第四章 链霉素制药
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链霉素
药物说明
01
药理作用
02
药代动力学
03
用法用量
04
注意事项
06
适应症
05
不良反应
药物相互作用
禁忌
制剂
药理作用
链霉链霉素是一种氨基糖苷类药。其作用机制是作用于细菌体内的核糖体，抑制细菌蛋白质合成，并破坏细 菌细胞膜的完整性。敏感菌具有氧依赖性抗生素跨膜转运系统，链霉素可首先经被动扩散通过细胞外膜孔蛋白， 然后经此转运系统通过细胞膜进入细胞内，并不可逆地结合到分离的核糖体30S亚基上，导致A位的破坏，进而:
物化性质
外观与性状：白色无定形粉末 密度：1.98g/cm3 沸点：872.9ºC at 760mmHg 闪 点 ： 4 8 1 . 7 ºC 储存条件：库房通风低温干燥，与食品原料分开储运 稳定性：链霉素为白色无定形粉末，有吸湿性。易溶于水，不溶于大多数有机溶剂，强酸、强碱条件下不稳 定。硫酸链霉素制剂外观为黄色粉末，密度0.38g/L，pH1.5～3.5，易溶于水，呈微酸性，在中性和酸性条件下 稳定，碱性条件下易失效。
不良反应
过敏反应
链霉素与双氢链霉素均可和血清蛋白质结合形成全抗原，但所产生的抗体不同，因此无交叉反应，对链霉素 过 敏 者 可 用 双 氢 链 霉 素 。 然 而 有 对 二 者 均 过 敏 史 ， 颇 须 注 意 。 过 敏 反 应 包 括 ： 皮 疹 （ 0 . 3 % ～ 11 % ） ， 可 表 现 为 斑 丘疹、荨麻疹、红斑、麻疹样皮疹、猩红热样皮疹、天疱疮样皮疹、湿疹样皮疹、紫癜及血管神经性水肿等皮肤 表现。严重者可发生过敏性休克，严重过敏者反应还可并发急性溶血性贫血、血红蛋白尿、休克、急性肾功能衰 竭等。
该品可引起过敏反应，以皮疹、发热、嗜酸粒细胞增多较为多见。皮疹的发生率自0.3%～10%（平均5%） 不等，多在开始治疗后7～9天发生，但以往曾接受链霉素治疗的患者可在数小时内迅速出现。最多见者为斑丘疹， 伴有痒感，一般持续5～10日后消退；少数可发展为剥脱性皮炎，停药后则于1～3日内迅速消退。较少见的皮疹 有荨麻疹、红斑、麻疹样皮疹、猩红热样皮疹、天疱疮样皮疹、湿疹样皮疹等，亦可伴血管神经性水肿或紫癜。 经常与链霉素接触的医务工作者，药厂分装工人，以及外用该品者常可发生接触性皮炎，一般于接触后3～12个 月发生；皮疹多出现于两手、手背、眼睑、颈部等处，表现为皮肤发红、搔痒、丘疹、眼皮肿、眼睑湿疹等，停 止接触后即可消退。故该品局部应用已无人问津。该品也可导致过敏性休克，部份患者可能在特异性体质基础上 发生类似症状。患者用药剂量往往不大，大多于注射后1～2分钟出现突然发作的呼吸困难，面色苍白，青紫、昏 迷、抽搐、口吐白沫、大小便失禁等。患有呼吸道感染的儿童较多见。该品所引起的过敏性休克，其发生率虽较 青霉素所致者为低，但见诸国内报告者已不下百例，因休克而死亡者亦不在少数，已引起人们高度警惕。神经系 统：链霉......
链霉素的用法用量在临床上是什么？
链霉素的用法用量在临床上是什么？链霉素（Lincomycin）是一种广谱抗生素，主要用于治疗由敏感菌引起的感染，具有较好的抗菌活性和药物耐受性。
本文将详细介绍链霉素的药理作用、临床应用和用药注意事项。
一、药理作用链霉素是一种抑制蛋白质合成的抗生素。
它通过与细菌核糖体上的适配位结合，阻断了蛋白质合成的进程。
链霉素主要靶向细菌的30S亚单位，与16S rRNA形成稳定的结合，阻止了新的氨基酸与聚肽链的结合，从而抑制了细菌蛋白质的合成。
链霉素对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和厌氧菌均具有广谱的抗生活性。
它对金黄色葡萄球菌、葡萄球菌、肺炎链球菌、鏈状链球菌等有较好的抗菌活性。
二、临床应用链霉素主要用于治疗耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌感染，以及对青霉素敏感的细菌引起的感染，如肺炎、布鲁氏菌病、社区获得性肺炎等。
