简便、快速”的检验方 法。经过反复试验,得到与真值相近的结果的方法，定入标准，在 准确的前提下，尽可能选择简便易行的方法，尽量避免使用有毒 试剂。
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• 1、研制药物的特性
原料药一般考虑其结构特征、理化性质等；制剂应考虑不同
剂型的特点、临床用法，复方制剂不同成分之间的相互作用， 以及辅料对制剂安全性和有效性的影响（如眼用制剂中的防腐 剂、注射剂中的抗氧剂或稳定剂等）。
• 2、制备工艺对药物质量的影响
原料药通常考虑在制备过程中所用的起始原料及试剂、制备
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• 本指导原则针对药物研发的不同情况（原料药及各种制剂）和
申报的不同阶段（申请临床研究、申报生产和试行标准转正 等），阐述质量研究和质量标准制订的一般原则和内容，重点 强调药物研发的自身规律、质量研究和质量标准的阶段性，以 及质量标准建立的规范化过程。
• 本指导原则旨在引导研发者根据所研制药物的特点和药物研发
中间体及副反应产物，以及有机溶剂等对最终产品质量的影响。 制剂通常考虑所用辅料、不同工艺的影响，以及可能产生的降 解产物等。同时还应考虑生产规模的不同对产品质量的影响。
• 3、药物的稳定性
确定质量研究内容时还应参考药物稳定性的研究结果，应考
虑在贮藏过程中质量可能发生的变化和直接接触药品的包装材 料对产品质量的影响。
国家标准化学药品研究技术指导原则
已有国家标准化学药品研究技术指导原则（第二稿草稿）二OO 五年三月1目录一、前言 (2)二、已有国家标准药品研究的基本原则 (2)（一）安全、有效和质量可控原则 (2)（二）等同性原则 (3)（三）仿品种而不是仿标准原则 (5)三、质量控制研究 (7)（一）制备工艺研究 (8)（二）结构确证研究 (9)（三）制剂处方筛选及工艺研究 (10)（四）质量研究与质量标准 (13)（五）稳定性研究 (18)四、安全性、有效性研究 (20)（一）口服给药制剂 (22)（二）注射给药制剂 (25)（三）局部给药制剂 (27)五、参考文献 (29)六、已有国家标准化学药品研究技术指导原则起草说明 (30)七、著者 (35)2一、前言根据《药品注册管理办法》（试行），已有国家标准药品的申请是指境内注册申请人提出的生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。
我国已经颁布的化学药物研究技术指导原则，涵盖了已有国家标准药品研究的一般性技术要求。
本指导原则在此基础上，结合我国已有国家标准药品研制的现状，针对其不同于新药的特点，较为系统地提出了已有国家标准药品研究过程中有关安全性、有效性和质量控制研究的一般性原则，并重点阐述了在已有国家标准药品研制中相关技术要求之间的内在联系及其科学内涵，旨在指导注册申请人在研制已有国家标准药品时，能够科学、合理地运用已有的化学药物研究技术指导原则，达到研究的系统性、科学性要求。
本指导原则适用于已有国家标准药品申请中的化学药品。
在已有国家标准药品研发和评价中，需要在本原则指导下，以科学性为根本，对具体问题作具体分析。
二、已有国家标准药品研究的基本原则在已有国家标准药品的研究中应注意遵循如下原则，以保证研究的科学性。
（一）安全、有效和质量可控原则无论创新药还是已有国家标准药品，对其安全性、有效性和质量可3控性的要求是一致的，研发的根本原则都是要围绕安全、有效和质量可控进行充分的研究。
化学药品原料药质量研究和质量标准制定指导原则
化学药品原料药质量研究和质量标准制定指导原则《化学药品原料药质量研究和质量标准制定指导原则》一、化学式与化学键咱们先来说说化学式啊。
化学式就像是化学物质的一张名片，告诉我们这个物质是由哪些元素组成的，以及它们之间是怎么连接的。
这就不得不提到化学键啦。
化学键呢，就好比是原子之间的小钩子。
离子键就像是带正电和带负电的原子之间像超强磁铁一样吸在一起。
