一氧化氮供体NO-2的抗耐药肿瘤的作用及机制研究

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免疫营养素应用于肿瘤治疗的研究进展

·专家述评· 免疫营养素应用于肿瘤治疗的研究进展中国医学科学院北京协和医院柳欣欣，于健春在营养配方中添加特异的免疫营养素，不仅能预防和纠正患者的营养不良，而且还能刺激免疫细胞，增强应答功能，维持正常适度的免疫反应，调控细胞因子的产生和释放，减轻有害或过度的炎性反应，维护肠黏膜屏障功能。

近年来，随着免疫营养研究的不断深入，其在肿瘤综合治疗中所发挥着的重要作用已不断被人们所认识。

鉴于体外试验对细胞系及荷瘤小鼠作用机制的不同，我们对相应的文献证据进行了分类，希望能对免疫营养素的作用机制作相应的探讨。

以下重点讨论谷氨酰胺（Gln）、多不饱和脂肪酸（PUFA）和精氨酸（Arg）对肿瘤本身和化疗的作用。

1谷氨酰胺1.1Gln抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭性：目前，尚无证据表明Gln本身具有明确抗肿瘤活性，但Gln 与肿瘤关系密切。

1.1.1细胞系实验：Gln是各种细胞生长所必需的物质，肿瘤细胞也不例外。

许多实验证实，Gln可促进肿瘤细胞生长。

早在1955年，Eagle[1]在培养的Hela细胞（一种恶性子宫颈细胞）Gln浓度＞1mmol/L 的环境中增殖较快。

人肝癌细胞SMMC-7721体外培养24h后，培养液中的Gln水平显著下降[2]。

Fu等[3]研究了Gln对两种前列腺非依赖型前列腺癌细胞侵袭能力的影响，发现无Gln的培养环境可抑制DU145细胞的侵袭，但却对PC3细胞无影响。

1.1.2荷瘤鼠实验：肿瘤生长消耗大量的Gln，并且Gln利用率与肿瘤生长平行[4-5]。

特别是对于快速生长的肿瘤细胞，由于肿瘤对Gln的大量消耗，有人把肿瘤描述成“氮陷阱”[6]。

Gln是包括肿瘤细胞在内的各种细胞生长和生命活动所必需的物质。

许多实验证实，Gln可促进肿瘤细胞的生长。

那么，外源性补充Gln是否会促进体内肿瘤细胞的生长是一个关注的焦点。

Klimberg等[7]在实验中发现，大鼠进食含Gln 的饮食后，肌肉Gln含量提高60%，但体内肿瘤的重量、DNA含量、Gln酶均相似，说明补充Gln并未促进肿瘤细胞生长以及肿瘤细胞对Gln的利用。

NOD1和NOD2受体在肿瘤发生发展中的作用

［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｔｈｅｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｉｔｙｓｙｓｔｅｍｏｆｈｕｍａｎｂｏｄｙｈａｓｍｏｒｅａｎｄｍｏｒｅａｔｔｅｎｔｉｏｎｆｏｒｉｔｓａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ，ａｎｔｉｖｉｒａｌ，ｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇｉｍｍｕｎｅｈｅｍｏｓｔａｓｌｓａｎｄｐｒｏｍｏｔｉｎｇｔｉｓｓｕｅｄａｍａｇｅａｎｄｒｅｐａｉｒａｎｄｏｔｈｅｒｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓ．ＡｓｍｅｍｂｅｒｓｏｆＮＯＤ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ（ＮＬＲｓ），ＮＯＤ１ａｎｄＮＯＤ２ｒｅｃｅｐｔｏｒｓａｒｅｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄａｓｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｐａｔｔｅｒｎｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓ（ＰＲＲｓ），ｃａｎｂｅｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄｗｉｔｈｍｏｌｅｃｕｌａｒｄａｍａｇｅｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ（ｄａｍａｇｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｔｅｒｎｓ，ＤＡＭＰｓ）ａｎｄｅｘｏｇｅｎｏｕｓｉｎｊｍ７一ｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｈｏｇｅｎａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒ（ｐａｔｈｏｇｅｎ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｔｅｒｎｓ，ＰＡＭＰｓ），ａｎｄｉｎｉｔｉａｔｉｏｎｏｆ
［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ｐａｔｔｅｒｎｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓ；ＮＯＤ１ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＮＯＤ２ｒｅｃｅｐｔ０；ｔｕｍ０ｒｉｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ
人体固有免疫系统是维护机体健康的第一道防线，其通过模式识别受体（ｐａｔｔｅｒｎｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＰＲＲｓ）非特异性识别内外源性的各种致病物质，启动机体天然免疫反应，并进一步激活特异性免疫应答，最终发挥清除危险因素，维持机体结构与功能稳态的作用 … 。ＰＲＲｓ广泛分布于人体内多种细胞中，如存在于细胞膜上的Ｔｏｌｌ样受体家族（Ｔｏｌ１．１ｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＴＬＲｓ），分布于细胞质中的ＮＯＤ样受体家族（ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ—ｂｉｎｄｉｎｇｄｏｍａｉｎ

[综述]一氧化氮的生理病理作用及其检测方法

[综述]一氧化氮的生理病理作用及其检测方法［摘要］一氧化氮(Nitrico某ide,NO)是一种由内皮细胞释放的血管活性物质,在生物体内具有广泛而多样的生物学效应。

近年来,人们对其进行了许多广泛而深入的研究,发现其与多个系统疾病都存在着密切的关系。

并阐述了血清NO的各种测定方法。

［关键词］NO;生理功能；疾病；检测NO作为2次获得诺贝尔奖的明星分子,长期以来一直得到科学家的广泛关注。

而自从[1]1992年NO被《Science》杂志评为该年度的“明星分子”以来,关于NO文章就层出不穷,现今许多国家投入大量的人力物力研究NO的生理作用。

在国外每月约有50篇关于NO在各种生理途径中的论文发表,其所涉及的领域很广,从药物、生理到生化各个领域,因此可以说NO已成为生命科学界研究的热点之一。

一氧化氮(Nitrico某ide,NO)是一种由内皮细胞释放的血管活性物质,可介导血管的舒张反应,在生物体内具有广泛而多样的生物学效应。

体内血管内皮细胞、血小板、中性粒细胞、巨噬细胞、神经组织在一定刺激下均可产生NO。

近年来,人们对NO进行了许多研究,本文就NO在人体多个系统疾病发病过程中的作用机制进行分析。

1NO的合成及代谢NO是一种亲脂性的小分子化合物,分子量为30,难溶于水,因此NO在细胞内产生后,可以透过生物膜自由扩散进入周围的靶细胞,进而执行信号分子的功能。

在生物体内左旋精氨酸(L-Arg)在NO合酶(NOS)作用下与O2结合生成左旋胍氨酸(L-Cit)及NO。

生物体内许多细胞是通过此途径来合成NO的,如中枢神经元、内皮细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、血小板、肝细胞及肿瘤细胞等。

催化此反应的NOS有三种同功酶:主要存在于内皮细胞中的eNOS(endothelialnitrico某ideyn2thae),存在于神经细胞中的nNOS(neuronalnitrico某ideyn2thae),以及存在于巨噬细胞、胶质细胞中的iNOS(induciblenitrico某ideynthae)eNOS和nNOS均为构成型酶,统称为cNOS(contitutivenitrico某ideynthae)前2种催化生成的NO量较少,仅在10-12mol/L水平,主要调节细胞的信息[2]传递;iNOS催化生成的NO约在10-6mol/L水平,具有细胞毒素或细胞防护功能此外,临床上应用的硝基扩血管物质(如硝酸甘油)进入机体后,也可以通过一系列生化反应释[3]放NO,是局部产生NO的化合物生成的NO在生物体液中的半衰期很短,很快就转变为硝酸盐/亚硝酸盐的代谢产物。