以下是链霉素在临床上的一些常见应用：1. 链球菌感染：链霉素对革兰氏阳性球菌（如肺炎链球菌、鏈状链球菌等）有较好的抗菌活性，可用于治疗由这些细菌引起的感染，如肺炎、扁桃体炎、中耳炎等。
2. 皮肤软组织感染：链霉素可用于治疗由金黄色葡萄球菌、葡萄球菌引起的皮肤和软组织感染，如蜂窝织炎、脓肿等。
3. 接触性皮炎：对于由链球菌引起的接触性皮炎，链霉素可能是一个选择的治疗药物。
4. 骨关节感染：链霉素可用于治疗骨关节感染，特别是由革兰氏阳性球菌引起的感染。
5. 妊娠妇女感染：链霉素是妊娠期可以使用的抗菌药物，可用于治疗妇科感染，如宫颈炎、阴道炎等。
6. 齿周病：链霉素在口腔领域的应用主要是用于治疗齿周病，可通过口服或局部给药的方式进行治疗。
三、用药注意事项1. 用量：链霉素的用量应根据患者的病情、体重、肝肾功能等综合因素个体化确定。
一般成人剂量为每次口服250-500mg，每日2-3次。
儿童剂量根据体重给药，通常为每日15-30mg/kg，分3-4次给药。
2. 给药途径：链霉素可通过口服、肌肉注射或静脉注射等途径给药。
《链霉素的制备工艺》课件
提取和分离
将发酵液中的链霉素进行提取和分 离，得到纯净的链霉素。
发酵培养过程
பைடு நூலகம்
发酵基质的配制
精确调配发酵基质的成分 和比例，以提供菌株生长 所需的营养和环境。
发酵温度的控制
通过调节发酵温度，控制 菌株的生长速度和产生链 霉素的效果。
关键参数的调控
监测发酵过程中的关键参 数，如pH值、氧气供给等， 以保证链霉素生产的稳定 性。
《链霉素的制备工艺》 PPT课件
本课件将介绍链霉素的制备工艺，从菌株选择到生产流程，以及质量控制等 方面进行详细讲解。
引言
链霉素是一种广谱抗生素，具有广泛的应用领域。本节将介绍链霉素的概述 和在医药领域中的重要作用。
链霉素的生产流程
1
发酵培养
2
通过发酵培养的方式，利用菌株合
成链霉素。
3
菌株选择
选择适合链霉素生产的菌株，以保 证产量和质量。
结论
本课件回顾了链霉素的制备工艺流程，同时提供一些心得体会和展望。
参考文献
1. XXX et al. (2019). 链霉素制备工艺研究. 化学工业出版社. 2. XYZ et al. (2020). Advances in the Production of Streptomycin. Journal of Antibiotics, 455-467.
提取和分离
链霉素的提取
利用物理或化学方法将链霉素从发酵液中提 取出来。
链霉素的纯化
通过色谱等技术手段，去除杂质，提高纯度。
链霉素的质量控制
测定链霉素的纯度
使用色谱等方法，检测链 霉素样品的纯度。
链霉素的理化性 质检测
测定链霉素的溶解性、稳 定性等物理化学性质。
将发酵液中的链霉素进行提取和分 离，得到纯净的链霉素。
发酵培养过程
பைடு நூலகம்
发酵基质的配制
精确调配发酵基质的成分 和比例，以提供菌株生长 所需的营养和环境。
发酵温度的控制
通过调节发酵温度，控制 菌株的生长速度和产生链 霉素的效果。
关键参数的调控
监测发酵过程中的关键参 数，如pH值、氧气供给等， 以保证链霉素生产的稳定 性。
《链霉素的制备工艺》 PPT课件
本课件将介绍链霉素的制备工艺，从菌株选择到生产流程，以及质量控制等 方面进行详细讲解。
引言
链霉素是一种广谱抗生素，具有广泛的应用领域。本节将介绍链霉素的概述 和在医药领域中的重要作用。
链霉素的生产流程
1
发酵培养
2
通过发酵培养的方式，利用菌株合
成链霉素。
3
菌株选择
选择适合链霉素生产的菌株，以保 证产量和质量。
结论
本课件回顾了链霉素的制备工艺流程，同时提供一些心得体会和展望。
参考文献
1. XXX et al. (2019). 链霉素制备工艺研究. 化学工业出版社. 2. XYZ et al. (2020). Advances in the Production of Streptomycin. Journal of Antibiotics, 455-467.
