细胞生物学_11细胞信号转导

蛋白激酶 磷酸化； 蛋白磷酸酶 去磷酸化。
何谓信号传递中的分子开关蛋白？举例说明 其作用机制。 分子开关蛋白是细胞内信号传递时作为分子 开关的蛋白，含有正负两种相辅相成的反馈机制。 可分为两类：一类开关蛋白的活性由蛋白激酶使 之磷酸化而开启，由蛋白磷酸酶使之去磷酸化而 关闭；许多由可逆磷酸化控制的开关蛋白是蛋白 激酶本身，在细胞内构成信号传递的磷酸化级联 反应；另一类主要开关蛋白由GTP结合蛋白组成， 结合GTP而活化，结合GDP而失活。
⒉受体
受体是指任何能够同激素、神经递质、药物或 细胞内的信号分子结合并引起细胞功能变化的生物大 分子。 受体多为糖蛋白，一般包括两个功能区域，与配 体结合的区域及产生效应的区域。 具有①特异性；②饱和性；③高度的亲和力。 根据靶细胞上受体存在的部位，可将受体分为细 胞内受体和细胞表面受体。
细胞表面受体介导亲水性信号分子的信息传递，分为： ⑴G蛋白耦联受体； ⑵酶耦联受体（酶连受体）； ⑶离子通道耦联受体。
胞表面的信息分子相互作用，从而引起细胞反应的现象 信号转导（signal transduction）： 指外界信号（如光、
电、化学分子）与细胞细胞表面受体作用，通过影响细
胞内信使的水平变化，进而引起细胞应答反应的一系列 过程。
第一节 概述
一、细胞通讯 细胞通讯是指一个细胞发出的信息通过介质传 递到另一个细胞产生反应的过程。 ㈠细胞通讯的方式 三种方式： ⒈间隙连接或胞间连丝； ⒉接触依赖性通讯； ⒊分泌化学信号（普遍采用）。
如人受到惊吓时，血压升高、心率加快、心输 出量增加、肌糖原分解剧增和肝糖原分解使血糖 增加，就是人分泌的肾上腺素进入血液，肾上腺 素使糖原磷酸酶活化，加速糖原分解所致。当惊 吓解除时，蛋白磷酸酶使糖原磷酸化酶失活，恢 复到原来水平。 与糖元磷酸化酶活化和失活有关的酶，分别 是磷酸化酶激酶和蛋白磷酸酶。
细胞持续处于信号分子刺激下的时候，细胞通过多 种途径使受体钝化，产生适应。如： ①修饰或改变受体，如磷酸化，使受体与下游蛋白隔离， 即受体失活。 ②暂时将受体移到细胞内部，即受体隐蔽。 ③通过内吞作用，将受体转移到溶酶体中降解，即受体 下行调节。
⒊第二信使与分子开关 ⑴第二信使 第一信使是指细胞外的化学信 号物质（水溶性信号分子），如激 素、神经递质等，不能穿过靶细胞 膜，只能经膜上的信号转换机制实 现信号传递。
A.内分泌：由内分泌腺细胞产 生的激素，分泌进入血液循环， 作用相应的靶细胞； B.旁分泌：信号细胞分泌局部 化学介质释放到细胞外液中， 作用于邻近的靶细胞； C.自分泌：细胞对其自身分泌 的信号分子产生应答反应；
D.化学突触：神经信号（神经 递质或神经肽）通过突触传递 影响靶细胞；
E.细胞间接触依赖性的通讯： 细胞间接触依赖性的信号转导 需要细胞膜蛋白与靶细胞受体 蛋白之间彼此直接接触。
A.内分泌 B.旁分泌 C.化学突触 D.接触依赖 性通讯
㈡信号分子与受体
⒈信号分子 是细胞的信息载体，包括化学信号以及物理信 号（光、热、电流）。但是在有机体间和细胞间的 通讯中最广泛的信号是化学信号。 化学信号可分为激素、局部介质、神经递质和 气体分子等4类。 NO是生物体内一种重要的信号分子和效应分子， 是在体内发现的第一个气体性信号分子。