一氧化氮治疗肿瘤的研究进展

一氧化氮治疗肿瘤的研究进展作者：王丽凯，田娅，吴惠霞来源：《上海师范大学学报·自然科学版》2022年第04期摘要：一氧化氮（NO）是一种半衰期很短的气体分子，对细胞膜具有高穿透性，能在人体内传递重要信息，并具有调节细胞的功能.NO气体分子既能维持正常细胞的生理功能和活性，又能选择性地快速耗尽肿瘤细胞的能量，诱导肿瘤细胞凋亡.研究表明：NO可以通过多种机制實现肿瘤治疗.已有一些NO供体药物表现出良好的抗肿瘤活性，精确控制NO在肿瘤部位的释放，可杀死肿瘤细胞.因此，NO气体疗法作为一种肿瘤治疗策略具有一定的应用前景.文章简述了NO的生理学特性和几种典型的NO供体，以及释放NO的生物材料在生物医学领域的应用进展.关键词：一氧化氮（NO）; NO供体; 肿瘤; 气体治疗; 生物材料中图分类号： O 613.6 文献标志码： A 文章编号： 1000-5137（2022）04-0443-09Research progress of nitric oxide in the treatment of tumorWANG Likai， TIAN Ya， WU Huixia*（College of Chemistry and Materials Science， Shanghai Normal University， Shanghai 200234， China）Abstract： Nitric oxide （NO） is a ubiquitous gas molecule with a short half-life. It is highly permeable to cell membranes and can transmit important information and regulate cellular functions in the human body. NO molecules can not only maintain the physiological function and activity of normal cells， but also selectively and rapidly deplete the energy of tumor cells and induce their apoptosis. Studies have shown that NO may achieve tumor therapy through a variety of mechanisms. Some NO donor drugs have shown good anti-tumor activity and can be used to precisely control the release of NO at tumor sites and kill tumor cells. Therefore， NO gas therapy is a promising tumor treatment strategy. This review covers the physiological characteristics of NO， several typical NO donors， and the application progress of NO releasing biomaterials in biomedical field.Key words： nitric oxide（NO）; NO donors; tumor; gas therapy; biomaterials0 引言一氧化氮（NO）是一氧化氮合酶（NOS）作用产生的半衰期仅为3-5 s的分子.NO分子中有一个未成对电子，可形成自由基，对多种生物分子具有很高的反应性.NO具有脂溶性，可以快速透过生物膜扩散，在体内极不稳定，能迅速被血红蛋白、氧自由基或氢醌等灭活.NO可以对血管生成和舒张、细胞周期、细胞凋亡、侵袭和转移等过程进行调节，从而影响细胞功能.NO还能与二氧化氮（NO2）反应生成三氧化二氮（N2O3），并能与超氧化物反应生成过氧亚硝酸盐（ONOO-）.N2O3和ONOO-这2种分子均可通过亚硝化或氧化应激引起DNA损伤：N2O3可以通过胺的亚硝化作用导致N‒亚硝胺的形成，进而损伤DNA;过氧亚硝酸盐可以氧化和硝化DNA，并导致单链DNA断裂[1].NO的生物效应通常取决于分子的形成、代谢、NOS的类型和NO的浓度等.在过去的几十年中，人们一直在努力研究NO对癌生物学的影响.多年来，NO在致癌和抗肿瘤进展中有着较大的误解和争议，因为它同时具有促进肿瘤细胞生长和杀死肿瘤细胞的能力.然而，确定哪种作用占优势是很复杂的，包括但不限于NO存在的时间、位置、浓度和肿瘤微环境[2].NO生成过多或者生成不足都会引起基因突变、肿瘤等.近年来，许多气体纳米发生器已经能够通过被动或主动靶向聚集在肿瘤部位，在内源性或外源性刺激下有效控制气体分子的释放.因此，无论是单独使用NO还是与其他治疗方式联合使用，这些发现都使NO广泛应用于抗癌剂[3].目前，气体治疗已成为一种新兴的、安全有效的抗癌治疗策略.1 NO的生理学特性1.1 NO的生物合成细胞合成NO的主要途径是通过NOS的酶促作用将L‒精氨酸转化为L‒瓜氨酸，并释放出NO，如图1所示[4].NOS是一种同工酶，选择性分布在不同脑区的神经元中，其同工酶有3种亚型，即神经型一氧化氮合酶（nNOS）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和内皮型一氧化氮合酶（eNOS）.其中，eNOS和nNOS在细胞处于生理状态下即可组成性表达，并可因细胞内钙增加而被钙调蛋白激活;iNOS是非钙依赖型的，当细胞受到内源性或外源性刺激时，可在较短的时间内产生高浓度的NO[4].此外，还可以通过硝酸盐→亚硝酸盐→NO途径合成NO.体内的硝酸盐主要来自膳食和自身合成.在生物体内，循环的硝酸盐被唾液腺主动摄取，并被口腔中的细菌还原为亚硝酸盐，在血液和组织中进一步代谢为NO和其他生物活性氮氧化物[5].亚硝酸盐是氮氧化物的氧化还原过程中的中间产物，在血液和组织中比较稳定，且可被多种物质还原成NO，包括肌红蛋白、血红蛋白、抗坏血酸、黄嘌呤氧化还原酶、质子和多酚[5].这些途径产生的NO会因缺氧和酸中毒条件而增加，因而可以保证NO的产量.1.2 NO的生物学作用NO可以自由地通过生物膜并参与一系列生理和病理过程，如神经信号传递、血管扩张、血小板黏附和聚集等，在生物体内发挥着至关重要的作用.NO的生物学作用是通过直接或间接的化学反应产生的.例如，NO直接与不同蛋白质的金属配合物结合形成金属亚硝酰基配合物来调节靶蛋白的生物学活性.NO还可以与多种内源性自由基反应，产生活性氮氧化合物，这些强毒性的活性氮氧化合物将导致线粒体损伤，进而诱导细胞凋亡.NO在生物体内像一把双刃剑，因为它既具有杀死肿瘤细胞的作用，又具有促进肿瘤细胞生长的作用.在低生理水平下，NO可作为抗氧化剂，减少芬顿反应，终止自由基链式反应，并抑制过氧化物酶和氧化酶的活性.较高浓度的NO能够舒张血管，改善组织缺氧状态，有利于化疗药物的渗透，对肿瘤细胞具有杀伤作用[6].但是，持续过量的NO将产生神经毒性，影响体内平衡和改变蛋白质功能，从而导致基因突变，最终使正常黏膜癌变[7].不同组织中的生理过程对NO的需求量各不相同，浓度过高或者过低都会对组织造成一定的损伤，引起疾病的发生[8].只要将适当浓度的NO递送至肿瘤部位，NO的靶向释放也可能增强化学疗法和放射疗法的疗效.因此，如何将适当浓度的NO靶向释放至肿瘤，已成为近年来生物医学领域的研究重点.2 NO供体直接使用外源性或内源性NO的缺点是其半衰期极短，且易受各种谷胱甘肽（GSH）、超氧化物和血红蛋白等物质的影响.