提取和分离
链霉素的提取
利用物理或化学方法将链霉素从发酵液中提 取出来。
链霉素的纯化
通过色谱等技术手段，去除杂质，提高纯度。
链霉素的质量控制
测定链霉素的纯度
使用色谱等方法，检测链 霉素样品的纯度。
链霉素的理化性 质检测
测定链霉素的溶解性、稳 定性等物理化学性质。
链霉素药物的研究进展
a
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药理作用
链霉素是一种氨基糖苷类药，经主动转运通 过细菌细胞膜，与细菌核糖体30S亚单位的特 殊受体蛋白结合，干扰信息核糖核酸与30S亚 单位间起始复合物的形成，抑制蛋白合成。 使DNA发生错读，导致无功能蛋白质的合成； 使多聚核糖体分裂而失去合成蛋白的功能， 使大量氨基糖苷类进入菌体，细菌细胞膜断 裂，细胞死亡。
a
5
链霉素属抗生素 药物，对革兰阴 性细菌、结核杆 菌和某些革兰阳 性细菌都有抑制 作用，主要用于 治疗各系统的各 种结核病，也可 用于布氏杆菌病 、鼠疫等的治疗
a
6
用法用量
• 成人用量
• 肌内注射，一次0.5g(以链霉素计，下同)，每12小时1次 ，与其他抗菌药物合用；细菌性(草绿链球菌)心内膜炎， 肌内注射，每12小时1g，与青霉素合用，连续1周，继以 每12小时0.5g，连续1周；60岁以上的患者应减为每12小 时0.5g，连续2周。
• 小儿用量
• 肌内注射，按体重每日15～25mg/kg，分2次给药；治疗 结核病，按体重20mg/kg，一日1次，每日最大剂量不超 过1g，与其他抗结核药合用。
a
7
链霉素的副作用及毒性
• 副作用及毒性：
•
链霉素常见的毒副作用是耳毒性，因为链霉
素会在耳内蓄积，损害前庭神经和 耳蜗神经。链
霉素可导致永久性听力丧失。
a
2
链霉素的结构
H 2N
HN HO
HO
NH
OH H
N
O
NH2 HN
O
OHC
OH
O
CH3 OH H
O
OH
链霉素
HN
OH
CH3
a
第四章 链霉素制药
吸附与解析: 通过弱酸型阳离子交换树脂进行离 子交换，再用稀硫酸洗脱,收集高浓度洗脱液──链霉 素硫酸盐溶液。洗脱液再经磺酸型离子交换树脂脱盐， 此时溶液呈酸性，用阴离子树脂中和后，再经活性炭 脱色得到精制液 精制: 精制液经薄膜浓缩成浓缩液，再经喷雾干 燥得到无菌粉状产品，或者将浓缩液直接做成水针剂。
高浓度链霉素逐步处理链霉素产生菌 无机磷抑制
3.发酵工艺及控制要点
链霉素发酵生产采用三级或四级 发酵培养 离子交换法分离精制产品 斜面孢子培养 摇瓶种子培养 二级或三级种子罐扩大培养 发酵培养及提取精致
斜面孢子培养 菌种发酵，将冷干管或沙土管保存的链霉菌孢子接种到斜 面培养基上，于27℃下培养7天。
摇瓶种子培养 待斜面长满孢子后,制成悬浮液接入装有培养基的摇瓶中， 于27℃下培养45～48小时待菌丝生长旺盛后 二级或三级种子罐扩大培养 取若干个摇瓶，合并其中的培养液将其接种于种子罐内已 灭菌的培养基中，通入无菌空气搅拌，在罐温27℃下培养62～ 63小时，然后接入发酵罐内已灭菌的培养基中，通入无菌空气， 搅拌培养，在罐温为27℃下，发酵约7～8天。
链霉素
氨基糖苷类抗生素
（二） 链霉素的理化性质
1.存在形式
链霉素游离碱为白色粉末。大多数盐类也是白色粉末或结晶，无 臭，味微苦。
链霉素分子中有三个碱性基团，其中两个是链霉肌上的强 碱性肌 基(pK=11.5)，第三个是葡萄糖胺上的弱碱性的甲氨其(pK=7.7)。所以， 链霉素在水溶液中随pH值不同可能以四种不同的型式存在。（浓度） 当pH很高时，链霉素成游离碱(str)形式;当pH值降低时，可逐渐电 离成一价正离子(str-H+)、二价正离子(str- 2+);在中性及酸性溶液中，成 为三价正离子(str-H3+)。 根据链霉素碱性基团的pK值，pH = 6.0-14.0各种形式的 链霉素的 平衡浓度如图皿显。链霉素在中性溶液中能以三价阳离子形式存在，所 以可以用离子交换法进行提取
第四章药物不良反应和药源性疾病(2010)
吸收不规则，影响因素多；个体差异大；与影响胃肠功能的药物合用。 不同病员对同一地高辛制剂的吸收率变动在50%～80%之间，不同厂家生产 的地高辛片剂生物利用度变动在20%～80%之间。 服药时饮酒，可使消化道血管扩张，增加药物吸收，从而易引起ADR。如
服用巴比妥类药物时饮酒，则可增强巴比妥类药物的中枢抑制作用造成危害。
美国的医疗资助方案于1972年开始计算机管理，至1981年达600万人。 非甾体抗炎药和胃肠道出血/磺胺与血小板减少/酚噻嗪与肝损害/口服避孕药与胆 石症。
处方-事件监测（PEM）英国1982年开始。目前收集新上市药物一
年内所有的处方。
医生
病人 调查表
药房
政府 计价局
复印
药品调 研中心
不良反应的判断
——
4.利用流行病学原理和方法监测 5.计算机监测
波士顿药物监测协作计划 （boston collaborative drug surveillance programme,BVDSP) ——最成功的医院集中监测 1966年开始，协作范围一度扩大到6个国家的19家医院。 确定了住院病人中ADR的发生率。 静脉注射利尿酸引起胃肠道出血。 苯妥英钠可使血尿素氮增高。 水合氯醛增加华法林的活性。 肝素在妇女尤其是老年妇女更易引起出血。
