常见血液病-MPN
芦可替尼在骨髓增殖性肿瘤治疗中的应用及对免疫细胞的作用研究进展
芦可替尼在骨髓增殖性肿瘤治疗中的应用及对免疫细胞的作用研究进展葸瑞【期刊名称】《《重庆医学》》【年(卷),期】2019(048)021【总页数】4页(P3739-3742)【关键词】芦可替尼; 骨髓增殖性肿瘤; JAK抑制剂; 树突细胞【作者】葸瑞【作者单位】中国人民解放军联勤保障部队第九四○医院血液科兰州730050【正文语种】中文【中图分类】R551.3骨髓增殖性肿瘤(MPN)是一种危及生命的血液病性恶性肿瘤，其主要是由JAK信号转导因子和转录激活因子(STAT)信号网络调控失调，炎症状态加重导致的，主要分为原发性骨髓纤维化(primary myelofibrosis，PMF)、真红细胞增多症(polycythemia vera，PV)、原发性血小板增多症(essential thrombocythemia，ET)3种[1]。
其临床表现主要有脾肝肿大、血细胞异常、髓外造血、贫血、腹胀和早饱等症状[2-3]。
MPN的传统治疗方法(羟基脲、干扰素、脾切除、脾区照射)在临床上也获得了一定的疗效，但是由于传统方法的收益有限或者容易引起较多的不良反应，治疗具有一定的局限性[4]。
目前，异基因造血干细胞移植仍是治愈MPN的唯一方法，但是移植标准只有极少数的患者可以达到，而且移植相关病死率也较高[5]。
相较于传统治疗方法，新型靶向药物因具有治疗效果优、治疗时间短、对人体正常组织细胞基本无毒副作用及不良反应等特点，在MPN的治疗中得以应用推广[6]。
MPN靶向药物磷酸芦可替尼(Ruxolitinib)可通过阻断JAK/STAT信号通路对MPN患者的细胞因子活化作用，从而达到治疗MPN的目的。
1 MPN的发病机制及芦可替尼的作用机制MPN患者中有超过一半的是由于JAK2V617F的突变引发的疾病，JAK2是定位于9号染色体短臂2区4带(9p24)的胞内酪氨酸蛋白激酶(PTK)，与JAK1、JAK3和酪氨酸激酶-2(Tyk2)同属于JAK家族的非受体蛋白酪氨酸激酶[7]。
MPV和PDW在骨髓增生异常综合征中的临床意义
Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2021, 11(3), 878-883Published Online March 2021 in Hans. /journal/acmhttps:///10.12677/acm.2021.113125MPV和PDW在骨髓增生异常综合征中的临床意义葛金铭，王占聚*潍坊医学院临床医学院，山东潍坊收稿日期：2021年2月8日；录用日期：2021年2月28日；发布日期：2021年3月9日摘要目的：研究血小板参数——平均血小板体积(Mean platelet volume, MPV)、血小板分布宽度(Platelet distribution width, PDW)在骨髓增生异常综合征(Myelodysplastic syndrome, MDS)病人诊断中的意义。
方法：回顾性分析2015年6月至2020年10月在潍坊医学院附属医院34例MDS病人的临床资料。
绘制ROC曲线并计算曲线下面积、最佳临界值(Cutoff值)、敏感度和特异性。
结果：MDS患者的MPV、PDW 均显著高于对照组，差异具有统计学意义。
采用ROC曲线分析得出：MPV曲线下面积70.3%，最佳临界值为9.95 fl，最佳临界值处的敏感性和特异性分别为61.8%和85.7%。
PDW曲线下面积78.9%，最佳临界值为16.55 fl，最佳临界值处的敏感性和特异性分别为67.6%和82.9%。
结论：MPV/PDW在MDS中具有诊断意义，可作为MDS的筛查及诊断指标之一。
关键词骨髓增生异常综合征，平均血小板体积，血小板分布宽度Clinical Significance of MPVand PDW in MyelodysplasticSyndromeJinming Ge, Zhanju Wang*Clinical Medicine Department, Weifang Medical University, Weifang ShandongReceived: Feb. 8th, 2021; accepted: Feb. 28th, 2021; published: Mar. 9th, 2021*通讯作者。
骨髓纤维化简介
人JAK3 人JAK1
V722I
P132T G871E
急性巨核细胞白血病
子宫平滑肌瘤
2008 WHO分类系统
慢性粒细胞白血病，BCR-ABLI阳性
