30第三十章性激素类药与抗生育药

【临床应用】 1．卵巢功能不全和闭经：用雌激素作替代治疗可促 进性器官及第二性征发育，与孕激素合用可产生人工 月经周期。 2．功能性子宫出血：雌激素可促进子宫内膜增生， 修复出血创面而止血，可适当配伍孕激素，以调整月 经周期。 3．更年期综合征：更年期妇女卵巢功能衰退，雌激 素分泌减少，垂体促性腺激素分泌增加，使下丘脑-垂 体-卵巢激素系统平衡失调，引起自主神经功能紊乱， 产生面颊发红、潮热、畏寒、头痛、心悸、焦虑等症 状统称为更年期综合征。补充适量的雌激素，可减轻 各症状。
（二）合成孕激素 合成孕激素可按其基本化学结构分为两类： ①l7α-羟孕酮类，包括甲羟孕酮 (medroxyprogesterone)、甲地孕酮 (megestrol)等；②19-去甲睾丸酮类，包括 炔诺酮(norethisterone)、炔诺孕酮 (norgestrel)、左炔诺孕酮(1evonorgestrel) 等。共同的特点是口服有效，生物活性半衰 期延长、雄激素生物活性减弱，孕激素生物 活性增强。除甲羟孕酮的作用、用途与黄体 酮基本相同外，其他药物均为高效能孕激素， 主要用作短效口服避孕药，速效避孕药，有 些改变剂型后还可以用作长效避孕药。
【药理作用】 1．促进男性生殖器官发育和副性征的出现，维持男性生殖 器官的功能，促进精子的生成。 2．促进蛋白质合成代谢（同化作用），同时减少蛋白质和 氨基酸的分解，减少尿素的生成，造成正氮平衡。
3．有使钙、磷潴留促进骨质形成的作用。
4．刺激骨髓造血功能：雄激素可刺激肾分泌红细胞生成酶， 使血中该酶增加，从而促使红细胞生成素增加，也有直接 兴奋骨髓合成亚铁血红素(heme)的作用。 5．对抗雌激素的作用：抑制腺垂体分泌促性腺激素的释放， 抑制子宫内膜生长及卵巢功能。 6．促进免疫球蛋白合成，增强机体免疫功能和抗感染能力， 尚有糖皮质激素样抗炎作用。
三、雄激素类及同化激素类药 （一）雄激素类药
天然雄激素（androgens）主要为睾丸酮（testosterone， 睾丸素），由睾丸间质细胞合成和分泌，此外肾上腺皮质、 卵巢和胎盘也有少量分泌。现已能人工合成。
临床应用的系人工合成的睾丸酮及其衍生物有甲基睾丸酮 （甲睾酮，methvltestosterone）、丙酸睾丸素（丙酸睾 酮testosterone propionate）及苯乙酸睾丸素 （testosterone phenylacetate）等。 【体内过程】 睾丸酮口服易吸收，但因易被肝代谢而无效， 临床多用其油溶液作肌注或植入皮下，大部分与蛋白结合， 经肾排泄。其酯化衍生物吸收缓慢，作用强，持续时间长， 如丙酸睾丸素、庚酸睾丸素、苯乙酸睾丸素、环戊酸睾丸 素。烷基化衍生物不易被肝破坏，口服效果好，如甲基睾 丸素、氟羟甲基睾丸素、去氢甲基睾丸素。
6．痤疮：多见于青年男女，青春期痤疮是由于过多 雄激素刺激皮脂腺分泌所致，雌激素能抑制雄激素分 泌，并有抗雄激素作用。 【不良反应】 常见恶心、呕吐、食欲不振，久服可导致 子宫出血。胆汁瘀积性黄胆，肝功能不良者慎用。
合成雌激素类 本类药物以雌二醇为母体，人工合成能口 服的高效、长效类制剂，如炔雌醇 （ethinylestradiol）、尼尔雌醇 （nilestriol）、炔雌醚（quinestrol）等， 其药理作用和临床应用与雌二醇基本相似， 主要用于女性避孕和更年期综合症等。