G-6-PD缺陷
在非洲、地中海、菲律宾人中常见。
伯氨喹、氯喹、奎宁、磺胺、硝基呋喃类、氯
霉素、对氨水杨酸、阿司匹林、维生素K、丙磺舒、 甲基多巴、肼屈嗪、奎尼丁、亚甲蓝、甲苯等。
三、药物不良反应危害 由于药物不良反应入院者占入院病人的0.3%～5% 死亡的0.24%～2.9%与药物不良反应有关。 每年可延长 3300 万人的住院日，多花的医疗费将 近15亿。 殃及下一代：怀孕早期的妇女用雌激素（己烯雌 酚），有可能使其女儿在20岁左右发生阴道腺癌。
服用巴比妥类药物时饮酒，则可增强巴比妥类药物的中枢抑制作用造成危害。
美国的医疗资助方案于1972年开始计算机管理，至1981年达600万人。 非甾体抗炎药和胃肠道出血/磺胺与血小板减少/酚噻嗪与肝损害/口服避孕药与胆 石症。
处方-事件监测（PEM）英国1982年开始。目前收集新上市药物一
年内所有的处方。
医生
病人 调查表
药房
政府 计价局
复印
药品调 研中心
不良反应的判断
——
4.利用流行病学原理和方法监测 5.计算机监测
波士顿药物监测协作计划 （boston collaborative drug surveillance programme,BVDSP) ——最成功的医院集中监测 1966年开始，协作范围一度扩大到6个国家的19家医院。 确定了住院病人中ADR的发生率。 静脉注射利尿酸引起胃肠道出血。 苯妥英钠可使血尿素氮增高。 水合氯醛增加华法林的活性。 肝素在妇女尤其是老年妇女更易引起出血。
G-6-PD缺陷
在非洲、地中海、菲律宾人中常见。
伯氨喹、氯喹、奎宁、磺胺、硝基呋喃类、氯
霉素、对氨水杨酸、阿司匹林、维生素K、丙磺舒、 甲基多巴、肼屈嗪、奎尼丁、亚甲蓝、甲苯等。
三、药物不良反应危害 由于药物不良反应入院者占入院病人的0.3%～5% 死亡的0.24%～2.9%与药物不良反应有关。 每年可延长 3300 万人的住院日，多花的医疗费将 近15亿。 殃及下一代：怀孕早期的妇女用雌激素（己烯雌 酚），有可能使其女儿在20岁左右发生阴道腺癌。
链霉素 讲义[精]
![链霉素 讲义[精]](https://img.taocdn.com/s3/m/f5845de284868762cbaed56d.png)
链霉素streptomycin是一种氨基葡萄糖型抗生素分子式链霉素链霉素分子结构链霉素的作用机理链霉素主要与原核细胞如细菌核糖体30s亚单位结合抑制细菌蛋白质酶的合成使细菌不能正常生长或者代谢而死亡
链霉素
• 结核病是由结核杆菌感染引起的
慢性传染病。结核菌可能侵入人体 全身各种器官，但主要侵犯肺脏， 称为肺结核病。结核病又称为痨病 和“白色瘟疫”，是一种古老的传 染病，自有人类以来就有结核病。
链霉素
链霉素分子结构
链霉素的作用机理 链霉素主要与
原核细胞(如 细菌) 核糖体30S亚单位 结合，抑制细菌蛋 白质(酶)的合成,使 细菌不能正常生长 或者代谢而死亡。
链霉素
链霉素
链霉素对结 核分枝杆菌有 强大抗菌作用 ，对许多革兰 阴性杆菌具抗 菌作用。
对葡萄球菌 属及其他革兰 阳性球菌的作 用差。
基本简介
在历史上，它曾在全世界广泛流行， 曾经是危害人类的主要杀手，夺去了数亿 人的生命。1882年科赫发现了结核病的病 原菌为结核杆菌，但由于没有有效的治疗 药物，仍然在全球广泛流行。自五十年代 以来，不断发现有效的抗结核药物，使流 行得到了一定的控制。但是，近年来，由 于不少国家对结核病的忽视，减少了财政 投入、再加上人口的增长、流动人口的增 加、艾滋病毒感染的传播。使结核病流行 下降缓慢，有的国家和地区还有所回升。
2.稳定性
链霉素的水溶液 比较稳定，但其易受 pH和温度的影响较 大。短时间加热，如 在70oC加热半小时， 对活性无明显影响。 100oC加热10min， 活性约损失一半。最 稳定的pH是4.0~4.5。
3.溶解度
由于链霉素分子中含很多亲水基团（羟基和胺 基），故很容易容易水，而很难溶于有机溶剂中。 链霉素盐酸盐易溶于甲醇，难溶于乙醇，而硫酸盐 即使在甲醇中也很难溶解。
链霉素
• 结核病是由结核杆菌感染引起的
慢性传染病。结核菌可能侵入人体 全身各种器官，但主要侵犯肺脏， 称为肺结核病。结核病又称为痨病 和“白色瘟疫”，是一种古老的传 染病，自有人类以来就有结核病。
链霉素
链霉素分子结构
链霉素的作用机理 链霉素主要与
原核细胞(如 细菌) 核糖体30S亚单位 结合，抑制细菌蛋 白质(酶)的合成,使 细菌不能正常生长 或者代谢而死亡。
链霉素
链霉素
链霉素对结 核分枝杆菌有 强大抗菌作用 ，对许多革兰 阴性杆菌具抗 菌作用。
对葡萄球菌 属及其他革兰 阳性球菌的作 用差。
基本简介
在历史上，它曾在全世界广泛流行， 曾经是危害人类的主要杀手，夺去了数亿 人的生命。1882年科赫发现了结核病的病 原菌为结核杆菌，但由于没有有效的治疗 药物，仍然在全球广泛流行。自五十年代 以来，不断发现有效的抗结核药物，使流 行得到了一定的控制。但是，近年来，由 于不少国家对结核病的忽视，减少了财政 投入、再加上人口的增长、流动人口的增 加、艾滋病毒感染的传播。使结核病流行 下降缓慢，有的国家和地区还有所回升。