因此，将NO供体载入纳米平台中，直接和精确地控制NO的靶向释放，有很好的应用前景.NO供体是指在体内经酶促反应或非酶促反应释放NO的一类化合物，如有机硝酸盐、有机亚硝酸盐、S‒亚硝基硫醇（RSNO）、金属配合物等多种化学物质已被用作NO供体，用于各种生物或医学领域[9]，如图2所示.2.1 有机硝酸酯（RONO2）及有机亚硝酸酯类RONO2是醇的硝酸酯，是最早的、目前最常用的NO供体.它们可以通过相应醇的酯化反应或烷基卤化物与AgNO3的反应来合成，如图3所示[10].这类供体的优点是给药途径比较广，但容易产生耐药性.硝酸甘油（GTN）和单硝酸异山梨酯（ISMN）是临床研究中使用最广泛的NO供体类药物.它们有几个既定的临床应用：GTN是一種廉价又有效的、能快速逆转与急性心绞痛有关疼痛的药物;ISMN是RONO2中释放NO较慢的一种，已被用于治疗慢性心绞痛[11].与RONO2类似，有机亚硝酸酯是醇类和亚硝酸酯化形成的酯.它们主要通过醇与亚硝酰氯（NOCl）反应或醇与NO和氧气（O2）经过酯化反应来合成，如图3所示[12].有机亚硝酸酯的主要作用是舒张静脉和降低血压，例如，亚硝酸丁酯（BN）、亚硝酸异丁酯（ISBN）和亚硝酸叔丁酯（TBN）已在临床上用作血管扩张剂[13].与GTN等RONO2相比，它们对酶的依赖性更低、作用效力更高，且不易引起耐药性.但是，它们缺乏选择性和生物利用度，以及细胞毒性和致癌性较高，因此不如RONO2常用[14].2.2 RSNO类RSNO是贮存、运输和释放NO的重要载体，在生物体内具有重要的生理作用.RSNO普遍存在于生物体的血液和组织中，只需要一个电子就能引发NO的释放，因此，可通过光、热、碱性pH值、过渡金属离子、抗坏血酸和酶等促使RSNO自发均裂反应产生NO[15].人工合成的RSNO是新型的NO供体类药物，通过静脉等途径进入体内后，可以参与呼吸、心血管、消化等多个系统疾病的诊断和治疗[16].2.3 金属-一氧化氮配合物NO是金属配合物中的强配体，它的结合常数比一氧化碳（CO）和O2高得多，具有多种氧化态，氧化价态的高低决定了配合物中NO的反应性.NO调节信号通路的主要机制是与金属中心原子（如铁（Fe）、钌（Ru）等）结合，如图4所示[12]，如血红素基团或蛋白质的铁硫簇.硝普钠（SNP）已经广泛应用于急性降压药物和动静脉血管扩张剂，其血管舒张作用是由NO的产生而造成的[17].SNP晶体在避光且干燥的条件下可以长时间保存，光和O2会促使其水溶液分解，并释放出NO和氰化物，从而导致“氰化物毒性”，对机体造成伤害[18].除了Fe之外，Ru对NO也有很高的亲和力，且Ru对NO的亲和力可以随着其他配体的改变而变化，以便调节NO的释放.光活性Ru配合物热稳定性好，且能在紫外光照射下释放NO.然而，NO的有效释放需要使用对组织有害的高功率紫外线，这一缺陷阻碍了该类NO供体的临床应用[19].2.4 其他供体1956年MAGEE等[20]发现了二甲基亚硝胺和亚硝胺二甲胺均可致大鼠肝癌.其致癌作用是由于N-亚硝基化合物会导致蛋白质和核酸的烷基化.但是，N-亚硝胺却是一种能舒张血管的NO供体.链脲霉素（STZ）含有N-亚硝胺基团，具有抗肿瘤、致糖尿病和致癌作用[21].胰腺β细胞具有低水平的活性氧（ROS）清除酶，对NO和ROS比较敏感，STZ能在胰岛β细胞中释放NO，使细胞的DNA受到损害[22].因此，可将此类NO供体作为抗癌药物进行研究.偶氮二醇烯鎓盐（NONOates）释放NO的机制遵循动力学且不受细胞代谢产物或酶的催化.它们以固体形态稳定存在，但在生理条件下会自发分解生成NO，分解速率会因结构、温度和pH值而改变[23].因此，可以通过它们在体外的分解速率直接预测药物的持续作用时间.研究证明：NONOates能够降低多种肿瘤细胞的增长速率，抑制肿瘤细胞的生长[24].此外，还可以通过硝酸盐→亚硝酸盐→NO途径合成NO.体内的硝酸盐主要来自膳食和自身合成.在生物体内，循环的硝酸盐被唾液腺主动摄取，并被口腔中的细菌还原为亚硝酸盐，在血液和组织中进一步代谢为NO和其他生物活性氮氧化物[5].亚硝酸盐是氮氧化物的氧化还原过程中的中间产物，在血液和组织中比较稳定，且可被多种物质还原成NO，包括肌红蛋白、血红蛋白、抗坏血酸、黄嘌呤氧化还原酶、质子和多酚[5].这些途径产生的NO會因缺氧和酸中毒条件而增加，因而可以保证NO的产量.1.2 NO的生物学作用NO可以自由地通过生物膜并参与一系列生理和病理过程，如神经信号传递、血管扩张、血小板黏附和聚集等，在生物体内发挥着至关重要的作用.NO的生物学作用是通过直接或间接的化学反应产生的.例如，NO直接与不同蛋白质的金属配合物结合形成金属亚硝酰基配合物来调节靶蛋白的生物学活性.NO还可以与多种内源性自由基反应，产生活性氮氧化合物，这些强毒性的活性氮氧化合物将导致线粒体损伤，进而诱导细胞凋亡.NO在生物体内像一把双刃剑，因为它既具有杀死肿瘤细胞的作用，又具有促进肿瘤细胞生长的作用.在低生理水平下，NO可作为抗氧化剂，减少芬顿反应，终止自由基链式反应，并抑制过氧化物酶和氧化酶的活性.较高浓度的NO能够舒张血管，改善组织缺氧状态，有利于化疗药物的渗透，对肿瘤细胞具有杀伤作用[6].但是，持续过量的NO将产生神经毒性，影响体内平衡和改变蛋白质功能，从而导致基因突变，最终使正常黏膜癌变[7].不同组织中的生理过程对NO的需求量各不相同，浓度过高或者过低都会对组织造成一定的损伤，引起疾病的发生[8].只要将适当浓度的NO递送至肿瘤部位，NO的靶向释放也可能增强化学疗法和放射疗法的疗效.因此，如何将适当浓度的NO靶向释放至肿瘤，已成为近年来生物医学领域的研究重点.2 NO供体直接使用外源性或内源性NO的缺点是其半衰期极短，且易受各种谷胱甘肽（GSH）、超氧化物和血红蛋白等物质的影响.因此，将NO供体载入纳米平台中，直接和精确地控制NO的靶向释放，有很好的应用前景.NO供体是指在体内经酶促反应或非酶促反应释放NO的一类化合物，如有机硝酸盐、有机亚硝酸盐、S‒亚硝基硫醇（RSNO）、金属配合物等多种化学物质已被用作NO供体，用于各种生物或医学领域[9]，如图2所示.2.1 有机硝酸酯（RONO2）及有机亚硝酸酯类RONO2是醇的硝酸酯，是最早的、目前最常用的NO供体.它们可以通过相应醇的酯化反应或烷基卤化物与AgNO3的反应来合成，如图3所示[10].这类供体的优点是给药途径比较广，但容易产生耐药性.硝酸甘油（GTN）和单硝酸异山梨酯（ISMN）是临床研究中使用最广泛的NO供体类药物.它们有几个既定的临床应用：GTN是一种廉价又有效的、能快速逆转与急性心绞痛有关疼痛的药物;ISMN是RONO2中释放NO较慢的一种，已被用于治疗慢性心绞痛[11].与RONO2类似，有机亚硝酸酯是醇类和亚硝酸酯化形成的酯.它们主要通过醇与亚硝酰氯（NOCl）反应或醇与NO和氧气（O2）经过酯化反应来合成，如图3所示[12].有机亚硝酸酯的主要作用是舒张静脉和降低血压，例如，亚硝酸丁酯（BN）、亚硝酸异丁酯（ISBN）和亚硝酸叔丁酯（TBN）已在临床上用作血管扩张剂[13].与GTN等RONO2相比，它们对酶的依赖性更低、作用效力更高，且不易引起耐药性.但是，它们缺乏选择性和生物利用度，以及细胞毒性和致癌性较高，因此不如RONO2常用[14].2.2 RSNO类RSNO是贮存、运输和释放NO的重要载体，在生物体内具有重要的生理作用.RSNO普遍存在于生物体的血液和组织中，只需要一个电子就能引发NO的释放，因此，可通过光、热、碱性pH值、过渡金属离子、抗坏血酸和酶等促使RSNO自发均裂反应产生NO[15].人工合成的RSNO是新型的NO供体类药物，通过静脉等途径进入体内后，可以参与呼吸、心血管、消化等多个系统疾病的诊断和治疗[16].2.3 金属-一氧化氮配合物NO是金属配合物中的强配体，它的结合常数比一氧化碳（CO）和O2高得多，具有多种氧化态，氧化价态的高低决定了配合物中NO的反应性.NO调节信号通路的主要机制是与金属中心原子（如铁（Fe）、钌（Ru）等）结合，如图4所示[12]，如血红素基团或蛋白质的铁硫簇.