比如说氯化钠（NaCl），钠原子（Na）最外层有1个电子，它就想把这个电子扔掉，变成带正电的钠离子（Na⁺），而氯原子（Cl）最外层有7个电子，它就想再得到1个电子凑成8个电子的稳定结构，于是钠原子就把自己的电子给了氯原子，这样它们就一个带正电，一个带负电，像磁铁吸铁屑一样紧紧吸在一起，这就是离子键。
共价键呢，就是原子们共用小钩子连接起来。
像氢气（H₂），两个氢原子（H）都想有2个电子达到稳定结构，但是它们谁也不愿意把自己的电子完全给对方，于是就商量好，把各自的一个电子拿出来共用，就像两个人一起握住一个小钩子一样，这样就形成了共价键。
二、化学平衡化学平衡就像一场拔河比赛。
反应物和生成物就像两队人。
刚开始的时候，比如说左边反应物这边人多力量大，反应就向生成物那边进行得比较快，就像拔河比赛开始时一方把绳子往自己这边拉得比较多。
但是随着反应进行，反应物这边的人（浓度）越来越少，力量就小了，而生成物那边的人（浓度）越来越多，力量就大了。
最后呢，会达到一种状态，就是正反应和逆反应的速率相等了，就像拔河比赛中两队人拉绳子的力量一样大了，这时候绳子就不动了，在化学里就是反应物和生成物的浓度不再变化了，这就是化学平衡。
三、分子的极性分子的极性啊，可以把分子想象成一个个小磁针。
就拿水（H₂O）来说，水是极性分子。
氧原子（O）就像小磁针的南极，带负电，而氢原子（H）就像小磁针的北极，带正电。
这是因为氧原子吸引电子的能力比较强，把共用电子对拉向自己，所以氧一端就带负电，氢一端带正电。
化学药物制剂质量研究与质量标准制定的一般技术要求及指导原则102页PPT
导原则
11、战争满足了，或曾经满足过人的 好斗的 本能， 但它同 时还满 足了人 对掠夺 ，破坏 以及残 酷的纪 律和专 制力的 欲望。 ——查·埃利奥 特 12、不应把纪律仅仅看成教育的手段 。纪律 是教育 过程的 结果， 首先是 学生集 体表现 在一切 生活领 域—— 生产、 日常生 活、学 校、文 化等领 域中努 力的结 果。— —马卡 连柯(名 言网)
13、遵守纪律的风气的培养，只有领 导者本 身在这 方面以 身作则 才能收 到成效 。—— 马卡连 柯 14、劳动者的组织性、纪律性、坚毅 精神以 及同全 世界劳 动者的 团结一 致，是 取得最 后胜利 的保证 。—— 列宁 摘自名言网
15、的背脊。——非洲 2、最困难的事情就是认识自己。——希腊 3、有勇气承担命运这才是英雄好汉。——黑塞 4、与肝胆人共事，无字句处读书。——周恩来 5、阅读使人充实，会谈使人敏捷，写作使人精确。——培根
原料药质量研究及质量标准制定指导原则
原料药质量研究及质量标准制定指导原则原料药质量研究及质量标准制定指导原则（讨论稿）药品质量研究与质量标准的制定，是新药研究的主要内容之一，研究开发新药，必须对产品质量进行详细研究，并制订合理的质量标准，以保证药品安全有效。
一、原料药质量研究原料药在确证化学结构或组份的基础上，应对该药品进行质量研究，并参照现行版《国家药品标准工作手册》制订质量标准，一些中国药典附录已有详细规定的常规测定方法，对方法本身可不作验证，但用于申报原料药测定的特殊注意事项应明确标明。
1．性状应分别记述药品的外观、嗅、味和一般稳定情况、溶解度以及有关物理常数。
1.1外观、色泽、形状、嗅、味。
在贮存期内发生的变化应予以研究记述，如遇光变色、易吸湿、风化等。
1.2溶解度溶解度是药品的一种物理性质，在一定程度上反映药品的纯度。
表示溶解度的术语应按照药典规定分极易溶解、易溶解、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。
试验法可参照中国药典2000年版二部附录。
一般用与该药品溶解特性密切相关、配制制剂、制备溶液或精制操作所需用的常用溶剂作试验，不必罗列过多。
1.3熔点已知结构的化学原料药，熔点是重要的物理常数之一，利用熔点或熔矩数据，可以鉴别和检查该药品的纯杂程度。
测定原料药的熔点常用中国药典附录第一法。
适于测定熔点的药品应是在熔点以下遇热时晶型不转化，其初熔与全熔易于判断的品种。
应详细记录初熔与全熔时的温度，并应在规定范围内。
化学药品的熔点范围一般为3℃-4℃，熔矩一般不超过2℃，不宜过宽。