2.稳定性
链霉素的水溶液 比较稳定，但其易受 pH和温度的影响较 大。短时间加热，如 在70oC加热半小时， 对活性无明显影响。 100oC加热10min， 活性约损失一半。最 稳定的pH是4.0~4.5。
3.溶解度
由于链霉素分子中含很多亲水基团（羟基和胺 基），故很容易容易水，而很难溶于有机溶剂中。 链霉素盐酸盐易溶于甲醇，难溶于乙醇，而硫酸盐 即使在甲醇中也很难溶解。
链霉素的生产
+ 1.工艺流程
①种子扩培 斜面菌种——一级种子培养摇瓶——耳机 种子培养（种子罐）——发酵 ②发酵 原斜面孢子——斜面孢子——摇瓶种子— —小罐种子——中罐种子——大罐发酵液 ③链霉素提取 发酵液的预处理——离子交换——脱色及精制
+ 2.培养基的配臵 + 斜面培养基：可溶性淀粉20g，硝酸钾1g，
+ 1、性状：白色或类白色粉末，无臭或微臭，
有苦味。 + 2、酸度： 取本品，加水制成每1ml 中含20万 单位的溶液，依法测定pH值应为4.5 ～ 7.0 。 + 3、溶液的澄清度与颜色：取本品5 份，分别 加水5ml，溶解后,溶液应澄清无色；如显浑浊， 与2 号浊度标准液比较，均不得更浓；如显色， 与各色5 号标准比色液比较，均不得更深。 + 4、干燥失重： 取本品，以五氧化二磷为干燥 剂，在60℃减压干燥4 小时，减失重量不得过 6.0 ％。
多在用药后10天内出现，最短者于注射后20分 钟内出现麻木，持续1～6小时，重者可延续24 小时尚不消失。亦有发生口周麻木、头晕、运 动失调、头痛、乏力、呕吐、颜面潮红，严重 者亦有发生大汗、呼吸困难、痉挛不易与过敏 性休克区分者。但急性反应多见累积或渐次加 重现象，部分病例仅在开始注射时出现反应， 以后即消失。链霉素的急性反应一般认为与其 所含杂质有关。
+ 5、异常毒性： 取本品，加氯化钠注射液制成每
1ml 中含2600单位的溶液，依法检查按静脉注射法 给药，观察24小时，应符合规 定。 + 6、热原： 取本品，加灭菌注射用水制成每1ml 中 含2万单位的溶液，依法检查。 剂量按 家兔体重每1kg 注射0.5ml ，应符合规 定。 + 7、降压物质： 取本品，依法检查，剂量按猫体重 每1kg 注射3000单位，应符合规定。 + 8、无菌 ：取本品，分别加入100ml0.9％无菌氯化 钠溶液中，使溶解，用薄膜过滤法处理后，依法检 查应符合规定。另取装量10ml的0.5 ％葡萄糖肉汤 培养基6 管，分别加入每1ml 中含2万单位的溶液 0.25～0.5ml ，3 管在30～35℃培养，另3 管在20～ 25℃培养，应符合规定。
链霉素
一级种子培养液
种子培养
27.5℃,4~8h 通气量1：1.6v/（v.min)
二级种子培养
种子培养
27.5℃,54~56h 通气量1：1.1v/（v.min)
三级种子培养液
发酵
28.5℃,180~220h 通气量1：0.85v/（v.min)
发酵液
提炼
发酵工艺
• 菌种发酵
将冷干管或沙土管保存的链霉素孢子接种到斜面培养基上， 于27℃下培养7天。待斜面长满孢子后，制成悬浮液皆入装 有培养基的摇瓶中，于27℃下培养45—48小时待菌丝生长旺 盛后，取若干摇瓶，合并其中的培养液将其接种于种子罐内 已灭菌的培养基中，通入无菌空气搅拌，在罐温27℃下培养 62-63小时，然后接入发酵罐内已灭菌的培养基中，通入无菌 空气，搅拌培养在罐温为27℃下，发酵约7-8天。
孢子柄直而短，丌呈螺旋。孢 子量多，呈椭圆球形。气生菌 丝和孢子都呈白色。单菌落生 长丰满，呈梅花形或馒头形。
链霉素发酵工艺流程
砂土孢子
孢子培养 27℃,7d
母斜面孢子
孢子培养 27℃,6d
子斜面孢子
摇瓶培养 27℃,68~72h
母瓶培养液
摇瓶培养
27℃,68~72h
种子培养
子瓶培养液
27℃,62~63h 通 气量1：1.4v/（v.min)
• 培养条件
1.温度
灰色链霉菌对温度敏感。据报道，z-38 菌株对温度 高度敏感：250℃时，发 酵单位为 1180 毫克/升 /118 小时； 27℃时,， 2041 毫克/升/118 小时； 29℃时， 2194 毫克升/104 小时，而 31 ℃时则为 414 毫克/升/72 小时。故认为链霉素生产适宜 培养 温度为 28.5℃左右。有些人认为丌一定在 24~31℃ 的范围，应随菌株丌同而 适宜温度有所改变。
链霉素的制备(2)
链霉素的生产组别：第二组编制时间：2012.10.24总页数：13组员：陈镪文庆丁梦瑶向莉卢媛一、抗生素抗生素（antibiotics）是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。
现临床常用的抗生素有微生物培养液液中提取物以及用化学方法合成或半合成的化合物。
抗生素以前被称为抗菌素，事实上它不仅能杀灭细菌而且对霉菌、支原体、衣原体等其它致病微生物也有良好的抑制和杀灭作用，近年来通常将抗菌素改称为抗生素。