硝普钠（SNP）已经广泛应用于急性降压药物和动静脉血管扩张剂，其血管舒张作用是由NO的产生而造成的[17].SNP晶体在避光且干燥的条件下可以长时间保存，光和O2会促使其水溶液分解，并释放出NO和氰化物，从而导致“氰化物毒性”，对机体造成伤害[18].除了Fe之外，Ru对NO也有很高的亲和力，且Ru对NO的亲和力可以随着其他配体的改变而变化，以便调节NO的释放.光活性Ru配合物热稳定性好，且能在紫外光照射下释放NO.然而，NO的有效释放需要使用对组织有害的高功率紫外线，这一缺陷阻碍了该类NO供体的临床应用[19].2.4 其他供体1956年MAGEE等[20]发现了二甲基亚硝胺和亚硝胺二甲胺均可致大鼠肝癌.其致癌作用是由于N-亚硝基化合物会导致蛋白质和核酸的烷基化.但是，N-亚硝胺却是一种能舒张血管的NO供体.链脲霉素（STZ）含有N-亚硝胺基团，具有抗肿瘤、致糖尿病和致癌作用[21].胰腺β细胞具有低水平的活性氧（ROS）清除酶，对NO和ROS比较敏感，STZ能在胰岛β细胞中释放NO，使细胞的DNA受到损害[22].因此，可将此类NO供体作为抗癌药物进行研究.偶氮二醇烯鎓盐（NONOates）释放NO的机制遵循动力学且不受细胞代谢产物或酶的催化.它们以固体形态稳定存在，但在生理条件下会自发分解生成NO，分解速率会因结构、温度和pH值而改变[23].因此，可以通过它们在体外的分解速率直接预测药物的持续作用时间.研究证明：NONOates能够降低多种肿瘤细胞的增长速率，抑制肿瘤细胞的生长[24].此外，还可以通过硝酸盐→亚硝酸盐→NO途径合成NO.体内的硝酸盐主要来自膳食和自身合成.在生物体内，循环的硝酸盐被唾液腺主动摄取，并被口腔中的细菌还原为亚硝酸盐，在血液和组织中进一步代谢为NO和其他生物活性氮氧化物[5].亚硝酸盐是氮氧化物的氧化还原过程中的中间产物，在血液和组织中比较稳定，且可被多种物质还原成NO，包括肌红蛋白、血红蛋白、抗坏血酸、黄嘌呤氧化还原酶、质子和多酚[5].这些途径产生的NO会因缺氧和酸中毒条件而增加，因而可以保证NO的产量.1.2 NO的生物学作用NO可以自由地通过生物膜并参与一系列生理和病理过程，如神经信号传递、血管扩张、血小板黏附和聚集等，在生物体内发挥着至关重要的作用.NO的生物学作用是通过直接或间接的化学反应产生的.例如，NO直接与不同蛋白质的金属配合物结合形成金属亚硝酰基配合物来调节靶蛋白的生物学活性.NO还可以与多种内源性自由基反应，产生活性氮氧化合物，这些强毒性的活性氮氧化合物將导致线粒体损伤，进而诱导细胞凋亡.NO在生物体内像一把双刃剑，因为它既具有杀死肿瘤细胞的作用，又具有促进肿瘤细胞生长的作用.在低生理水平下，NO可作为抗氧化剂，减少芬顿反应，终止自由基链式反应，并抑制过氧化物酶和氧化酶的活性.较高浓度的NO能够舒张血管，改善组织缺氧状态，有利于化疗药物的渗透，对肿瘤细胞具有杀伤作用[6].但是，持续过量的NO将产生神经毒性，影响体内平衡和改变蛋白质功能，从而导致基因突变，最终使正常黏膜癌变[7].不同组织中的生理过程对NO的需求量各不相同，浓度过高或者过低都会对组织造成一定的损伤，引起疾病的发生[8].只要将适当浓度的NO递送至肿瘤部位，NO的靶向释放也可能增强化学疗法和放射疗法的疗效.因此，如何将适当浓度的NO靶向释放至肿瘤，已成为近年来生物医学领域的研究重点.2 NO供体直接使用外源性或内源性NO的缺点是其半衰期极短，且易受各种谷胱甘肽（GSH）、超氧化物和血红蛋白等物质的影响.因此，将NO供体载入纳米平台中，直接和精确地控制NO的靶向释放，有很好的应用前景.NO供体是指在体内经酶促反应或非酶促反应释放NO的一类化合物，如有机硝酸盐、有机亚硝酸盐、S‒亚硝基硫醇（RSNO）、金属配合物等多种化学物质已被用作NO供体，用于各种生物或医学领域[9]，如图2所示.2.1 有机硝酸酯（RONO2）及有机亚硝酸酯类RONO2是醇的硝酸酯，是最早的、目前最常用的NO供体.它们可以通过相应醇的酯化反应或烷基卤化物与AgNO3的反应来合成，如图3所示[10].这类供体的优点是给药途径比较广，但容易产生耐药性.硝酸甘油（GTN）和单硝酸异山梨酯（ISMN）是临床研究中使用最广泛的NO供体类药物.它们有几个既定的临床应用：GTN是一种廉价又有效的、能快速逆转与急性心绞痛有关疼痛的药物;ISMN是RONO2中释放NO较慢的一种，已被用于治疗慢性心绞痛[11].与RONO2类似，有机亚硝酸酯是醇类和亚硝酸酯化形成的酯.它们主要通过醇与亚硝酰氯（NOCl）反应或醇与NO和氧气（O2）经过酯化反应来合成，如图3所示[12].有机亚硝酸酯的主要作用是舒张静脉和降低血压，例如，亚硝酸丁酯（BN）、亚硝酸异丁酯（ISBN）和亚硝酸叔丁酯（TBN）已在临床上用作血管扩张剂[13].与GTN等RONO2相比，它们对酶的依赖性更低、作用效力更高，且不易引起耐药性.但是，它们缺乏选择性和生物利用度，以及细胞毒性和致癌性较高，因此不如RONO2常用[14].2.2 RSNO类RSNO是贮存、运输和释放NO的重要载体，在生物体内具有重要的生理作用.RSNO普遍存在于生物体的血液和组织中，只需要一个电子就能引发NO的释放，因此，可通过光、热、碱性pH值、过渡金属离子、抗坏血酸和酶等促使RSNO自发均裂反应产生NO[15].人工合成的RSNO是新型的NO供体类药物，通过静脉等途径进入体内后，可以参与呼吸、心血管、消化等多个系统疾病的诊断和治疗[16].2.3 金属-一氧化氮配合物NO是金属配合物中的强配体，它的结合常数比一氧化碳（CO）和O2高得多，具有多种氧化态，氧化价态的高低决定了配合物中NO的反应性.NO调节信号通路的主要机制是与金属中心原子（如铁（Fe）、钌（Ru）等）结合，如图4所示[12]，如血红素基团或蛋白质的铁硫簇.硝普钠（SNP）已经广泛应用于急性降压药物和动静脉血管扩张剂，其血管舒张作用是由NO的产生而造成的[17].SNP晶体在避光且干燥的条件下可以长时间保存，光和O2会促使其水溶液分解，并释放出NO和氰化物，从而导致“氰化物毒性”，对机体造成伤害[18].除了Fe之外，Ru对NO也有很高的亲和力，且Ru对NO的亲和力可以随着其他配体的改变而变化，以便调节NO的释放.光活性Ru配合物热稳定性好，且能在紫外光照射下释放NO.然而，NO的有效释放需要使用对组织有害的高功率紫外线，这一缺陷阻碍了该类NO供体的临床应用[19].2.4 其他供体1956年MAGEE等[20]发现了二甲基亚硝胺和亚硝胺二甲胺均可致大鼠肝癌.其致癌作用是由于N-亚硝基化合物会导致蛋白质和核酸的烷基化.但是，N-亚硝胺却是一种能舒张血管的NO供体.链脲霉素（STZ）含有N-亚硝胺基团，具有抗肿瘤、致糖尿病和致癌作用[21].胰腺β细胞具有低水平的活性氧（ROS）清除酶，对NO和ROS比较敏感，STZ能在胰岛β细胞中释放NO，使细胞的DNA受到损害[22].因此，可将此类NO供体作为抗癌药物进行研究.偶氮二醇烯鎓盐（NONOates）释放NO的机制遵循动力学且不受细胞代谢产物或酶的催化.它们以固体形态稳定存在，但在生理条件下会自发分解生成NO，分解速率会因结构、温度和pH值而改变[23].因此，可以通过它们在体外的分解速率直接预测药物的持续作用时间.研究证明：NONOates能够降低多种肿瘤细胞的增长速率，抑制肿瘤细胞的生长[24].此外，还可以通过硝酸盐→亚硝酸盐→NO途径合成NO.体内的硝酸盐主要来自膳食和自身合成.在生物体内，循环的硝酸盐被唾液腺主动摄取，并被口腔中的细菌还原为亚硝酸盐，在血液和组织中进一步代谢为NO和其他生物活性氮氧化物[5].亚硝酸盐是氮氧化物的氧化还原过程中的中间产物，在血液和组织中比较稳定，且可被多种物质还原成NO，包括肌红蛋白、血红蛋白、抗坏血酸、黄嘌呤氧化还原酶、质子和多酚[5].这些途径产生的NO会因缺氧和酸中毒条件而增加，因而可以保证NO的产量.1.2 NO的生物学作用。