慢性中性粒细胞白血病 真性细胞增多症
原发性骨髓纤维化
原发性血小板增多症 慢性嗜酸性粒细胞白血病，非特殊类型
肥大细胞增生症
皮肤肥大细胞增生症 系统性肥大细胞增生症 肥大细胞白血病 肥大细胞肉瘤 皮肤外肥大细胞肿瘤 骨髓增殖性肿瘤，无法分类
泪滴样红细胞
血窦内皮细 胞膨大，向窦 内凸出，内皮 细胞间隙明显 狭窄，使红细 胞难以通过， 因而造成红细 胞在脾循环中 破坏或轻微挤 压后使红细胞 呈泪滴状。
形态学检查
纤维化前期 纤维化期
1.骨髓尚未纤维化，增生一般明显活 1.纤维组织增生，骨硬度增加，出现干 抽（drytap）。有核细胞增生大多减低， 跃； 2.粒系，原始粒细胞少见，以中晚幼 其比例和正常血涂片相当； 细胞及杆状分叶为主，不见原始细胞 2.粒系% ↑，原始细胞可轻度增加； 3.有核红往往减少，泪滴红易见； 簇； 3.红系细胞减少，早期红细胞比例增 4.巨核不定，可见大型巨。 活检：1.纤维组织弥漫性增生； 骨髓象 多； 4.巨核细胞显著异常，在髓窦和骨小 2.纤维细胞逗点状、细长状，网状纤维 梁旁常见大小不一的巨核细胞成簇增 条索状浸润造血组织； 生，多数体积增大，裸核巨常见； 3.造血组织被纤维组织替代，粒红少量 5.前期患者巨核细胞不典型增生比其 残余； 他MPN更加明显。网硬蛋白轻度增 4.巨核细胞呈聚集性、异位性，显著异 型性改变 加，血管常多见增加。 5.网硬蛋白、骨质、骨小梁明显增多。
改善脾区的压迫 症状
常见治疗手段
成人急性髓系白血病(非急性早幼粒细胞白血病)中国诊疗指南(2023年版)
▪ 骨髓无白血病状态（MLFS）：骨髓原始细胞小于5%，外周血原始细胞及髓外病灶消失，对血象恢复没 有要求。
AML（非急性早幼粒细胞白血病）患者的治疗
4．联合靶向药物的治疗方案： ▪ 研究显示在化疗方案的基础上联合靶向药物可以提高缓解率及
MRD转阴比例，因此，可以酌情考虑在化疗基础上联合靶向药物， 中高危组联合维奈克拉（1~2周）； ▪ 高危组接受标准强化诱导治疗缓解率低于低中危组，亦可采用维 奈克拉联合去甲基化药物诱导治疗；FLT3突变患者可以联合FLT3 抑制剂；IDH突变患者可以联合IDH抑制剂（证据等级2b）。
AML（非急性早幼粒细胞白血病）患者的治疗
（4）其他巩固治疗方案： ①中大剂量Ara-C（1~2 g·m-2·12 h-1，6个剂量）为基础的方案： 与蒽环/蒽醌类等药物联合应用，2~3个疗程后行标准剂量化疗，总 的缓解后化疗周期≥4个疗程（证据等级1b）。 ②标准剂量化疗（Ara-C联合蒽环/蒽醌类、HHT、鬼臼类等），总 的缓解后化疗周期≥6个疗程或标准剂量化疗巩固3~4个疗程后行 （或不行）自体造血干细胞移植（证据等级2b）。
▪ 初诊不能耐受强烈治疗的患者经过低强度诱导治疗达完全缓解后，如果可以耐受强 化疗，应按照可以耐受强化疗患者的治疗方案选择。
AML（非急性早幼粒细胞白血病）患者的治疗
AML（非急性早幼粒细胞诱导治疗 1．常规的诱导治疗方案：标准剂量阿糖胞苷（Ara-C）100~200 mg·m2·d-1×7 d联合去甲氧柔红霉素（IDA）12 mg·m-2·d-1×3 d或柔红霉素 （DNR）60~90 mg·m-2·d-1×3 d（证据等级1a）。 2．含中剂量Ara-C的诱导治疗方案：高三尖杉酯碱（HHT）2 mg·m2·d-1×7 d，DNR 40 mg·m-2·d-1×3 d，Ara-C前4 d为100 mg·m-2·d-1， 第5、6、7天为1 g·m-2·12 h-1（证据等级1a）。
原发性血小板增多症发病机理与诊断治疗
原发性血小板增多症发病机理与诊断治疗摘要】原发性血小板增多症 ( essential thrombocythemia, ET)是一种以骨髓中巨核细胞异常增生导致外周血中血小板计数增多为主要临床特点的骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferativeneoplasm, MPN)。
由于JAK2V617F 的发现对ET研究的重要意义，WHO已经对 ET的诊断标准进行了修订。
由于JAK2/MPL 突变均需启动JAK-STAT信号转导通路，可用于靶向治疗的特异性JAK2激酶抑制剂已经被设计出来，并已进入临床试验。
【关键词】原发性血小板增多症发病机理诊断治疗【中图分类号】R558+.3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）23-0170-02一、 ET 的诊断标准我国排除标准有（1）无真性红细胞增多症的证据，红细胞数正常或Hb＜185g/L（男）或165g/L（女），血清铁正常或红细胞平均体积正常。