抗生素可以是某些微生物生长繁殖过程中产生的一种物质，用于治病的抗生素除由此直接提取外；还有完全用人工合成或部分人工合成的。
通俗地讲，抗生素就是用于治疗各种细菌感染或抑制致病微生物感染的药物。
二、抗生素分类β-内酰胺类：青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有β-内酰胺环。
氨基糖苷类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。
1.四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。
2.氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。
3.大环内脂类：临床常用的有红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等、阿奇霉素。
4.糖肽类抗生素：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁，后者在抗菌活性、药代特性及安全性方面均优于前两者。
5.喹诺酮类：包括诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、加替沙星等。
6..硝基咪唑类：包括甲硝唑、替硝唑、奥硝唑等。
7.作用于G-菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平等。
8.作用于G+细菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、杆菌肽等.9.抗真菌抗生素：分为棘白菌素类、多烯类、嘧啶类、作用于真菌细胞膜上麦角甾醇的抗真菌药物、烯丙胺类、氮唑类。
10. 抗肿瘤抗生素：如丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等。
11. 抗结核菌类：利福平、异烟肼、吡嗪酰胺等。
链霉素（执业药师药理学辅导精华）
对多数革兰阴性杆菌有强大的抗菌作用但因其毒性和耐药性限制了它的临床应用
链霉素（streptomycin），氨基糖苷类最早用于临床的抗结核病药。 对多数革兰阴性杆菌有强大的抗菌作用，但因其毒性和耐药性，限制了它的临床应用。 目前主要用于鼠疫和兔热病治疗。 与四环素合用：治疗布氏杆菌病医`学教育搜集整理，疗效满意； 与青霉素合用：治疗草绿色链球菌引起的心内膜炎； 与青霉素、氨苄西林合用：预防治疗细菌性心内膜炎，用于呼吸道、胃肠道、泌尿道系统的手术后感染。 与其他抗结核病药联合使用：治疗结核病。
链霉素药理作用
链霉素药理作用
链霉素药理作用
药理作用：
1、药效学：本品为氨基糖甙类抗生素，其主要作用机制为与细菌的30S核糖体亚基单位结合，形成无功能的70S起始复合物，抑制蛋白质合成，同时也造成对遗传密码译读的错误，使合成异常蛋白，阻碍已合成的蛋白释放，使细菌质膜不断破坏，通透性失控，导致细胞死亡
2、药动学：肌注0.5g或1g，血药峰浓度分别可达15一20ug/ml或30一40ug/ml，有效血药浓度可维持12小时，蛋白结合率为35％。
本品分布于细胞外液，可透过胎盘，不易进入脑脊液中，主要以原形经肾脏排出。
T1/2为2一3h，肾功能障碍者可长达50h，须及时调整剂量。
功能与主治：抗生素类药，主要用于革兰氏阴性菌如布氏杆菌、巴氏杆菌、志贺氏痢疾杆菌、沙门氏杆菌、大肠杆菌等的感染，亦用于结核菌感染。
临床主要用于治疗各种敏感菌引起的急性感染，如家畜呼吸道感染（肺炎、咽喉炎、支气管炎），尿路感染、巴氏杆菌病、牛流产、放线菌病、钩端螺旋体病、细菌性胃肠炎、乳腺炎、细菌性肠炎等，也用于控制乳牛结核病的急性暴发。
用法与用量：肌肉注射一次量每1kg体重马、牛、羊、猪10—15mg ；家禽50一200mg；雏鸡2.5一5mg；一日2次连用2—3日。
不良反应：长期大量用药，可损伤第八对脑神经，造成前庭功能和听觉损害。
出现行走不稳、共济失调和耳聋等症状。
出现呼吸抑制、肢体瘫痪和骨骼肌松等症状。
可用静注10%葡萄糖酸钙等抢救。
注意事项：用于治疗时，如经3一4天未见病情好转，应改用其它药物，以免细菌耐药后延误治疗。
停药期：宰前28天前停药。
链霉素
链霉素生产工艺流程
菌种选取： 生产菌株多采用灰色链霉菌、比基尼 链霉菌和灰色、链霉菌等。灰色链霉 菌的孢子梗直而短，不呈螺旋形，孢 子数量很多，孢子乃断 裂而成，呈椭 圆形，气生菌丝和孢子均呈白色，单 菌落生长丰满，呈梅花型。或馒头型， 直径为 3~4mm，基质菌丝透明，在斜 面背后产生淡色色素。可以通过各种 物理化学方法进行诱变为营养缺陷型 高产菌株。
链霉素生物合成调节机制
在链霉素生物合成中的调节机制主要有发 酵阶段的转变、分解产物的调节以及无机 磷的反馈抑制等方面。
