糖尿病脑病与IGF-1信号通路

糖尿病脑病与IGF-1信号通路

糖尿病对中枢神经系统(Central nervous system,CNS)的影响近年来已引起人们的广泛重视，糖

尿病脑病(Diabetic encephalopathy)这一概念被逐步丰富和完善,其基本概念大致为：糖尿病引

起的认知障碍和大脑的神经生理及结构的改变称为糖尿病脑病[1],它是由Nielsen于1965年首次提出[2]。糖尿病脑病的发病机制比较复杂,包括脑血管改变、氧化应激、非酶蛋白糖基化、胰岛素及胰岛素样生长因子家族等,最终导致神经元的损害,继而认知功能障碍。近年研究发

现糖尿病脑病与高糖和胰岛素抵抗存在相关性。随着糖尿病脑病发病机制的基础和临床研究

的深入，IGF-1信号通路对中枢神经系统的影响已引起广泛关注。大量研究资料显示IGF-1信

号通路调节异常在糖尿病脑病发病及进程中扮演着重要角色。

1 糖尿病脑病的认知障碍

糖尿病脑病认知功能障碍的主要表现为：记忆功能减退，学习能力下降，语言、理解、判断

等能力受影响，可伴有表情呆滞，神情淡漠，反应迟钝，严重者日常生活不能自理。而学习

记忆障碍是糖尿病中枢神经系统并发症的主要表现。其中，1型糖尿病患者主要在联想记忆、学习技能及注意力方面存在障碍。2型糖尿病患者认知功能损害主要在学习、记忆方面。反

复发作低血糖的患者常出现反应时间延长及注意力下降[3]。

糖尿病脑病的病理生理改变：糖尿病脑病的病理生理改变包括形态、神经生化、神经电生理

等方面的改变，由于进展缓慢，其对CNS的结构和功能的损害更具有隐袭性。(1）CNS电生

理方面改变：糖尿病患者都出现神经诱发电位的潜伏期延长，其中主要以视觉和听觉的改变

为主要表现，并且其延长程度与糖尿病发病时间及糖化血红蛋白（HbA1c）水平呈正相关[4]。(2）脑血流量改变：糖尿病病人脑部血流量比正常同龄人低，通过影像学检测糖尿病患者存

在不同程度的额、颞、顶叶的血流灌注降低，影响其记忆力和判断力。(3）脑神经生化改变：在STZ诱导的糖尿病大鼠纹状体内乙酰胆碱合成和释放均降低，影响大鼠的学习记忆能力；Baydas等报道，STZ诱导的糖尿病大鼠的海马和皮层神经细胞中粘附分子表达增高，与大鼠

的学习记忆缺陷有关；而Klein等发现神经元基因表达的改变可能是糖尿病脑病发病的新机

制[5-7]。(4）血管病变：糖尿病患者的脑组织中存在弥散的血管病变和缺血改变，与同龄正

常对照组相比，糖尿病患者的脑组织明显萎缩，表现为脑室增大，沟回增宽；而磁共振则显

示糖尿病患者海马及杏仁核萎缩，且此萎缩与脑血管病变无关[8]。

2 发病机制

糖尿病脑病的发病机制目前还没有完全明确，但已发现糖尿病脑病与IGF-1信号通路、大脑

缺血、氧化应激、非酶性蛋白糖基化以及钙离子稳态的改变等有关[9-11]。

IGF-1信号通路：IGFs系统由一组配体、受体和结合蛋白组成。配体包括胰岛素、IGF-1/2;其

相应受体为胰岛素受体(IR)、IGF-1/2R;结合蛋白共6种，即胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP1-6)。IGF-1是一种多肽类神经营养因子，在外周血以三元复合体形式存在，不表现生

物活性。IGF-1和IGFBP结合可延长半衰期，对机体内环境中的稳定起到重要的调节作用。组

织中的IGFBP通过阻止IGF-1与受体结合，抑制IGF-1发挥生物学效应。IGFBPs翻译后修饰如

蛋白裂解和磷酸化，可能参与了IGFs的释放。IGFBP3与IGF-1的亲和力最强，决定其生物活

性 [12]。主要信号因子涉及IRS、Shc、PI3-K、PKB或Akt、MAPK以及Grb-2等。两条通路的

共同特点是胰岛素和IGF均通过IRS-1介导PI3-K/Akt和MAPK途径。

IGF-1的生物学特征：血液中IGF-1主要来源于肝脏，它们通过旁分泌和自分泌起作用，血中IGF-1通过受体起作用。人脑中存在一种短链的IGF-1，它的N端较血IGF-少3个氨基酸，生

物学活性远大于IGF-1。IGF-1及其受体广泛存在于脑组织中，特别是海马组织，IGF-1对脑组

织有很多重要的功能，能促进培养的神经元存活、繁殖和成熟，刺激DNA合成和轴突生长，

调节海马胰腺胆碱的释放，调节海马突触的可塑性，并促增殖和抗凋亡。IGF-1作为一种非选

择性神经营养因子，参与神经系统的增生、分化和神经功能的维持和调节，胰岛素家族及

IGF-1对脑组织的发育起重要作用。

IGF-1抑制凋亡作用机制：目前，PI3K/Akt信号途径被认为是IGF-1抑制细胞凋亡的经典途径。IGF-1与IGF-1R的胞外域结合后引起跨膜β亚基结构的改变，β亚基内酪氨酸激酶活性即被激活产生自动磷酸化，或者直接活化PI3K，或者通过激活胰岛素受体底物IRS-1，活化的IRS-1

通过改变信号分子PI3K两个亚基的比例使之活化[9]，从而激活Akt。Akt是一种Ser/Thr蛋白

激酶，PIP3与Akt结合，导致Akt从胞浆转位到质膜，并使Akt的Ser473和Thr308位点磷酸化，促进Caspase3等下游底物发挥广泛的生物学效应，促进细胞生存，抑制细胞凋亡[10]。

研究发现IGF-1通过激活PI3K／Akt途径调节糖代谢起到抗细胞凋亡的作用[11]。PI3K／Akt途径可加速糖原分解，提供神经元细胞足够的营养(见图1)。IGF-1可以增加Bcl-2的表达，抑制

天门冬氨酸残基特异性Caspase而抑制细胞凋亡[12]。

图1 IGF-1信号通路

Fig 1 IGF-1 signalling way

3 rhIGF-1的应用前景

胰岛素样生长因子(IGFs)在治疗应用的前景宽阔。IGF-1和人类重组人IGF-1(rhIGF-1)目前用于

临床治疗像IGF-1基因缺陷、矮小症、1型和2型糖尿病、严重的胰岛素抵抗综合征的患者，且其临床rhIGF-1疗法已经被论证了清晰的疗效。rhIGF-1作为一种强烈的促合成因子，进入

血液与IGFBP结合发挥作用。rhIGF-1与IGFBP-3结合可以延长IGF-1的半衰期，同时抑制游

离IGF-1引起的轻微副作用。2型糖尿病患者予以120-160μg/kg每日两次,可有效降低空腹血

糖水平和胰岛素浓度。rhIGF-1与胰岛素联合治疗与胰岛素单独治疗相比，可以更好的控制血糖，但低血糖的发生率无明显差异。rhIGF-1还可以维持神经细胞和神经胶质的存活，保护神经，可用于糖尿病后期神经保护及其他类型的神经损伤疾病的修复治疗，改善认知功能。

总的来说，IGF-1信号通路在糖尿病脑病发生及疾病进展中期重要作用，rhIGF-1对糖尿病脑

病的神经保护为临床治疗研究找到新的突破口。

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