对熔融时同时分解的药品，要记录熔融时的现象，如变色，产生气泡等。
通常当供试品开始局部液化，毛细管中出现液滴或开始产生气泡时的温度作为初熔温度，至供试品固相消失全部液化时作为全熔温度。
有时固相消失不明显，则以供试品分解并开始膨胀时的温度作为全熔温度。
对某些药品无法分辨初熔与全熔现象时，可以记录其发生突变（如气泡很快上升，颜色明显变深）时的温度，作为熔融分解温度。
化学药物制剂质量研究与质量标准制定的一般技术要求及指导原则
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一、性状
制剂的性状是考察样品的外形和颜色，片剂如为 包衣片，应除去包衣后，就片蕊的颜色进行描述。片 子的形状，如异型片（长条形、椭圆形、三角形等） 也应描述，片面有无印字或刻痕或有商标记号等也应 如实记述。胶囊剂应在说明为胶丸或硬胶囊后，对内 容物的颜色形状均应记述。注射液一般应为澄明液体， 但也有混悬液或粘稠性溶液，都要详细描述，注射液 的颜色应根据药品颜色色号相应描述，以黄色标准比 色液为基准，浅于1号稀释一倍的为“无色”，介于2号 以下的为“几乎无色”，介于4号以下的为“微黄色”，介 于6号以下的为“淡黄色”，介于8号以下的为“黄色”。
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方法选择的一般原则
• a．对于非崩解型药物，宜采用转篮法。
• b．对于崩解型药物,在进行转篮法的整个试验过程中，确 保转篮网孔的通透性尤为重要，对于处方中主药或辅料 （如胶性物质）影响转篮通透性的固体制剂，一般应采用 桨法。
• c．制剂中含有难以溶解、扩散的成分，一般应采用桨法。
• d．对漂浮于液面的制剂，，一般应选用转篮法。如辅料 堵塞网孔则选用桨法，将供试品放入沉降篮中，并在正文 中加以规定。采用小杯法时不能使用沉降篮。
崩解时限检查时的记述应包括介质、 崩解具体时间。
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崩解时限检查法
片剂类型
检查法
时间限度
普通片
崩解时限
15分钟内
含片
崩解时限
30分钟内
舌下片
崩解时限
5分钟内
口腔贴片
释放度
应符合规定
咀嚼片
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化学药物质量研究和质量标准的制定
药物的质量标准是衡量药物安全性和有效性的重要依据通过制定科学、合理的质量标准确保 药物在临床使用过程中的安全性和有效性。
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药物的安全性和有效性是评价药物质量的重要指标只有经过充分的质量研究和严格的质量标 准制定才能确保药物的安全性和有效性。
单击此处添加标题
药物的质量研究与质量标准的制定密不可分只有通过科学、系统的质量研究和严格的 质量标准制定才能确保药物的安全性和有效性保障患者的用药安全和治疗效果。
推动国际药品质量信息共享提 高监管效率
促进国际药品研发与生产的合 作推动创新药物的研发与上市
加强国际药品监管的交流与合 作共同应对药品安全风险
化学药物质量研究和质量标准的挑战与机遇
挑战：新药研发周期长成本高 挑战：仿制药市场的竞争加剧 机遇：新药研发技术的不断进步 机遇：政策支持与市场需求的增长
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符合法规要求
确保药物安全性和有效性
保障公众健康和权益
促进医药行业健康发展
提升国际竞争力
提升药物质量水平
保证患者用药安 全
提升药品疗效
促进医药行业发 展
提升国际竞争力
药物成分的分析
药物成分的定性分析：确定药物中存在的化学成分 药物成分的定量分析：测定药物中各成分的含量 药物杂质的分析：对药物中的杂质进行检测和控制 药物制剂的分析：对药物制剂的成分进行分析确保其质量和安全性
化学药物质量研究和质量 标准的制定
目录
