医学免疫学第十四章

(3)TNF-α与TNFR-I作用途径
TNF-α /TNFR-I→ caspase级联反应 → 靶细胞凋亡
3.NK细胞杀伤活化受体和杀伤抑制受体
NK细胞可杀伤病毒感染细胞和突变的肿瘤细胞，而对宿 主正常组织细胞一般无细胞毒作用，即具有识别正常自 身组织细胞和体内异常组织细胞的能力。
NK细胞受体：杀伤细胞活化受体 + 杀伤细胞抑制受体 (1)识别HLA-I类分子的活化受体或抑制性受体 (2)识别非HLA-I类分子的活化性受体
均表达高亲和力IgE Fc受体(Fcε RI) I型超敏反应
c.Toll样受体(Toll like receptor, TLR)
人类TLR有(TLR1-11)，表达于单核-巨噬细胞表面的有 TLR2和TLR4。 TLR2识别的配体:G+菌肽聚糖、磷壁酸、脂蛋白、脂肽和 分枝杆菌的阿拉伯甘露糖脂和酵母菌的酵母多糖等。
TLR4识别的配体:G-菌脂多糖、G+菌磷壁酸、HSP60等。
(1)识别HLA-I类分子的NK细胞受体
①识别配体：组织细胞表面的HLA-I类分子。 ②按结构分类：
A.杀伤细胞免疫球蛋白样受体 (killer immunoglobulin-like receptor, KIR)
B.杀伤细胞凝集素样受体 (killer lectin-like receptor, KLR)
A.杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)
如KIR2D、KIR3D，属Ig超家族成员，为跨膜糖蛋白， 其胞外段可识别自身HLAI类分子。根据其胞内段是 ITAM或ITIM，从而发挥活化或抑制作用。
B.杀伤细胞凝集素样受体(KLR)
如CD94/NKG2A、CD94/NKG2C，属C型凝集素家族， 胞外段可识别自身HLAI类分子。根据其胞内段是 ITAM或ITIM，从而发挥活化或抑制作用。
3)加工、提呈抗原，启动适应性免疫应答。
▽巨噬细胞是专职抗原处理及提呈细胞 ▽外源性抗原→抗原肽-MHCII分子复合物→CD4+ ▽内源性抗原→抗原肽-MHCI分子复合物→CD8+
4)参与和促进炎症反应
感染局部产生巨噬细胞炎症蛋白
（MIP-1/)、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1) 趋
募集、活化；
1.补体系统
▽感染早期，抗体尚未产生时，通过旁路途径和MBL 途径激活补体系统，产生溶菌或溶细胞作用，发挥 第一道防御功能。
▽生物学作用: 溶菌/细胞作用 趋化/致炎作用(C3a、C4a、C5a) 调理作用(C3b、C4b、iC3b)
2.细胞因子
▽抗病毒细胞因子:IFN-α/β ▽促炎细胞因子:IL-1/6、TNF-α等 ▽抗肿瘤细胞因子:
▽组织屏障 ▽固有免疫细胞 ▽固有免疫分子
一、组织屏障及其作用
1. 屏障结构
皮肤与粘膜
血脑屏障
胎盘屏障
*机械性阻挡与排除作用
物理屏障
*分泌杀菌物质
化学屏障
*正常菌群的拮抗作用
微生物屏障
体内屏障：血-脑屏障
软脑膜 脉络丛的毛细血管壁 包在壁外的星型胶质细胞
阻挡血液中的病原体 进入脑组织和脑室。
内部屏障:血-胎屏障
B.病理情况下，如某些病毒感染细胞和肿瘤细胞表面HLA-I 类分子表达下降或缺失，抑制性受体因其无配体结合而丧 失负调控作用，此时活化性受体即可发挥作用，导致NK细 胞活化，进而对病毒感染细胞或肿瘤细胞产生杀伤作用。
5.NK细胞的功能
(1) 杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞
靶细胞
(2)介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒 作用(ADCC)
将TCR-、mIg-、CD56+、CD16+淋巴样细胞鉴定为NK细胞。
A NK cell attached to a target cell(TC)
2.NK细胞杀伤靶细胞的机制
——与CTL杀伤机制相同，无特异，但有ADCC作用
(1)穿孔素/颗粒酶作用途径 (2)Fas和FasL作用途径
FasL/Fas(CD95) → caspase级联反应 → 靶细胞凋亡
(2)识别非HLA-I类分子的活化性受体
①识别配体:
某些肿瘤细胞和病毒感染细胞表面异常或高表达，而在正 常组织细胞表面缺失或低表达的膜分子。
②功能：活化性受体
NK细胞可通过此类杀伤活化受体选择性杀伤肿瘤和病毒感 染的靶细胞，而对正常组织细胞不起作用。
③识别非HLAI类分子的活化性受体举例
A.NKG2D---- MICA/B
化
活化进一步分泌（MIP-1/)、 MCP1、IL-8、IL-1促炎因子(直接引起炎症)
因 子
5)免疫调节作用
活化巨噬细胞可分泌多种细胞因子，发挥免疫调节:
INF-r可上调APC表达MHC分子，促进抗原提呈； INF-r、IL-12、IL-18，促进Th1分化； IL-10抑制M、NK活化，下调APC表达MHCII类 分子和B7分子。
1)杀伤清除病原体
①氧依赖性杀菌系统
A.反应性氧中间物(ROI): O2-, OH-, H2O2和 1O2等。 B.反应性氮中间物(RNI): NO
②氧非依赖杀菌系统
吞噬体:酸性环境、溶菌酶、 防御素等
2)杀伤肿瘤和病毒感染细胞
▽经膜融合使溶酶体内容物直接进入靶细胞； ▽直接释放蛋白水解酶、溶细胞素和TNF-等杀伤靶细胞； ▽ADCC效应。
二、固有淋巴样细胞
主要介绍自然杀伤细胞
1.概述
(NK细胞)
▽NK细胞来源于骨髓淋巴样干细胞。
▽是不同于T、B细胞的第三类淋巴细胞，它们不表达特 异性抗原识别受体，在其胞浆内有许多嗜苯胺颗粒，故 又称为大颗粒淋巴细胞。
▽NK细胞无须抗原预先致敏即可直接杀伤某些靶细胞。 immediate effect
2.中性粒细胞(neutrophil)
▽中性粒细胞(即血液中的小吞噬细胞），占血液 白细胞总数的60%~70%,产生快,存活期短(2~3天)。
▽溶酶体中含有髓过氧化物酶、碱(酸)性磷酸酶、 溶菌酶、防御素等——具有强大杀菌能力。
▽表达多种趋化因子受体(IL-8R)、PRR、调理性 受体——具有很强的趋化和吞噬能力，可、ADCC)。
NCR为NK细胞特有标志，也是NK细胞表面主要的活化受体。 其配体目前还不清楚。
NCR包括： a.NKp46、NKp30----表达于不同分化阶段的NK细胞表面； b.NKp44----是活化NK细胞的特有标志。
4.NK细胞活性的调节
A.生理条件下，抑制性受体占主导地位，即NK细胞的抑制 性受体识别自身组织细胞表面HLA-I类分子后，可启动抑制 性信号的转导，而使活化性受体功能受到抑制，表现为NK 细胞不能杀伤自身正常细胞。
固有免疫系统及其介导的应答
(第14章，P115)
第一节 第一节
抗原性异物
机体:应答Response
非特异免疫应答(天然免疫应答/固有免疫应答) 生来即有，泛特异性，无记忆性
6-10天 特异免疫应答(获得性免疫应答/适应性免疫应答) 后天获得，高度抗原特异性，免疫记忆
第一节 固有免疫系统概述
固有免疫系统(innate immune system)——是生物体在长期种 系进化过程中逐渐形成的天然免疫体系，主要由组织屏障、 固有免疫细胞和固有免疫分子组成。
母体子宫内膜 的基蜕膜
胎儿的绒毛膜 滋养层细胞
防止母体内病 原体和有害物 质进入胎儿体 内。
（基蜕膜） 绒毛膜滋养层细胞
二、固有免疫细胞种类
▽吞噬细胞：中性粒细胞、单核/巨噬细胞 ▽淋巴细胞：NK细胞、γ δ T细胞、B1细胞、
NKT细胞 ▽树突状细胞 ▽肥大细胞 ▽嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞
外周血中各种白细胞的比例
2.病原体相关模式分子
(pathogen associated molecular pattern, PAMP)
A.概念
PAMP----即PRR识别结合的配体，是指某些病原体及其产物 所共有的、高度保守的、可被模式识别受体(PRR)识别结合 的特定分子。
B.种类
G-菌的脂多糖、G+菌的肽聚糖和脂磷壁酸、分枝杆菌和螺旋 体的脂蛋白和脂肽、细菌和真菌的甘露糖，细菌或病毒非甲 基化CpG DNA和病毒RNA等。
免疫细胞
占白细胞总数百分比(%)
中性粒细胞
60-70
淋巴细胞
20-35
单核细胞
3-8
嗜酸性粒细胞
1-3
嗜碱性粒细胞
0.2
树突细胞
0.1-1
三、模式识别受体及其识别结合的相关配体
1.模式识别受体
(pattern recognition receptor, PRR) A.概念
PRR----是指存在于吞噬细胞和树突状细胞等多种细胞膜 表面、胞内器室膜上和血清中的一类能够直接识别病原 体及其产物或宿主凋亡细胞和衰老损伤细胞表面某些共 有特定分子结构的受体。
靶细胞
NK
表面的Fc受体结合，抗体
作为桥梁，介导杀伤细胞
直接杀伤靶细胞。
其他固有免疫细胞
1.嗜碱性粒细胞(basophil)和肥大细胞(mastocyte)
嗜碱性粒细胞占血液白细胞总数0.2% 肥大细胞则存在于黏膜和结缔组织中，而不存在于血循环中
嗜碱性粒细胞
肥大细胞
细胞胞质中均有嗜碱性颗粒 肝素、组胺和过敏性嗜酸性粒细胞趋化因子等
IFN-γ、TNF、IL-12和GM-CSF等可激活MФ 和 NK细胞---间接抗肿瘤。 TNF---直接抗肿瘤。
3.其他物质
(1)抗菌肽
是可被诱导产生的一类能抗菌的小分子碱性多肽， 如a-防御素, 对细菌、真菌和某些有包膜病毒有直 接杀伤作用。
(2)溶菌酶
▽不耐热、碱性蛋白。 ▽存在于各种体液、分泌液和吞噬细胞溶酶体中。 ▽水解细菌胞壁的肽聚糖，使细菌溶解。