每一种细胞都有其独特的受体和信号转导系统，细 胞对信号的反应不仅取决于其受体的特异性，而且与细 胞的固有特征有关。有时相同的信号可产生不同的效应， 如Ach可引起骨骼肌收缩、降低心肌收缩频率，引起唾腺 细胞分泌。有时不同信号产生相同的效应，如肾上腺素、 胰高血糖素，都能促进肝糖原降解而升高血糖。
化学信号根据其溶解性通常可分为亲脂性和亲水性两类： ①亲脂性信号分子，主要代表是甾类激素和甲状腺素。 ②亲水性信号分子，包括神经递质、生长因子、局部化 学递质和大多数激素。
化学信号的特点：
①特异性，只能与特定的受体结合； ②高效性，几个分子即可发生明显的生物学效应，这一 特性有赖于细胞的信号逐级放大系统； ③可被灭活，完成信息传递后可被降解或修饰而失去活 性，保证信息传递的完整性和细胞免于疲劳。
胞外信ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ结合所诱导 的G蛋白的活化
G蛋白属外周蛋白， 在膜的细胞质面通过脂 肪酸链锚定在质膜上。
哺乳类三聚体G蛋白的主要种类及其效应器
二、G蛋白耦联受体所介导的细胞信号通路
由G蛋白耦联受体所介导的细胞信号通路， 根据产 生第二信使的不同，又可分cAMP信号通路、磷脂酰肌醇 信号通路和G蛋白耦联离子通道的信号通路。 ㈠cAMP信号通路 信号分子与受体结合后，通过与G蛋白耦联，在细胞 内产生第二信使(cAMP) ，从而引起细胞的应答反应。
⑵分子开关 细胞内信号传递蛋白质(开关蛋白)可分为 两类：
①开关蛋白的活性由蛋白激酶使之磷酸化、蛋 白磷酸酶使之去磷酸化而得到调节。
磷酸化和去磷酸化是绝大多数信号通路组分可逆 激活的共同机制，有些蛋白质在磷酸化后具有活性， 有些则在去磷酸化后具有活性。
②GTP开关蛋白，结合GTP而活化，结合GDP而 失活。
激活的受体穿过核膜孔进入细胞核内，结合 于特异的DNA序列调节基因表达，影响基因转录。
这一过程可分为初级反应阶段和延迟反应阶
段。
二、NO作为气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合
NO是一种自由基性质的气体，具有脂溶性，可快速扩散 透过细胞质膜，到达邻近靶细胞发挥作用。
血管内皮细胞和神经元是NO的生成细胞，其生成需要 NO合酶（NOS）的催化，以L-精氨酸为底物，以还原型 辅酶Ⅱ（NADPH）为电子供体，等当量地生成NO和L瓜氨酸。 内源性NO由NOS催化合成后，扩散到邻近细胞，与鸟苷 酸环化酶活性中心的Fe2+结合，改变酶构象，导致酶活性 的增强和cGMP合成增多。cGMP通过cGMP依赖的蛋白 激酶GPKG的活化进而抑制肌动-肌球蛋白复合物的信号 通路，导致血管平滑肌舒张。磷酸甘油用于治疗心绞痛 的原理。
第八章
几个易混淆的概念 ：
细胞信号转导
细胞信号发放（cell signaling）：细胞释放信号分子，将
信息传递给其它细胞。
细胞通讯（cell communication）：指一个细胞发出的信 息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。
细胞识别（cell recognition）：指细胞与细胞之间通过细
㈡主要特征 ⑴特异性； ⑵放大作用； ⑶信号终止或下调作用（脱敏/适应）； ⑷细胞对信号的整合作用。
第二节 细胞内受体介导的信号转导