单击此处添加文本 化学药物质量研究的重要性 化学药物质量研究的主要内容 质量标准的制定 质量标准在药物研发和生产中的应用 化学药物质量研究和质量标准的未来发展
确保药物安全性和有效性
单击此处添加标题
(整理)化学药品原料药质量研究和质量标准制定指导原则.
化学药品原料药质量研究和质量标准制定指导原则（试行）。
化学药品制剂质量研究和质量标准制定指导原则（试行）。
化学药品和治疗用生物制品研究指导原则》（试行【H 】G P H 3 - 1 指导原则编号：化学药物杂质研究技术指导原则（第二稿）二ΟΟ 四年三月十八日目录一、概述 (2)二、杂质的分类 (2)三、分析方法 (3)（一）、分析方法的选择 (4)１、有机杂质的分析方法 (4)２、无机杂质的分析方法 (4)（二）、分析方法的验证 (5)（三）、有机杂质的定量方式 (7)四、杂质检测数据的积累 (8)五、杂质限度的制订 (10)（一）、有机杂质的限度确定 (11)1、创新药物 (11)2、仿制已有国家标准的药品 (12)3、其它新药 (13)（二）、无机杂质的限度确定 (13)六、临床研究申请与上市生产申请阶段的杂质研究[6][7] (14)七、结语 (15)八、名词解释 (15)九、附件 (15)十、参考文献 (17)十一、起草说明 (17)十二、著者 (19)1一、概述任何影响药物纯度的物质统称为杂质。
杂质的研究是药品研发的一项重要内容。
它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。
这一研究贯穿于药品研发的整个过程。
由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，还与药品中的杂质有关。
例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。
所以规范地进行杂质的研究，并将杂质控制在一个安全、合理的范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。
本指导原则是在参考国外相关指导原则的基础上，结合我国新药研发的实际情况制定的。
目的是为我国的药品研究提供有益的指导，从而提高药品的质量，保证人民的用药安全。
由于新药研究是探索性很强的工作，每种药品的具体研究情况差异很大，本指导原则不能涵盖杂质研究的所有情况，故仅提供了一个基本的研究思路和方法。
化学药品标准化遵循的原则
化学药品标准化遵循的原则在化学药品领域，标准化是一项重要的任务，它可以帮助确保药品的质量、安全性和有效性。
以下是在制定和实施化学药品标准时需要遵循的一些关键原则。
1. 明确性原则明确性原则是指在制定药品标准时，需要明确规定所有相关的要求和条件。
这包括对药品的成分、纯度、稳定性、安全性、有效性以及其他相关参数的明确规定。
只有当标准中的要求清晰、明了，才能确保所有相关的药品制造和使用方都能够准确地理解和遵守这些标准。
2. 统一性原则统一性原则是指在制定标准时，需要确保标准在不同时间、不同地点和不同情况下的一致性。
这样，所有符合该标准的药品都应该具有相同的质量、安全性和有效性。
这需要制定一个明确的标准化程序，并确保所有相关方都遵循这个程序。
3. 稳定性原则稳定性原则是指在药品标准实施期间，需要确保标准的稳定性和不变性。
在标准制定后，除非在科学和实际情况发生变化时，否则不应随意修改标准。
这有助于确保药品的质量、安全性和有效性在长时间内保持一致。
4. 可控性原则可控性原则是指药品标准的实施需要具有可控制性。
这意味着需要有一种方法来检查和确认所有药品是否符合标准。
这通常涉及到对药品的成分、纯度、稳定性、安全性、有效性以及其他相关参数进行定期检查和测试。
5. 安全性原则安全性原则是指在制定药品标准时，需要将安全性考虑在内。
这意味着所有药品必须符合安全性的要求，包括没有毒性、无副作用或者其他不良反应。
这是确保公众健康和安全的关键。
6. 有效性原则有效性原则是指在制定药品标准时，需要将有效性考虑在内。
这意味着所有药品必须符合有效性的要求，即能够产生预期的治疗效果。
这是确保药品能够发挥其预期的治疗效果的关键。
7. 规范性原则规范性原则是指在制定药品标准时，需要遵循相关的规范和法规。