1.发酵阶段的转变 催化链霉胍的2个转脒基反应的酶，在合成阶段开始时 的突然出现是由于新的蛋白质的合成，而不是蛋白质的 激活。 2.分解代谢产物的调节 在发酵过程中，除形成链霉素外，还形成一种支路产 物—甘露糖链霉素(又叫链霉素B)。对大多数微生物来 说，甘露糖链霉素的生物活性只有链霉素的20%-25%。 直到发酵后期才产生水解甘露糖链霉素的α-D-甘露糖苷 酶，能迅速把甘露糖链霉素水解成链霉素和甘露糖，反 应如下： 链霉素-甘露糖 甘露糖苷酶 链霉素+甘露糖
改进链霉素工艺的方法
（1）菌种的优化。现在已经 证明质粒与链霉素的生物合成 有关，通过对菌株质粒DNA 复制的初步模式，以及原生质 体融合、质粒DNA转化等方 面的研究优化菌种。DNA重 组技术也可以很好的运用在链 霉素的菌种选育。
（2）发酵工艺的优化。发酵过程的 微机控制能在线控制数据，从而更精 准的调控发酵条件，例如：罐温、罐 压、pH、糖浓度、溶氧浓度等。除此 之外，可以在培养基中加赖氨酸能提 高链霉素的发酵单位；或者在培养基 中加氯化钙、天门冬酰胺或者谷氨酰 胺能抑制链霉素B的产生。
链霉素结构的图片
链霉素极其衍生物的化学结构式图
链霉素药物的研究进展PPT优秀课件
霉素可导致永久性听力丧失。
•
链霉素会在肾脏蓄积而损害肾脏有明显的肾
毒性。
•
链霉素在某些病人会有过敏反应。
• 由于链霉素这些毒性，使其应用受到一定限制。
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链霉素工艺合成
• 1、发酵流程（生产用菌种灰色链霉菌）
扩大培养
27 ℃， 7天
27℃，45-48h
菌种
斜面培养
斜面孢子
摇瓶
27℃，63h
• 小儿用量
• 肌内注射，按体重每日15～25mg/kg，分2次给药；治疗 结核病，按体重20mg/kg，一日1次，每日最大剂量不超 过1g，与其他抗结核药合用。
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链霉素的副作用及毒性
• 副作用及毒性：
•
链霉素常见的毒副作用是耳毒性，因为链霉
素会在耳内蓄积，损害前庭神经和 耳蜗神经。链
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链霉素的结构
H2N
HN HO
HO
NH
OH H
N
O
NH2 HN
O
OHC
OH
O
CH3 OH H
O
OH
链霉素
HN
OH
CH3
3
• 链霉素游离碱为白色 粉末，大多数盐类也是白 色粉末或结晶，无嗅，味 微苦。链霉素易溶于水， 难溶于有机溶剂中。临床 上常用的是硫酸链霉素。 硫酸链霉素为白色或类白 色粉末，无嗅、味微苦、 有吸湿性。
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• 虽然链霉素有一定的药理毒性，但对 结核杆菌类疾病的治疗有重要意义， 随着科学的发展和科研水平的不断提 高，一定能克服链霉素的弊端，使链 霉素在医药方面发挥更大的作用。
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出发菌株多采用灰色链霉菌(Streptomyces griseus)、 比基尼链霉菌和灰色链霉菌等
灰色链霉菌的孢子梗直而短，不呈螺旋彤，孢子数量很多，孢
了乃断裂而成，呈椭圆形，气生菌丝和孢子均呈白色，单菌落生长丰
满，呈梅花型或馒头型，直径为3-4mm，基质菌丝透明，在斜面背后
产生淡色色素。
2. 高产菌株的诱变
3. 终止阶段：阻止终止密码子与A位结合；阻止70S 亚基的解离。
转录
翻译 蛋白体蛋
白质结合，
起到了干扰
结核杆菌蛋
复制
白质合成的 作用，从而
杀灭或者抑
制结核杆菌
生长的作用。
agar plate 琼脂培养基
lawn of test bacteria 测试菌苔
filter papers soaked with test compounds
抗生素 种类
青霉素
产生菌 真菌产生
化学结构 β－内酰胺类
作用对象
作用机制
抗G+细菌的 影响细胞壁合成链霉素ຫໍສະໝຸດ 红霉素多粘菌 素四环素
灰黄霉 素
放线菌产 生
放线菌产 生
细菌产生
氨基糖甙类 大环内酯类 多肽类
放线菌产 生
真菌产生
四环素类 多烯类
抗G－细菌 影响蛋白质合成
抗G+细菌的 影响蛋白质合成
抗G－细菌 抗病毒
链霉素
氨基糖苷类抗生素
（二） 链霉素的理化性质
1.存在形式
链霉素游离碱为白色粉末。大多数盐类也是白色粉末或结晶，无
臭，味微苦。
链霉素分子中有三个碱性基团，其中两个是链霉肌上的强 碱性肌 基(pK=11.5)，第三个是葡萄糖胺上的弱碱性的甲氨其(pK=7.7)。所以， 链霉素在水溶液中随pH值不同可能以四种不同的型式存在。（浓度）
双氢链霉素在中性及偏酸性条件下的稳定性 与链霉素相似，因分子中没有游离醛基，所以在 碱性下则
比链霉素稳定得多。两者稳定性的比较可见下表。
3.溶解度
由于链霉素分子中含有很多亲水性基团(羧基 和胺基)，故很易溶于水，而难溶于有机溶剂中。 链霉素盐酸盐易溶于甲醇，难溶于乙醇，而硫酸 盐即使在甲醇中也很难溶解，链霉素硫酸盐在各 种溶剂中的溶解度见下表。
链霉素（Streptomycin）
一.