阿司匹林衍生物药理活性研究概述

阿司匹林衍生物药理活性研究概述吴定浩，邢志华，李兴杨，王琪琪，包然，程美池，张凤阳(哈尔滨商业大学药学院，中央与地方共建高等学校药学重点实验室，黑龙江省预防与治疗老年病药物研究重点实验室,国家教育部抗肿瘤天然药物研究工程中心，黑龙江哈尔滨150076)摘要：阿司匹林具有多种药理活性，是老药新用的典型药物之一。

近年来，人们为开发阿司匹林，对其结构进行修饰及改造，以期得到副作用更小、活性更好的衍生物。

本文总结了30种阿司匹林衍生物的合成路线及药理活性。

其药理活性主要集中在解热镇痛、抗炎、抗骨质疏松、防治心脑血管疾病及抗肿瘤活性等方面，可为相关研究和应用提供参考。

关键词：阿司匹林衍生物；结构修饰；药理活性中图分类号:R285文献标识码:A文章编号：2095-5375(2021)02-0103-007doi：10.13506/ki.jpr.2021.02.009Overview of pharmacological activities of aspirin derivatives WU Dinghao,XING Zhihua,LI Xingyang,WANG Qiqi, BAO Ran,CHENG Meichi,ZHANG Fengyang (Key Laboratory of Pharmacy Constructed by Central and Local,Key Laboratory for Drug Researchon Prevention and Treatment of Geriatric Diseases of Heilongjiang Province, Engineering Research Center of Natural Antineoplastic Drugs,Ministry of Education, School of Pharmacy,Harbin University of Commerce,Harbin150076,China)Abstract：Aspirin,with a variety of pharmacological activities,is one of the typical conventional drugs with new use.In recent years, its derivatives were obtained via modifying and transforming its structure in order to enhance its activities and deduce its side effects.In this paper,30aspirin derivatives were summarized in the synthetic routes and pharmacological ac-tivities.The pharmacological activities of30aspirin derivatives mainly focus on antipyretic analgesia,anti-inflammatory,anti -osteoporosis, prevention and treatment of cardiovascular and cerebrovascular diseases,anti-tumor activities and so on.It can provide reference for related research and application.Key words：Aspirin derivatives; Structural modification;Pharmacological activities阿司匹林(aspirin,Asp)自1898年作为解热镇痛抗炎药上市以来，距今已有100多年的应用历史(结构式见图1)。

NO供体药物简介

cGMP 激活
cGMP蛋白激酶
肌凝蛋白
去磷酸轻链肌凝蛋白
血管松弛扩张
缓解心绞痛等疾病
• NO即内皮舒张因子，是一种活性很强的物质，可以有效地扩张血管，降低血压；
• NO供体药物在一定条件下释放得到外源性NO分子，为治疗心绞痛的主要药物。
1. 硝酸酯及亚硝酸酯类药物
硝酸甘油 nitroglycerin
硝普钠为络合物，容易水解，释放出NO；强力血管扩张剂，作用迅速，5min起效。
小结
单硝酸异山梨酯的结构
2. 非硝酸酯类药物
吗多明 molsidomine
硝普钠 sodium nitroprusside
吗多明具扩张血管作用；舌下给药后2～4min即可起效，持续有效时间为6～7 h；疗效可靠，首过效应较低；比 Nitroglycerin作用优越，无头痛、眩晕等中枢副作用；还有抗血小板聚集的作用，可预防血栓的形成。
H
R
ONO2
-OH
R
H +
NO3-
+ H2O
O
硝酸甘油的生物转化和代谢
硝酸甘油 CO2
甘油二硝酸酯甘油单硝酸酯
甘油极性化合物
尿液, 胆汁
排出体外
糖原, 蛋白质, 脂质, 核苷
其他的硝酸酯及亚硝酸酯类药物
硝酸异山梨酯 isosorbide dinitrate
单硝酸异山梨醇 isosorbide mononitrate
代表药物：硝酸甘油
理化性质
常温下为油状液体，低温固化，有一定的挥发性和吸水性，过热和光照都会分解----避光保存。
在中性和弱酸性条件下相对稳定。
在碱性条件下迅速水解，其产物分别为醇（亲核取代）、烯类化合物

一氧化氮供体药物作用机制

一氧化氮供体药物作用机制
一氧化氮供体药物的作用机制是通过释放一氧化氮来调节细胞内的信号传导路径。

一氧化氮（NO）是多功能的气体信号分子，能够扩张血管、抑制血小板凝聚、抑制血管内皮细胞增殖、减轻炎症反应等。

一氧化氮供体药物通过不同的机制释放一氧化氮，进而产生治疗效果。

一氧化氮供体药物主要有两种类型：一方面是使用NO气体作为一氧化氮供体的药物，例如亚硝基化合物或亚硝酸盐类药物；另一方面是利用一氧化氮合酶的底物代谢途径的药物，例如有机硝酸酯类和磷酸酯类药物。