这意味着所有药品必须符合国家和国际的法律法规，包括药品的注册、审批、生产、销售和使用等方面。
这是确保合法性和合规性的关键。
8. 可追溯性原则可追溯性原则是指在药品标准实施过程中，需要保持对药品的可追溯性记录。
化学药物质量研究和质量标准的制定
2009-07-14 药品安全事件“齐二药”事件：急性肾衰亮菌甲素注射液辅料“丙二醇”实际为“二甘醇”安徽华源“欣弗”事件：急性肝坏死克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液违规生产相关技术指导原则 SFDA 化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则化学药物杂质研究技术指导原则化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则化学药物稳定性研究技术指导原则相关技术指导原则 FDA Analytical Procedures and Methods Validation. International Conference on Harmonisation-Quality Q1A R2 Stability Testing of New Drug Substances and Products Q1B Photostability Testing of New Drug Substances and Products Q2A Text on Validation of Analytical Procedures? Q2B Validation of Analytical Procedures: Methodology? Q3A R Impurities in New Drug Substances Q3B R Impurities in New Drug Products Revision 2 Q3C Impurities: Residual Solvents ……新药申报资料项目1、药品名称。
2、证明性文件。
3、立题目的与依据。
4、对主要研究结果的总结及评价。
5、药品说明书、起草说明及相关参考文献。
6、包装、标签设计样稿。
（可不附）7、药学研究资料综述。
8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。
9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。
化学药物制剂质量研究与质量标准制定的一般技术要求及指导原则共102页
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倚
南
窗
以
寄
傲
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审
容
膝
之
易
安
。
61、奢侈是舒适的，否则就不是奢侈 。——CocoCha nel 62、少而好学，如日出之阳；壮而好学 ，如日 中之光 ；志而 好学， 如炳烛 之光。 ——刘 向 63、三军可夺帅也，匹夫不可夺志也。 ——孔 丘 64、人生就是学校。在那里，与其说好 的教师 是幸福 ，不如 说好的 教师是 不幸。 ——海 贝尔 65、接受挑战，就可以享受胜利的喜悦 。——杰纳勒 尔·乔治·S·巴顿
文 家 。汉 族 ，东 晋 浔阳 柴桑 人 （今 江西 九江 ） 。曾 做过 几 年小 官， 后辞 官 回家 ，从 此 隐居 ，田 园生 活 是陶 渊明 诗 的主 要题 材， 相 关作 品有 《饮 酒 》 、 《 归 园 田 居 》 、 《 桃花 源 记 》 、 《 五 柳先 生 传 》 、 《 归 去来 兮 辞 》 等 。
谢谢！
化学药物制剂质量研究与质量标准制 定的一般技术要求及指导原则
6
、
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高
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7、翩翩新 来燕，双双入我庐 ，先巢故尚在，相 将还旧居。