三苯氧胺为雌二醇竞争性拮抗剂，能与乳腺癌细胞的雌激 素受体结合，损害需依赖雌激素才能持续生长的肿瘤细胞， 对蛋白激酶C有特异性抑制作用，后者则与肿瘤细胞密切相 关。多用于绝经期后进行性乳癌的治疗。
二、孕激素类药
（一）黄体酮(progesterone，孕酮)
天然孕激素主要由卵巢黄体分泌，妊娠四 个月后，黄体逐渐萎缩而由胎盘分泌直至 分娩。 【体内过程】 口服在胃肠及肝迅速代谢而 失活，须肌内注射给药。血应用】 1．替代疗法：睾丸功能不全，如无睾症或类无睾症。 2．功能性子宫出血：主要通过其对抗雌激素作用，使子宫 肌纤维及血管收缩和内膜萎缩而起止血作用。严重病例临 床可用三合激素（己烯雌酚、黄体酮和丙酸睾丸酮的混合 物）注射，一般可以止血，但停药后易出现撤退性出血。 3．绝经期综合征及子宫肌瘤：利用其抗雌激素作用。 4. 迁移性乳腺癌和卵巢癌：可暂时缓解症状，可能与其抗 雌激素作用有关，也可能通过反馈性抑制腺垂体促性腺激 素分泌，从而使卵巢分泌雌激素减少。 5．用于贫血、再生障碍性贫血、手术后或各种长期消耗性 慢性疾病以及老年性骨质疏松等。
第二节 抗生育药
生殖过程包括精子和卵子的形成与成熟、排卵、受精、 着床以及胚胎发育等多个环节。阻断其中任一环节， 都能达到避孕或者终止妊娠的结果。 抗生育药又称避孕药是只能够阻碍受孕和终止妊娠的 药物，对安全性要求高，有效率要求超过99%。
一、避孕药
（一）主要抑制排卵的避孕药
本类药物是最常用的女性避孕药，由孕激素和雌激素类药物配伍制成。 【药理作用】 1．抑制排卵：外源性雌激素和孕激素通过负反馈机制抑制下丘脑促性 腺激素释放素的释放，从而减少促卵泡素分泌，使卵泡的生长成熟过程 受到抑制，同时通过负反馈作用又抑制黄体生成素释放，两者协同抑制 排卵。 2．宫颈粘液变粘稠：外源性孕激素可使宫颈粘液分泌显著减少，高度 粘稠，使精子穿透率显著降低，精子难以进入子宫。 3．影响输卵管功能：外源性雌激素和孕激素可加速或减慢孕卵在输卵 管中的运行，使受精卵不能适时地到达子宫而着床。 4．抗着床作用：该类药物含大量孕激素，抑制子宫内膜正常增殖，使 之不适宜受精卵着床。
第一节 性激素类药
一、雌激素类及抗雌激素类药 （一）雌激素类药
雌二醇(estradiol)
【体内过程】 天然雌二醇是由卵巢分泌的主要雌激素，口服后易 在肝内破坏，需采用肌内注射或皮肤外用。血浆蛋白结合率为 90％，在肝内等部位代谢为活性较弱的雌酮及雌三醇，并与葡 萄糖醛酸结合后灭活，由尿排出。 【药理作用】 1．促进女性性成熟及维持女性性征：对未成年女性能促进女 性性器官和第二性征的正常发育，对成年妇女能保持女性性征， 参与月经周期形成，使子宫内膜增殖变厚，并在黄体酮的协同 作用下，使子宫内膜转变为分泌期进而形成月经周期，还能增 强子宫平滑肌对缩宫素的敏感性，同时使阴道上皮增生，浅表 层细胞发生角化。
3．先兆流产或习惯性流产：主要用于孕激素分泌过低的先兆流产，对习惯 性流产，疗效不确切，且可引起胎儿生殖器畸形，现已不主张采用。 4．子宫内膜腺癌：大剂量黄体酮可使癌变组织退化，并可增加癌细胞对放 射治疗的敏感性，使部分患者病情缓解。 5．前列腺肥大和前列腺癌：大剂量黄体酮反馈性抑制腺垂体分泌促性腺激 素从而减少睾丸素分泌、促进前列腺细胞退化萎缩。 【不良反应】偶见头晕、恶心及乳房胀痛等。有时可致胎儿生殖器畸形。
3．升高体温：影响下丘脑体温调节中枢散热过程， 使妇女正常体温轻度升高。
【临床应用】