这些药物在体内被代谢成NO，释放出来后与细胞内的特定蛋
白质相互作用，参与多种信号传导通路的调节。

例如，NO可
以激活鸟苷酸环化酶，使cGMP的水平升高，从而导致细胞
内的松弛作用；NO还可以抑制血小板激活，减少血小板聚集
和血栓形成的风险。

总的来说，一氧化氮供体药物通过调节一氧化氮的释放量和相关信号通路的活化，产生血管扩张、抗血小板凝聚、抗炎症等治疗效果。

这些药物常用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗死等循环系统疾病。

一氧化氮在肿瘤淋巴管生成中的作用

赖Ｃａ或钙调素而激活，成ｐｏ合ｍ１水平的Ｎ其作Ｏ，
用时间短，在生理情况下起作用。ＮＳ则为Ｃ非仅ｉＯａ
Ｎ是一种小分子自由基物质，在体内它也是Ｏ
一
种重要的信号分子，能够调节许多不同的生理和
维普资讯
・
１８・７
口腔颌面外科杂志２００７年６月第１７卷第２期ＪｕｎｌｆａｄＭａｉｏａｉｕｇｒ１７Ｎｏ２Ｊｎ，０７ｏｒａｏＯｒｌｎｘｌｆａＳｒｅｙＶｏ．．ｕｅ２０ａｌｃｌ１
ｆｄｃｌＮＳｉＯ１神经型（ｅｒｌＯ，ＮＳ及ｉｕｉｅＯ，Ｓ、ｎｈＮｎｕａＳｎＯ）Ｎ内皮型（ｎｏｈｌｌＯｅＯ１ｎＯｅｄｔｅａＳ，ＮＳ。ＮＳ与ｅＯｉＮＮＳ统称为结构型一氧化氮合酶（ＮＳ。ｃＯｃＯ）ＮＳ主要存在于
（ｙｌｏｙｅａｅ２ＣＸ２，氧诱导因子ｌｔｙｏｉＣｃｘｇｎｓ一，Ｏ一）乏ｏ（ｐｘａｏｈ
ｉｄｃｌｃｒｌ，Ｉ —ｏｎｕｉｅｆｔ —ｏＨＦｌ１等参与肿瘤淋巴管生成ｂａｏｔｔ
及淋巴转移的因子与ＮＯ也关系密切。１一氧化氮的生物学特性
依赖性，主要存在于巨噬细胞、中性粒细胞、巴细淋
胞、肝细胞、管内皮细胞和平滑肌细胞中．生理血在情况下，ＯｉＳ基因不表达，只在病理状态细胞因子Ｎ及其他细胞毒性物质的作用下ｉＯＮＳ基因才转录、表

一氧化氮生物系统及其药理作用

3.对心肌细胞凋亡的调控：
• 促凋亡和抗凋亡双重作用。 • NO代谢为过氧亚硝基阴离子（ONOO-），直接促进调亡。 • 通过其他途径诱导凋亡。 • 通过上调Bcl-2表达，抑制L型钙通道，阻止细胞色素C释放，caspas S-亚硝酰基化来阻止调亡发生。
4. 抑制血小板聚集和粘附
• 血管内皮持续合成NO至血管腔内表面，血小板本身也能合成NO，抑制血小板在血管内皮聚集和粘附，有抗血栓形成作用。 NO的这种生物学效应，在不影响血压的生理浓度时就十分显著，具有临床应用前景。
（一）作为化学介质调节心血管系统
• NO生物学效应主要通过提高环磷鸟苷（cGMP）水平来实现。NO与其靶酶（可溶性鸟苷酸环化酶，sGC）上亚铁血红素的亚铁基结合，sGC变构激活，在Ca2+参与下，催化三磷酸鸟苷酸环化为cGMP。
1. 维持血管平滑肌紧张度
• （1）血管松弛：NO即为EDRF。在化学或血管张力剌激下，血管内皮生成NO，进入相邻的平滑肌细胞后，cGMP水平升高，激活下游蛋白激酶，最终引起肌球蛋白的轻链去磷酸化，引起血管平滑肌松弛。 • NO与内皮素（endothelins）保持动态平衡：若血管内皮受损或功能缺陷（eNOS活性低下），则NO合成减少，内皮素的缩血管作用相对占优势。
• 代谢酶系统： • ADMA经二甲基精氨酸二甲胺水解酶（DDAH）水解成胍氨酸和二甲胺。
L-精氨酸 O2 （-） ADMA
NOS
（-） NO
DDAH
L-胍氨酸和二甲胺图9-2 细胞内NO合成调节系统
二、NO的生物学作用及其机制
• NO是具有高度反应性的自由基，在体内广泛存在，为一种细胞信号分子。
（二）NO的代谢

一氧化氮的功能及其作用机制_性质与功能

生物物理学报2012年3月第28卷第3期: ACTA BIOPHYSICA SINICA Vol.28No.3Mar.2012:173-184 173-184———性质与功能黄波，陈畅中国科学院生物物理研究所，北京100101收稿日期：2012-01-16；接受日期：2012-02-08基金项目：“973”计划项目(2012CB911000)通讯作者：陈畅，电话：(010)64888406，E-mail：changchen@摘要：一氧化氮(nitric oxide，NO)是第一个被发现的参与细胞信号转导的气体信号分子。

NO参与的生命活动非常广泛，在神经、免疫、呼吸等系统中发挥着重要作用。

很久以来，一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）被认为是人体内合成NO的主要途径，其活性受到严格的调控。

直到最近，人们才发现亚硝酸盐（nitrite,NO2－）也可以参与体内NO的合成。

本综述总结NO的相关性质与功能，并简介亚硝酸盐的研究进展。

关键词：一氧化氮；一氧化氮合酶；亚硝酸盐；巯基修饰中图分类号：Q58DOI：10.3724/SP.J.1260.2012.20007引言一氧化氮(nitric oxide，nitrogen oxide，NO)是由氮和氧两个原子构成的非常简单的小分子。

在自然界中，NO产生于闪电、核爆炸等高能反应，也可通过汽车尾气排放。

1985年，人们第一次发现南极高空臭氧层存在空洞时，除了氯溴化物之外，NO也是破坏臭氧层的元凶之一。

过去，人们一直认为NO是一种大气污染物，其实，血管内皮细胞也产生NO，并具有与内皮细胞松弛因子EDRF(endothelium-derived relaxing factor)相同的生物活性[1]。

NO是第一个被发现的参与体内信号转导的气体信号分子，在神经系统、免疫系统、心血管系统等方面都发挥着重要作用。

1998年的诺贝尔生理学和医学奖就授予了三位研究NO生物学作用的先驱科学家。

no供体药物名词解释(一)

no供体药物名词解释(一)No供体药物名词解释为了更好地理解和使用no供体药物，本文将为您介绍一些相关的名词，并举例解释说明，帮助您对其有更深入的认识。

1. 供体 (donor)供体是指向他人提供组织或器官的个体。

在no供体药物领域，供体常常是指供应血清或细胞等材料的个体。

例子：一位血浆供体将其血浆捐赠给进行抗体研究的实验室，供给研究人员进行相关实验。

2. no供体药物 (donor-derived drugs)no供体药物是指来源于供体的药物或治疗方案。

供体的组织或细胞经过相应的处理和加工后，得到的产物可以用于药物研究、药物疗法或治疗等领域。

例子：细胞热休克蛋白(HSP)是一种常用的no供体药物，在某些免疫治疗中，研究人员利用供体的细胞将其HSP提取出来，作为治疗的一部分。

3. 再灌注 (reperfusion)再灌注是指在缺血缺氧后恢复血流供应。

在no供体药物的研究和治疗中，再灌注往往是指在供体的组织或器官移植中，将其再次血液灌注到受体中的过程。

例子：在心脏移植手术中，供体心脏在取出后经过一段时间的保存后，通过再灌注手术将其连接到受体的血管系统中，使其重新获得血流供应。

4. 免疫抑制剂 (immunosuppressant)免疫抑制剂是指通过抑制免疫系统的活性，减轻或阻止组织或器官移植中的排斥反应的药物。

在no供体药物中，免疫抑制剂常常被用来降低供体物质引发的免疫反应。

例子：氮芥是一种常用的免疫抑制剂，研究人员在通过供体细胞研发新药物时，可能会使用氮芥来抑制免疫排斥反应。

5. 免疫治疗 (immunotherapy)免疫治疗是指利用免疫系统来治疗疾病的方法。

no供体药物的研究中，免疫治疗常常用于通过供体的细胞或分子来增强受体的免疫反应，以达到治疗效果。

例子： CAR-T细胞疗法是一种免疫治疗的创新方法，该方法使用供体中的T细胞进行基因改造，并通过再灌注将其注入受体体内，以增强疗效。

以上是关于no供体药物的相关名词的解释和举例说明，希望对您有所帮助。

植物中一氧化氮信号通路的研究及其生理效应

植物中一氧化氮信号通路的研究及其生理效应一氧化氮（Nitric Oxide, NO）是一种极为重要的生物信号分子，在哺乳动物中广泛参与调节心血管、神经、免疫系统等多种生理过程。