8
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பைடு நூலகம்
身
后
名
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于
我
若
浮
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。
9、 陶渊 明（ 约 365年 —427年 ），字 元亮， （又 一说名 潜，字 渊明 ）号五 柳先生 ，私 谥“靖 节”， 东晋 末期南 朝宋初 期诗 人、文 学家、 辞赋 家、散
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化学药品原料药质量研究和质量标准制定指导原则（试行）。
化学药品制剂质量研究和质量标准制定指导原则（试行）。
化学药品和治疗用生物制品研究指导原则》（试行【H 】G P H 3 - 1 指导原则编号：化学药物杂质研究技术指导原则（第二稿）二ΟΟ 四年三月十八日目录一、概述 (2)二、杂质的分类 (2)三、分析方法 (3)（一）、分析方法的选择 (4)１、有机杂质的分析方法 (4)２、无机杂质的分析方法 (4)（二）、分析方法的验证 (5)（三）、有机杂质的定量方式 (7)四、杂质检测数据的积累 (8)五、杂质限度的制订 (10)（一）、有机杂质的限度确定 (11)1、创新药物 (11)2、仿制已有国家标准的药品 (12)3、其它新药 (13)（二）、无机杂质的限度确定 (13)六、临床研究申请与上市生产申请阶段的杂质研究[6][7] (14)七、结语 (15)八、名词解释 (15)九、附件 (15)十、参考文献 (17)十一、起草说明 (17)十二、著者 (19)1一、概述任何影响药物纯度的物质统称为杂质。
杂质的研究是药品研发的一项重要内容。
它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。
这一研究贯穿于药品研发的整个过程。
由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，还与药品中的杂质有关。
例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。
所以规范地进行杂质的研究，并将杂质控制在一个安全、合理的范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。
本指导原则是在参考国外相关指导原则的基础上，结合我国新药研发的实际情况制定的。
目的是为我国的药品研究提供有益的指导，从而提高药品的质量，保证人民的用药安全。
由于新药研究是探索性很强的工作，每种药品的具体研究情况差异很大，本指导原则不能涵盖杂质研究的所有情况，故仅提供了一个基本的研究思路和方法。
特殊情况下，研究单位可在科学、合理的基础上，对杂质进行研究，只要能用科学的数据证明药品中的杂质被控制在安全、合理的范围内，就达到了杂质研究的目的。
本指导原则涵盖的范围包括新的及仿制已有国家标准的化学原料药及制剂。
发酵生产的抗菌素类药物一般不包括在本原则的范围内，但如有可能，也建议参考本原则的有关要求。
由于我国对临床研究也实行行政审批的管理，所以，本指导原则不仅适用于上述药品的上市生产申请，也适用于临床研究的申请。
二、杂质的分类药品中的杂质按化学类别和性质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残留2溶剂。
按照其来源杂质可以分为工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等）、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。
按结构关系，杂质又可分为：其它甾体、其它生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物等。