1．功能性子宫出血：黄体功能不足可引起子宫内膜不规则地成熟与脱落而 引起子宫出血时，应用黄体酮可使子宫内膜协调一致地转化为分泌期，维 持正常的月经周期。
2．痛经和子宫内膜异位症：选用黄体酮可减轻子宫痉挛性收缩引起的疼痛， 也可使异位的子宫内膜退化，与雌激素结合用疗效更好。
4. 恶性肿瘤：（1）晚期乳腺癌：绝经5年以上的乳 腺癌可用雌激素治疗。（2）前列腺癌：大剂量雌激 素抑制垂体促性腺激素分泌，使睾丸萎缩而抑制雄激 素生成，也能对抗雄激素作用，故可使肿瘤病灶退化， 使症状改善。
5．乳房胀痛及回乳：部分妇女停止授乳后乳汁继续 分泌而致胀痛，用大剂量雌激素可抑制乳汁分泌而消 痛退乳。
2．调控腺垂体激素的释放：可刺激生长激素的释放， 维持正氮平衡，导致青春期生长高峰，较大剂量可反 馈性抑制促性腺激素的分泌，抑制排卵、抑制催乳素 对乳腺刺激作用、抑制乳汁分泌和拮抗雄激素的作用。 3．影响排卵：小剂量雌激素尤其是在孕激素作用下， 促进性腺激素分泌，促进排卵。但大剂量雌激素则通 过负反馈机制减少其释放，抑制排卵。 4．其他作用：有轻度水钠潴留作用，可使血压升高； 增加高密度脂蛋白形成，减少低密度脂蛋白形成，降 低胆固醇，有预防动脉粥样硬化的作用；通过刺激降 钙素，增加骨骼钙沉积，加速骨骺闭合，可预防骨质 疏松，保持骨质稳定。
【不良反应】 女性病人可致痤疮、多毛、声 音变粗、乳腺退化、性欲改变等男性化现 象。本药可使男性性欲亢进，但久用可致 睾丸萎缩，精子生成受抑制。17α位有烷 基取代者易引起黄疸，应用中若发现黄疸 或肝功能异常，则应停药。孕妇及前列腺 癌患者禁用。因有水钠潴留作用，故对肾 炎、肾病综合征、高血压及心力衰竭患者 慎用。
第三十章 性激素类药与抗生育药
【学习目标】
1
识别雌激素、孕激素、雄激素的药理作用、临床应用和不良反应。
2
描述性激素药包括哪几大类，每一类的代表药物。
性激素(sex hormones)为性腺分泌的甾体类激素， 包括雌激素、孕激素和雄激素。临床应用的性激素类 药物大多为人工合成品及其衍生物，性激素除用于治 疗某些疾病外，目前主要用作避孕药物。 性激素的产生和分泌受下丘脑-腺垂体系统的调节。下 丘脑分泌促性腺激素释放激素(gonadotropin— releasing hormone，GnRH)、促使腺垂体分泌促 卵泡素(follicle Stimulating hormone，FSH)和黄 体生成素(1uteinizing hormone，LH)，促使成熟卵 泡分泌雌激素和孕激素。在男性，FSH能促进睾丸中 精子的生成，LH能促进睾丸中间质细胞分泌雌激素。 为维持性激素水平相对平衡，性激素对下丘脑及腺垂 体的分泌功能具有反馈调节作用。
（二）同化激素类
本类药物包括南诺龙（nandrolone phenylproionate， 苯丙酸诺龙）、羟甲烯龙（oxymetholone)、司坦唑醇 （stanozolol，康力龙)、哒那唑（danazol)
同化激素（anabolic steroids）是人工合成的睾酮衍生物， 其雄激素活性减弱，而蛋白质合成作用增强。主要用于蛋 白质合成减少或蛋白质分解亢进所致的慢性消耗性疾病， 如严重烧伤、术后体弱消瘦、骨折不愈、骨质疏松症等疾 病，也可用于再生障碍性贫血、白细胞减少症等，用时应 同时增加食物蛋白成分。长期使用可致水钠潴留及女性轻 微男性化现象，偶有肝内胆管淤积性黄疽。心力衰竭、肝 功能不良和肾炎患者慎用，孕妇及前列腺癌病人禁用。本 类药属体育竞赛违禁药。