而在植物中，NO同样发挥着重要的调节作用。

然而，植物中NO的生物学特性以及信号传递机制却长期未被认识，直至1994年才有研究者发现拟南芥中分泌NO可能有重要的生理作用，从而引发了植物中NO信号通路的研究。

本文将对植物中NO信号通路的研究进展以及其生理效应进行探讨。

一、植物NO生物学特性NO是一种无色、无味且高度活性的气体分子，能够参与多种代谢过程。

在植物中NO不仅能参与花、果实、种子等器官的发育和营养物质的转运，同时还能调节植物受逆境胁迫的响应。

此外，NO还通过与其他生物分子的相互作用产生一系列生物效应。

植物中NO的主要生成途径为硝酸还原酶（Nitrate reductase, NR）和一氧化氮合酶（NO synthase, NOS）的催化作用。

植物细胞内NO水平的调控主要通过氧化/还原反应进行，包括NO被过氧化物酶(Superoxide dismutase, SOD)催化为亚硝酸盐并通过NO还原酶(Nitrite reductase , NiR)生成NO，或者NO与其他生物大分子如蛋白质、卡路里等发生反应。

植物还能产生NO的前体分子S-亚硝基谷氨酸（S-nitrosoglutathione, GSNO），该分子在NO信号通路中也扮演着关键的角色。

二、植物NO信号通路植物中NO的信号传递机制主要是通过与蛋白质的互作用实现的。

如NO能与一些蛋白质如细胞色素P450,线粒体复合物Ⅳ（Cyt C Ox）和铁硫蛋白等直接结合，并进而调节这些蛋白质功能。

同时NO还能与天冬氨酸-丝氨酸蛋白激酶（Asp/Hiskinase, AHK）和cGMP水解酶（PDE）等酶分子结合，调控这些酶的活性，从而参与植物的生长和发育过程。

值得一提的是，NO还能与S-亚硝基化作用相关蛋白（S-Nitrosylation, SNO蛋白）结合，如一些转录因子和信号传导分子，实现对基因表达调控等多个生物学功能。

一氧化氮供体型药物抗肿瘤作用的研究进展

一氧化氮供体型药物抗肿瘤作用的研究进展〔摘要〕肿瘤已经成为当今社会的重大健康问题,作为抗肿瘤药物的一氧化氮(NO )供体型药物在这方面引人注目。

一些NO 供体药物已被证明具有良好的抗癌活性,显示出其应用潜力和价值。

通过控制NO 在适当的部位释放并杀死肿瘤细胞,实现药物的靶向性,是NO 供体类药物治疗癌症的一个新领域和重要的发展方向。

本文将综述NO 供体型药物在抗肿瘤领域的研究进展,以及简要介绍新型NO 供体纳米材料。

〔关键词〕肿瘤;NO 供体型药物;新型NO 供体纳米材料〔中图分类号〕R979.1〔文献标志码〕A〔文章编号〕doi:10.3969/j.issn.1674-070X.2019.05.023Progress in the Study of Anti-tumor Effect of Nitric Oxide Donor DrugsBIN Yufei 1,2,LIAO Duanfang 1,2*(1.School of Pharmacy,Hunan University of Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410208,China;2.Key Laboratory in HunanProvince for Quality Evaluation of Bulk Medicinal Materials from Hunan Province,Changsha,Hunan 410208,China)〔Abstract 〕Tumor has become a major health problem in today's society.As an anti-tumor drug,nitric oxide (N O )donor drug hasattracted much attention in this field.Some NO donor drugs have shown good anti -cancer activity,showing their potential applications and value.It is a new field and an important development direction for NO donors to treat cancer by controlling the release of NO in appropriate sites and killing tumor cells,and then achieving drug targeting.This paper reviewed the researchprogress of NO donor drug -based drugs in the field of anti -tumor ,and briefly introduce the new NO donor nanoparticle materials.〔Keywords 〕tumor;nitric oxide donor drugs;new nitric oxide donor nanoparticle materials宾雨飞1,2袁廖端芳1,2*(1.湖南中医药大学药学院,湖南长沙410208;2.湘产大宗药材品质评价湖南省重点实验室,湖南长沙410208)〔收稿日期〕2018-09-17〔基金项目〕湖南省自然科学基金(2015JJ6085)。

尼可地尔的临床应用及研究进展

尼可地尔的临床应用及研究进展或不稳定性心绞痛和冠状动脉成形术或溶栓后再灌注损伤。

尼可地尔能通过开放三磷酸腺苷敏感钾（K+ ATP）通道和增加内皮一氧化氮（NO），在多种疾病中发挥了不同的保护作用。

这些机制的关键取决于尼可地尔使用的剂量、病变部位以及该机制是否能在该部位发挥作用。

研究证实，尼可地尔对心肌纤维化、肺纤维化、肾损伤和肾小球肾炎具有保护作用，主要机制为是K+ATP通道开放，而在肝纤维化和炎症性肠病的保护机制中，内皮系统NO的增加占主导地位。

因此，探讨在不同的疾病下，明确不同机制在尼可地尔的保护作用中起主要作用有助于正确使用所选药物及其针对特定疾病的选用推荐剂量。

关键词：尼可地尔；内皮一氧化氮；钾通道开放引言尼可地尔是一种安全、有效的抗心绞痛药物，在日本和欧洲已被列入指南，作为慢性稳定型心绞痛的长期治疗药物[1]。

在多个国家使用尼可地尔治疗冠心病（CAD）心绞痛研究中显示，它能降低冠心病的发病率及死亡率[2，3]。

有赖于上述研究结果的发现，尼可地尔被欧洲心脏病学会推荐为治疗慢性稳定型心绞痛的二线疗法之一，与β受体阻滞剂和钙拮抗剂相比，尼可地尔在改善劳力型心绞痛和缺血性症状方面的疗效相当，且血流动力学障碍最小[5]。

此外，尼可地尔与钙拮抗剂或β受体阻滞剂相比，尼可地尔在有使用β受体阻滞剂禁忌症的患者中是一种有效的抗缺血药物[7]。

根据其药代动力学特征，尼可地尔对正在使用抗凝治疗的患者，以及存在肝损伤、肾功能下降以及肺疾病是安全的[8]。

此外，它的副作用很小，除了常见的副作用如头晕、胃肠不适、面色潮红外，头痛也是常见的副作用，但尼可地尔禁用于低血压或与其他血管扩张剂同时使用。

尼可地尔已被广泛用于各种心血管疾病，诸如变异性心绞痛（冠状动脉痉挛）、不稳定心绞痛和冠状动脉成形术或溶栓后引起的再灌注损伤[6,10]。

由于其在临床研究中已被证明是治疗难治性心绞痛的有效药物，使用该药后可大大减少了心绞痛发作的频率或持续时间[11]。

一氧化氮对适应性免疫系统功能的调控及在相关疾病中的作用

·小专论·一氧化氮对适应性免疫系统功能的调控及在相关疾病中的作用马小龙　王　宪　冯　娟△（北京大学基础医学院生理学与病理生理学系；分子心血管学教育部重点实验室，北京１００１９１）摘要　一氧化氮（ＮＯ）是心血管系统、免疫系统和中枢神经系统中重要的信号分子。

适应性免疫系统由Ｔ淋巴细胞和Ｂ淋巴细胞组成，其主导的细胞免疫应答和体液免疫应答是机体清除病原、维持免疫稳态的核心。

ＮＯ在适应性免疫细胞的发育、分化、激活等多种过程中发挥重要作用，同时对适应性免疫反应参与的肿瘤、自身免疫病、心血管疾病、病毒感染等多种病理过程具有重要的调控作用。