按照其毒性，杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。
本指导原则按照杂质的类别和性质展开讨论。
有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解产物，可能是已知的或未知的、挥发性的或不挥发性的，这类杂质的化学结构与活性成分的分子式类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质。
无机杂质是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，这些杂质通常是已知的，主要包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其它残留的金属、无机盐、助滤剂、活性炭等。
残留溶剂是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂，其研究可参考有机溶剂残留量研究的技术指导原则。
对映异构体杂质属于杂质范畴，有关此类杂质的研究将在手性化合物研究指导原则中另行规定，本指导原则不作重复讨论。
生产过程中引入的外来污染物、原料药的不同晶型不属于本文讨论范畴。
三、分析方法分析方法的选择直接关系到杂质测定结果的准确性，因此，在进行杂质研究时首要问题是选择合适的杂质分析方法。
3（一）、分析方法的选择１、有机杂质的分析方法有机杂质的检测方法包括化学法、光谱法、色谱法等，因药物结构及降解产物的不同采用不同的检测方法。
通过合适的分析技术将不同结构的杂质与主药进行分离、检测，从而达到对杂质的有效控制。
随着分离、检测技术的发展与更新，高效、快速的分离技术与灵敏、稳定、准确、适用的检测手段结合可使几乎所有的有机杂质均能在合适的条件下得到很好的分离检测。
在质量标准中普遍采用的杂质检测方法主要为高效液相色谱法（High Performance Liquid Chromatography；HPLC）、薄层色谱法(Thin Layer Chromatography；TLC)、气相色谱法(Gas Chromatography ；GC) 和毛细管电泳法（Capillary Electrophoresis；CE）。
可根据待测物及杂质的理化性质、化学结构、杂质的控制要求等确定检测方法。
由于各种分析方法均具有一定的局限性，因此在进行杂质分析时，应注意不同原理的分析方法间的相互补充与验证，如HPLC与TLC及HPLC与CE的互相补充，反相HPLC系统与正相HPLC系统的相互补充，HPLC不同检测器结果的相互补充等。
２、无机杂质的分析方法无机杂质的产生主要与生产工艺过程有关。
由于许多无机杂质直接影响药品的稳定性，并可反映生产工艺本身的情况，了解药品中无机杂质的情况对评价药品生产工艺的状况有重要意义。
对于无机杂质的检测，各国药典都收载了经典、简便而有行之有效的方法，对于成熟的生产工艺的仿制，可根据实际情况，采用药典收载的方法进行质量考察及控制。
对于采用新生产工艺生产的新4药，鼓励采用离子色谱法及电感耦合等离子发射光谱－质谱（ICP-MS）等分析技术，对产品中可能存在的各类无机杂质进行定性、定量分析，以便对其生产工艺进行合理评价，并为制定合理的质量标准提供依据。
在通常情况下，采用炽灼残渣法检测不挥发性无机物。
笼统控制产品中的金属阳离子杂质称为重金属（包含了银、铅、汞、铜、镉、铋、锑、锡、砷、锌、钴与镍等）；因在药品生产中遇到铅的机会较多，且铅易积蓄中毒，故作为重金属的代表，以铅的限量表示重金属限度。
如需对某种（些）特定金属离子或上述方法不能检测到的金属离子作限度要求，可采用专属性较强的原子吸收分光光度法或具有一定专属性的经典比色法（如采用药典收载的铁盐、铵盐、硒等的检查法检测药品中微量铁盐、铵盐和硒等杂质）。
虽然重金属检查法可同时检测砷，但因其毒性大，且易带入产品，故需采用灵敏度高、专属性强的砷盐检查法进行专门考察和控制，各国药典收载的方法已历经多年验证，行之有效，应加以引用。
