【药剂学】16 固体分散体的制备技术

液、共沉淀物。
PEG 经熔融-凝结后分子中的螺旋的空间 晶格产生缺损，药物可插入缺损晶格， 形成填充型固体溶液。
� 无定形和微晶分散
药物
载体材料
混匀
加热熔融
骤冷
干燥
滴丸
黏度迅速增大，分散的药物难以聚焦、 合并，形成不同的分散状态
四、固体分散体的速释原理
（二）形成了高能状态
药物在骤冷时常以亚稳定晶型或无定形状态析出。亚稳 定型是同质多晶现象的一种状态，晶格能低、熔点低，因 而溶解度远高于稳定性晶型。
优点：简单、方便、经济，适合于热稳定性药物。 缺点：不适于热不稳定的药物。
三、制备方法
� 溶剂法
药物 载体材料
有机溶剂
加热浓缩冷却
共沉淀物
干燥
注意：在溶剂蒸发时，宜在较高温度蒸至粘稠时迅速冷
冻固Baidu Nhomakorabea，所得固体分散体质量较好。
载体材料：可选用能溶于水或多种有机溶剂、对热
不稳定的材料。如PVP类、半乳糖、胆酸类等。
二、载体材料
� 难溶性载体材料
– 纤维素类 如 EC – 聚丙烯酸树脂 如EudragitE、 EudragitRL、 EudragitRS – 蜡质材料 如胆固醇、蜂蜡、氢化蓖麻油等
� 肠溶性载体材料
– 纤维素类 如CAP、HPMCP – 聚丙烯酸树脂类 如Eudragit L100、 Eudragit S100
三、制备方法
� 机械分散法
药物 载体材料
混匀
研磨
研磨作用：降低药物粒度；
使药物与载体材料以氢键相结合。
载体材料：PVP类、PEG类、乳糖、微晶纤维素等。 优点：简单、方便，不需要加热和溶剂。
缺点：使用载体比例较高。
四、固体分散体的速释原理
（一）高分散性
根据Noyes-Whitney 方程
D dC / dt = Vδ S(Cs − Ct )
对于难溶性药物 Cs >> Ct
dC / dt = KSCs
提高药物的溶出速率的方法： S ↑→ r ↓
微粉化
1 ~ 10µm
制备固体分散体 0.001 ~ 0.1µm
吲哚美辛-PEG6000（1:9）固体分散体溶解速率增大10倍。
四、固体分散体的速释原理
固体分散体有哪些分散状态？
� 分子分散 药物以分子形式分散于载体中。固体溶
速释或缓释，取决于所选用的载体材料。
� 缺点
─ 载药量小 ─ 物理稳定性不高，长期储存会产生老化现象 ─ 工业化生产困难 （滴丸、热融挤出） ─
二、载体材料
� 对载体材料要求
– 无毒、无刺激性 – 廉价易得 – 不影响药物的化学稳定性和含量测定 – 能够维持药物的最佳分散状态 – 具有适宜的理化性质，易于制备固体分散
� 发展经历三个阶段
第一代：以结晶物质为载体材料(尿素) 第二代：以亲水性聚合物为载体材料（PEG,PVP） 第三代：以表面活性剂为载体材料(Poloxamer 卖泽)
一、概述
� 特点
– 药物高度分散在载体中 – 难溶性药物分散在亲水载体中，可提高溶出速度和
生物利用度 – 液体药物的固化 – 采用缓释或肠溶材料可达到缓释或肠溶的目的。
– 固体分散体（solid dispersion）:指药物高度分散在 适宜的载体材料中形成的一种固态物质。
– 固体分散技术（solid dispersion technology）：将药 物分散于固体载体的技术。 水溶性载体材料，速释；√ 难溶性载体材料， 缓释。
固体分散体是制剂的一种中间状态。添加辅料可能制 备成片剂、胶囊、滴丸等。
二、载体材料
� 水溶性载体材料（注意材料-方法-分散状态）
载体材料
性状
熔点等
溶解度
制备方法
PEG 类
蜡状固体 50~58℃ 水、乙醇
熔融法
聚维酮类
无定形
较高
水和多种有 机溶剂
溶剂法
有机酸类
结晶性
易溶于水
表面活性剂
低
可溶于多种 熔融法
溶剂
溶剂法
糖类与多元醇类 结晶性
较高
不溶于多种 熔融法
溶剂
（较高温度）
第十六章 固体分散体的制备技术
胡海燕 lsshhy@mail.sysu.edu.cn 中山大学药学院药剂室 2015年12月
主要内容
• 概述 • 固体分散体的载体材料 • 制备方法 • 固体分散体的速释原理 • 固体分散体的类型 • 固体分散体的物相鉴定 • 固体分散体存在的主要问题
一、概述
� 定义
度。受热时间短、产品稳定，质量好。
缺点：适用于小剂量药物。
三、制备方法
� 溶剂-喷雾（冷冻）干燥法
药物 载体材料
有机溶剂
喷雾干燥／冷冻干燥
载体材料：PVP类、PEG类、环糊精、甘露醇、乳糖、明胶
纤维素类、聚丙烯酸树脂类。
优点：冷冻干燥法适用于易分解或氧化、对热不稳定的药物。
缺点：使用有机溶剂成本高。
优点：适用于对热不稳定的药物。 缺点：使用有机溶剂成本高；残留溶剂易导致晶核的增长。
三、制备方法
� 溶剂-熔融法
药物
有机溶剂
载体材料
加热熔融
混匀
骤冷
干燥
注意：选用毒性小、易与载体材料混合的溶剂；
须混合均匀，防止固相析出。
载体材料：同熔融法。如PEG类、枸橼酸、糖类等。 优点：适用于药物不易溶于熔融载体时，以改善药物的分散
（三）载体材料对药物溶出的促进作用
─ 提高了药物的溶解度（表面活性或可溶性材料） ─ 保证了药物的高度分散性（与用量有关） ─ 对药物有抑晶作用，使其保持无定形或微晶状态 ─ 润湿性，水溶性材料溶解可促进药物润湿
PVP与药物形成氢键及抑晶能力与PVP分子量有关，分子 越小越易形成氢键，抑晶作用越强。
五、固体分散体的类型
（一）低共熔混合物 (eutectic mixture)
药物与载体材料两者共熔后，骤冷固化时，若两 者的比例符合低共熔物的比例，则同时析出晶体。
药物存在形式： 微晶
五、固体分散体的类型
（二）固态溶液 (solid solutions)
药物以分子状态分散于固体载体材料中所构成的分散 体系。
三、制备方法
• 熔融法（滴丸、热融/挤出法) • 溶剂法 • 溶剂－熔融法 • 溶剂－喷雾（冷冻）干燥法 • 研磨法
三、制备方法
� 熔融法
药物
载体材料
混匀
加热熔融
骤冷
干燥
滴丸
关键：需由高温迅速冷却，以达到过饱和态，使晶核形
成速度迅速，防止晶核增长。
载体材料：选用熔点低、不溶于有机溶剂的材料。
如PEG类、枸橼酸、糖类等。
药物与载体 的互溶性
完全互溶固态溶液 部分互溶固态溶液
药物的 分散状态
置换型固态溶液 填充型固态溶液
完全互溶固态溶液
形成条件：药物与载体分子大小相似；晶格相似。