一、细胞内核受体及其对基因表达的调节 亲脂性小分子通过与细胞内受体结合传递信 号。细胞内受体的本质是激素激活的基因调控蛋 白，构成细胞受体超家族。 在细胞内，配体与受体结合将导致抑制蛋白 从复合物上解离下来，受体再通过暴露它的DNA 结合位点而被激活。
糖 元 的 调 节
二、信号转导系统及其特征
㈠信号转导系统的基本组成与信号蛋白
通过细胞表面受体介导的信号途径由4个步骤组成： ①胞外信号分子识别表面受体； ②信号跨膜转导（产生胞内信号）； ③信号放大；
④细胞反应。
信号蛋白：
除细胞表面受体之外， 还包括：转承蛋白；信 使蛋白；接头蛋白；放 大和转导蛋白；传感蛋 白；整合蛋白；分歧蛋 白；潜在基因调控蛋白。
⒈间隙连接：两个相邻的细胞以连接子相联系，连接子 中央为直径1.5nm的亲水性孔道。 作用：允许小分子物质如Ca2+、cAMP通过，有助于相邻同 型细胞对外界信号的协同反应，如可兴奋细胞的电耦联 现象。
⒉接触依赖性通讯：又称细胞间直接接触，通过与质膜 结合的信号分子与其相接触的靶细胞质膜上的受体分子 相结合，影响其他细胞。 如：精子和卵子之间的识别。
细胞表面Gs信号转导过程模式图
⑷ PKA系统的信号转导机理
在动物体内，葡萄糖是以不溶的糖原形式储存起 来的。脊椎动物中糖原的分解受激素控制，如胰高血
糖素和肾上腺素。它们在结构上没有相同之处，却能
引起相同的生物学效应。原因主要是通过作用于膜受 体后，激活G蛋白耦联系统，产生cAMP后，激活蛋白 激酶A进行信号放大。 cAMP作为第二信使主要是通过激活蛋白激酶A （PKA）进行信号放大，故将cAMP引起的信号转导系 统称为PKA系统。
G蛋白偶联的受体的模式图
G蛋白是一种分子量为10万左右的可溶性蛋白质， 由、、三个亚基组成。位于细胞膜的胞质面， 由于结合鸟苷酸GDP或GTP，具有调节功能和信 号转导作用，故称为结合鸟苷酸调节蛋白。 G蛋白在信号转导过程中起着分子开关的作用。 当G蛋白亚基与GDP结合，处于关闭状态；当胞 外配体与受体结合形成复合物时，导致胞内亚 基与GTP结合而被活化，处于活化状态，从而传 递信号。
第三节 G蛋白耦联受体介导的信号转导
一、G蛋白耦联受体的结构与激活 G蛋白偶联受体是真核生物细胞表面由单 条多肽经7次跨膜形成的受体，能同信号分子 结合引起细胞功能变化的生物大分子。 是指配体-受体复合物与靶蛋白的作用要 通过与G蛋白的偶联，在细胞内产生第二信使， 从而将胞外信号跨膜传递到细胞内，影响细胞 的行为。
cAMP信号通路由质膜上的5种成分组成：
①激活型激素受体(Rs)； ②抑制型激素受体(Ri)； ③活化型调节蛋白(Gs)；
④抑制型调节蛋白(Gi)；
⑤腺苷酸环化酶(Ac)。
⑴ Rs与Ri Rs与Ri位于质膜外表面，分别与Gs和Gi结合。 ⑵ Gs与Gi G蛋白也称耦联蛋白或信号转换蛋白，它将受体和腺 苷酸环化酶偶联起来，使细胞外信号跨膜转换为细胞内信 号，即第二信使cAMP。 Gs偶联Rs和腺苷酸环化酶，Gi偶联Ri和腺苷酸环化 酶。两者均由、、亚基组成，其亚基不同，其它亚 基相同。 Gs的调节作用：当激素配体与Rs结合后，暴露出Gs 的结合位点，受体复合物与Gs结合，Gs的亚基构象发生 变化，GDP脱离，GTP与亚基结合而活化，使三联体Gs蛋 白解离出亚基和亚基复合物，游离的亚基游离的亚 基与腺苷酸环化酶结合，使之活化，并将ATP转化为cAMP。