由于硫酸根离子、氯离子、硫离子等多来源于生产中所用的干燥剂、催化剂或pH调节剂等，故考察其在产品中的残留量，可反映产品洁净程度，应采用药典中的经典方法进行检测。
如生产中用到剧毒物（如氰化物等），须采用药典方法检测可能引入产品的痕量残留物。
对于药典尚未收载的无机杂质（如磷酸盐、亚磷酸盐、铝离子、铬离子等）的检测，可根据其理化特性，采用具有一定专属性、灵敏度等要求的方法，如离子色谱法、原子吸收分光光度法、比色法等。
（二）、分析方法的验证杂质检测方法的验证应参照相关的技术指导原则进行，重点在于专属性和可5定量性的验证。
专属性系指在其它成分（如杂质、降解产物、辅料等）可能存在下，采用的方法能正确测定出被测物的特性。
检测限是反映分析方法灵敏度的一个重要指标，所用分析方法的检测限一定要符合质量标准中对杂质限度的要求，最低检测限不得大于该杂质的报告限度。
为验证杂质分析方法的专属性，对于原料药，可根据其合成反应原理，采用各步反应的中间体（尤其是后几步反应的中间体）、立体异构体、粗品作为对照品进行系统适用性研究，然后考察产品中各杂质与主峰相互间的分离度是否符合要求，从而验证该方法对制备工艺中产生杂质的分离能力。
为了考察该方法能否有效检测出原料或制剂中的降解产物，还可根据药物的化学结构特点、制剂的处方与工艺、储存条件等选用合适的酸、碱、光、热、氧化反应等加速破坏性试验来验证分析方法的专属性，必要时可采用光电二极管阵列检测器、质谱等方法检测峰的纯度。
因为在强制降解试验条件下产生的降解产物较药品货架期产生的降解产物复杂、未知杂质多，分离难度大，上述分析方法可有效地显示各色谱峰的纯度，以免因分离度不符合要求，导致分析结果的不准确。
如不具备检测峰纯度的试验条件，可通过适当调整流动相比例使色谱峰保留时间发生改变，用同一份经加速破坏试验的供试品溶液进样，然后比较流动相调整前后杂质峰的个数；也可采用TLC法比较同一份经加速破坏试验的供试品溶液在不同展开系统下的斑点个数及位置，以此佐证杂质分析方法的专属性。
强制降解试验对于未知杂质的分离度考察是非常必要的，其目的主要是提供关于杂质（特别是降解物）与样品的分离情况、样品稳定性及降解途径等重要信息。
在试验过程中，应注意适度破坏，应着重考察敏感条件。
如在某条件下产品稳定，便无必要提高条件的剧烈程度进行重复试验。
破坏条件的程度暂6无统一要求，一般以强力破坏后主成分的含量占绝大部分为宜。
因此时已产生了一定量的降解产物，与样品长期放置的降解情况相似，考察此情况下的分离度要求更具实际意义。
要达到这种破坏程度，需要在研究过程中进行摸索，先通过初步试验了解样品对光、热、湿、酸、碱、氧化条件的基本稳定情况，然后进一步调整破坏试验条件（如光照强度、酸碱浓度、破坏的时间、温度等），以得到能充分反映降解物与样品分离的结果和图谱。
另外，通过比较试验前后主峰面积的变化，还可粗略估算降解物对样品的响应值，了解样品在各种条件下的稳定性，为包装及贮藏条件的选择等提供信息。
对于性质相对稳定的药品，如有充分的文献依据或试验依据，则可以免做强制降解试验。
（三）、有机杂质的定量方式有机杂质的定量一般多采用HPLC法，有时也采用TLC、GC等其它方法。
如采用HPLC法，其定量方法有①杂质对照品法、②加校正因子的主成分自身对照法、③不加校正因子的主成分自身对照法、④峰面积归一化法。
①法定量比较准确，采用时应对对照品进行评估和确认，并制订质量要求。
②法应对校正因子进行严格测定，仅适用于已知杂质的控制。
③法的前提是假定杂质与主成分的响应因子相同，适用于与主成分具有相同或类似发色基团的杂质。
一般情况下，如杂质与主成分具有相似的分子结构，一般不会发生太大误差。
④法简便快捷，但因各杂质响应因子不一定相同、杂质量与主成分量不一定在同一线性范围内、仪器对微量杂质和常量主成分的积分精度及准确度不相同等因素，所以在质量标准中采用有一定的局限性。
由于有关物质中有已知的亦有未知的杂质。
已知杂质对主成分的相对响应因子在0.9-1.1范围内时，可以用主成分的自身对照法计算含量，超出0.9-1.17范围时，宜用对照品对照法计算含量。
理想的定量方法为已知杂质对照品法与未知杂质不加校正因子的主成分自身对照法两者的结合。