因此，认识ＮＯ信号在适应性免疫中的作用；ＮＯ对适应性免疫系统相关疾病的研究和干预靶点的寻找至关重要。

本文将从ＮＯ的来源和多种作用机制出发，集中介绍ＮＯ在适应性免疫系统及自身免疫病等多种相关疾病中的研究进展。

关键词　一氧化氮；适应性免疫系统；巯基亚硝基化中图分类号　Ｒ３６３；Ｒ３９２１９９８年诺贝尔生理学或医学奖被授予发现细胞可产生一氧化氮（ｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅ，ＮＯ）并作为“内皮来源舒张因子”在血管舒张作用中的系列工作。

随后ＮＯ作为心血管系统、免疫系统和中枢神经系统中重要信号分子的角色被逐渐阐明。

ＮＯ除了在固有免疫系统清除病原、介导炎症等过程中发挥重要作用外，在由Ｔ淋巴细胞和Ｂ淋巴细胞组成的免疫系统中也存在重要调控作用。

本文将对ＮＯ在适应性免疫系统及其肿瘤、自身免疫病、病毒感染等相关疾病中的作用进行综述。

一、ＮＯ的来源哺乳动物细胞在生理和病理状态下均能广泛产生内源性ＮＯ。

在哺乳动物细胞中，ＮＯ的经典来源是由三种一氧化氮合酶（ｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅｓｙｎｔｈａｓｅ，ＮＯＳｓ）所介导，分别是神经元型一氧化氮合酶（ｎｅｕｒｏｎａｌＮＯＳ，ｎＮＯＳ，又称ＮＯＳ１）、诱导型一氧化氮合酶（ｉｎｄｕｃｉｂｌｅＮＯＳ，ｉＮＯＳ，又称ＮＯＳ２）和内皮型一氧化氮合酶（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌＮＯＳ，ｅＮＯＳ，又称ＮＯＳ３）。

一氧化氮吸入治疗技术原理-概述说明以及解释

一氧化氮吸入治疗技术原理-概述说明以及解释1.引言1.1 概述概述:一氧化氮是一种重要的气体信号分子，具有广泛的生理作用。

在近年来，一氧化氮的吸入治疗技术逐渐成为临床上治疗多种疾病的重要手段。

本文将对一氧化氮的作用原理、吸入治疗的历史发展以及应用领域进行探讨，旨在详细介绍该技术的原理和应用，为读者提供更深入的了解。

通过本文的阐述，希望读者能够对一氧化氮吸入治疗有进一步的认识，并探讨其在未来的发展前景。

1.2 文章结构:本文将分为三个主要部分来探讨一氧化氮吸入治疗技术的原理。

首先，将介绍一氧化氮的作用原理，解释其在医学上的重要性和作用机制。

其次，将追溯一氧化氮吸入治疗技术的历史发展，探讨其在临床实践中的演变过程。

最后，将探讨一氧化氮吸入治疗技术在不同应用领域中的应用情况和疗效，从而全面了解该技术的实际应用和潜在效果。

通过这三部分的内容，读者将对一氧化氮吸入治疗技术有一个全面的认识，从而更好地理解其在医学领域中的重要性和价值。

1.3 目的本文的主要目的是深入探讨一氧化氮吸入治疗技术的原理，通过介绍一氧化氮的作用原理、历史发展以及应用领域，帮助读者更好地了解这一治疗方法的原理和机制。

同时，我们也将分析一氧化氮吸入治疗的优势和局限性，探讨其未来的发展趋势，为医疗工作者和患者提供更多关于一氧化氮吸入治疗技术的信息和指导。

通过本文的介绍和分析，希望能够促进一氧化氮吸入治疗技术的应用和发展，为临床医学带来更多的创新和突破。

2.正文2.1 一氧化氮的作用原理一氧化氮（NO）作为一种重要的生物活性气体，在人体内发挥着多种作用。

它主要通过以下几种机制实现其生理功能：1. 血管扩张作用：一氧化氮能够渗透血管内皮细胞并激活鸟嘌呤环酶，使得环磷酸鸟嘌呤（cGMP）的生成增加，从而促使血管平滑肌细胞松弛，血管扩张，增加血流量，降低血压，改善组织血液循环。

2. 抗炎作用：一氧化氮能够调节免疫系统的功能，抑制炎症反应和炎症介质的释放，从而减轻组织的炎症反应，对一些炎症性疾病具有一定的治疗作用。

NOX-1基因及其在恶性肿瘤中的作用和分子机制

NOX-1基因及其在恶性肿瘤中的作用和分子机制徐国利【摘要】NADPH氧化酶-1(NADPH oxidase-1,NOX-1)是NADPH氧化酶(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase,NADPH oxidase,NOX)家族成员之一.NOX是调节体内氧化还原反应的关键酶,也是最早被确认的产生活性氧类(reactive oxygen species,ROS)的体系.一方面,少量的ROS 可增强免疫防御,参与细胞分化、增殖、凋亡及细胞间信号通路的调控;另一方面,过多的ROS可引起氧化应激,致使细胞生理功能紊乱,对加速炎症、纤维化和肿瘤形成等病理过程起着重要作用.作为ROS主要来源之一,NOX-1在肿瘤形成过程中扮演重要角色.本文综述NOX-1及其在肿瘤中的作用和分子机制研究进展,以期探寻胆囊癌等恶性肿瘤诊治和预后判断的有效靶标.【期刊名称】《外科研究与新技术》【年(卷),期】2017(006)004【总页数】5页(P276-280)【关键词】NADPH氧化酶-1;活性氧类;肿瘤;胆囊癌【作者】徐国利【作者单位】同济大学附属同济医院普外科,上海200065【正文语种】中文【中图分类】R735.8NADPH氧化酶-1(NADPH oxidase-1,NOX-1)是NADPH氧化酶(nicotinamide adenine dinucleo-tide phosphate oxidase,NADPH oxidase,NOX)家族成员之一。

NOX是细胞内一组具有氧化活性的蛋白[1],是由膜亚基gp91phox(即NOX-2)和跨膜亚基p22phox,胞浆亚基p47phox、p67phox、p40phox和小分子GTPase结合蛋白Rac 等组成的酶复合体[2-4]。

还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)即还原型辅酶Ⅱ,在很多生物体化学反应中起着递氢体的作用,对机体具有重要意义。

一氧化氮的生物特性及抗肿瘤作用机制

一氧化氮的生物特性及抗肿瘤作用机制
高社军;顾国琴
【期刊名称】《国外医学：肿瘤学分册》
【年(卷),期】1999(026)005
【摘要】大量研究表明一氧化氮（ＮＯ）对肿瘤细胞具有双重作用，在生物体内持续超量的ＮＯ可以引起基因突变和癌症，适量浓度的ＮＯ主要起细胞毒作用，抑制和杀伤肿瘤细胞。

研究ＮＯ对肿瘤细胞的杀伤作用及其机制对临床防治肿瘤意义深远。

本文简要介绍ＮＯ在抗肿瘤方面的研究进展，着重概述ＮＯ对肿瘤细胞的杀伤作用及其机制。

【总页数】3页(P260-262)
【作者】高社军;顾国琴
【作者单位】河北医科大学第四医院;河北医科大学第四医院
【正文语种】中文
【中图分类】R362
【相关文献】
1.γδT细胞、NK细胞及LAK的部分抗肿瘤生物特性比较 [J], 马安伦;葛海良;张冬青;王树军;周光炎
2.小凹蛋白－1对内皮细胞损伤模型中内皮型一氧化氮合酶及一氧化氮表达的影响及白藜芦醇的作用机制 [J], 张丽;郭丽;曲红玉;李爱歆;高山
3.一氧化氮供体型非甾体抗炎药抗肿瘤作用机制研究现状 [J], 静永旺;袁胜涛;张陆勇
4.一氧化氮和一氧化氮合酶在牙周病作用机制中的研究 [J], 王琰
5.内皮素-1、一氧化氮和一氧化氮合成酶在蛛网膜下腔出血中的作用机制探讨 [J], 李鸣华;姚鑫
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