概述：
1942年Waksman从放线菌中 分离出了链霉素
Selman A. Waksman(1888-1973)—— 获1952年诺贝尔医学和生理学奖
链霉素第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素， 亦是第一个抗结核药。
1. 抗菌谱：对结核杆菌、G-杆菌作用强，对铜绿假 单胞菌无效
链霉素水溶液的失活程度与pH值、温度和时间的关系
链霉素水溶液最稳定的pH值在5.0左右，酸 与碱对 链霉素都有破坏作用。
可求得链霉素在一定温度和pH值下的失
活速率常数的对数值IgK(如250C, pH=7时的IgK
为一6.0)，再由IgK和时间就可从图求得残存链霉 素的百分率(如IgK为一6，放置10天的残存率为 98.4%)。
4.光学性质 各种链霉素盐的分子，均含有许多手性碳
原子，故都具有旋光性。一定范围内链霉 素的比旋度与链霉素浓度间的关系可绘制 曲线，利用这种关系就能直接迅速测得链 霉素的浓度，该法在工业生产控制上很有 意义。
1.性状： 白色或类白色粉末，无臭或微臭。
溶解情况：
易溶于水，微溶于乙醇，不溶于甲醇、
2.稳定性
链霉素比较稳定，空气和阳光对干燥粉末的影响不大。 含水量为3%的成品，在室温下放置，至少两年无显著 变化。但链霉素的游离碱或其盐均易吸收空气中的水分 而潮解，潮解后含水量增加，容易分解破坏，稳定性显 著下降。此外，成品中含有的杂质对链霉素的稳定性也 有影响。
链霉素的水溶液比较稳定，但其稳定性受pH值和温度 的影响较大。其硫酸盐的水溶液在pH=4}7，室温下 放置数星期，仍很稳定，如在冰箱中保存，则3个月内 活性无变化。短时间加热，如在70 0C加热30min，对活 性无明显影响。100 0C加热10min，活性约损失一半。
物理 化学 结合
高浓度链霉素逐步处理链霉素产生菌 无机磷抑制
防止退化
菌种采用冷冻干燥法或沙土管法保存 菌种保存生产条件 控制在生产菌落在斜面上的传代次数 定期进行筛选，淘汰低单位的退化菌落 不断选育出高单位的新菌种，保证稳产高产
2. 耐药性：细菌对链霉素易产生耐药性
3. 临床应用：（1）兔热病、鼠疫——首选 （2）结核病：+ 其他抗结核药 （3）细菌性心内膜炎：+ 青霉素 （4）布鲁菌病：+ 四环素
4. 不良反应：耳毒性最常见（前庭损害为主），其 次为肌毒性过敏性休克，亦有肾毒性，已少用。
（一）. 化学结构
都是以氨基环醇与氨基糖缩合而成的苷； 分子结构中都含有多羟基； 均为碱性抗生素；
含药物滤纸
zones of inhibition (no growth) 抑菌圈
Agar diffusion assay
二. 链霉素发酵生产工艺
链霉素生产菌的育种 发酵
(一) 链霉素生产菌的育种
根据链霉素生物合成途径及代谢调节机制，选育链
霉素生产菌应从如下几个方面着于：
1.出发菌株的选择
影响细胞膜通透 性
影响蛋白质合成
抗 真 菌 、 影响核酸合成 病毒
对结核杆菌、G-杆菌作用强
抗菌机理
抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止）
—— 静止期杀菌药
1. 起始阶段：抑制30S亚基始动复合物和70S亚基始 动复合物的形成；
2. 延伸阶段：与30S亚基的P10蛋白结合，致A位歪曲， mRNA错译，阻止移位；
氯仿和丙酮。硫酸盐在甲醇中也难溶。
2.稳定性
PH值，温度，时间有关
链霉素是3价阳离子，具有很强的碱性，在碱 性条件下不稳定。
氨基糖苷类抗生素都是无色，溶于水，含多 羟基多氨基的化合物。
碱性基团而成碱性，故可以应用无机酸或有 机酸形成结晶性的盐，具有亲水性。
(三) 作用机制
链霉素是一种从灰链霉菌的培养液中提取的 抗菌素。
当pH很高时，链霉素成游离碱(str)形式;当pH值降低时，可逐渐电 离成一价正离子(str-H+)、二价正离子(str- 2+);在中性及酸性溶液中，成 为三价正离子(str-H3+)。
根据链霉素碱性基团的pK值，pH = 6.0-14.0各种形式的 链霉素的 平衡浓度如图皿显。链霉素在中性溶液中能以三价阳离子形式存在，所 以可以用离子交换法进行提取