（2）无慢性粒细胞性白血病的证据：无Ph1染色体和BCR/ABL融合基因。
（3）无慢性原发性骨髓纤维化的证据：胶原纤维变性缺如，网状纤维变性微量或缺如。
（4）无MDS的证据：无de（l5q），t（3；3）（q21；q26），inv（3）（q21；q26）等染色体异常，亦无粒细胞发育障碍，无小巨核细胞或很少。
（5）无由于下列原因引起的继发性血小板增多的证据：炎症或感染、肿瘤、脾切除术后。
JAK2V617F突变的发现是ET分子学发病机制研究的重大进步，并且JAK2V617F的检测已经用于对ET的临床诊断。
2008年WHO对ET的诊断标准：（1）血小板计数≥450×109/L；（2）骨髓巨核细胞增生，形态为较大的成熟巨核细胞，没有或仅有轻微的有核细胞或红系增生；（3）除外CML、PV、PMF、MDS 或其它MPN；（4）JAK2V617F或其它遗传学标志阳性，或除外反应性血小板增多。
原发性血小板增多症诊疗规范2022版
原发性血小板增多症诊疗规范2022版原发性血小板增多症（essentia1.thrombocythemia,ET）系主要累及巨核细胞系的MPN。
其特征为外周血中血小板持续增多,且伴功能异常，骨髓中巨核细胞过度增殖，临床表现有自发出血倾向及或有血栓形成,约半数患者有脾大。
年发病率为（1.~2.5）∕10万。
中位发病年龄60岁（范围2~90岁），好发于50~70岁。
女：男为1.3：1。
【病因与发病机制】ET的发病机制仍不明确，皿2V617F突变发生率为23%~57%,MP1.W5/5Z/K基因突变见于3%-5%的ET和8%~10%的PMF患者。
在67%~82%的ET和80%~88%的PMF患者中检测到钙网蛋白（Ca1.retiCUIin,CA1.R）基因突变。
CA1.R突变可激活JAK-STAT信号传导通路，并可能存在其他分子机制。
其出血机制是由于血小板量虽多，但有功能缺陷，如血小板黏附及聚集功能减退、释放功能异常、血小板第3因子活性降低、5-轻色胺减少等;部分患者有凝血功能异常，如纤维蛋白原、凝血酶原、因子V、因子呱的减少，可能是由于凝血因子消耗过多引起。
活化的血小板产生血栓素，引起血小板强烈的聚集释放反应，形成微血管栓塞,进一步发展为血栓。
【临床表现】（一）一般症状起病隐匿。
约有20%的患者，尤其年轻患者,发病时无症状，偶尔因血小板增多及脾大进一步检查而确诊。
（二）血栓形成及出血出血为自发性，可反复发作，以胃肠道出血常见，也可有鼻及齿龈出血、血尿、呼吸道出血、皮肤及黏膜瘀斑，偶有脑出血，引起死亡。
血栓发生率较出血少。
血栓形成是ET发病和死亡的主要原因，国内统计30%病例有动脉或静脉血栓形成，动脉血栓形成多见,可发生在中枢、冠状动脉、外周动脉引起相应的疾病和症状。
静脉以脾、肠系膜及下肢静脉为血栓好发部位。
（三）脾大见于50%-80%的病例，一般为轻到中度肿大，少数患者有肝大，巨脾少见。
（四）骨髓纤维化转化部分ET可以进展至骨髓纤维化，在诊断为ET后第一个10年及第二个10年,骨髓纤维化发生率分别为3%~10%及6%-30%o发生ET后骨髓纤维化的临床预后与PMF相似。
mpn诊断标准
mpn诊断标准
MPN，即骨髓增殖性肿瘤，是一类疾病的统称，包括慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化等。
MPN的诊断标准主要包括以下几个方面：
1. 临床表现：MPN患者可能出现疲劳、乏力、腹胀、体重减轻、盗汗、发热等症状。
2. 血常规检查：MPN患者血常规检查常出现白细胞计数升高、血小板计数升高、红细胞计数升高或降低等异常。
3. 骨髓检查：骨髓检查是诊断MPN的重要手段，通过骨髓穿刺获取骨髓样本，观察骨髓细胞的形态、数量、分布等情况，以及是否存在异常细胞等，有助于确定是否存在MPN。
4. 分子生物学检测：分子生物学检测可以检测是否存在与MPN相关的基因突变或融合基因等异常，如BCR-ABL融合基因、JAK2基因突变等，有助于确诊MPN的病因。
综上所述，对于疑似MPN的患者，医生会根据临床表现、血常规检查、骨髓检查和分子生物学检测等结果进行综合判断，以确定是否符合MPN的诊断标准。
2023原发性血小板增多症诊断和治疗
2023原发性血小板增多症诊断和治疗原发性血小板增多症（ET）是费城染色体阴性的慢性骨髓增殖性肿瘤（MPN）中较常见的亚型，年发病率为1~2.5∕10万,发病高峰年龄在50-70岁。
ET 起源于骨髓造血干/祖细胞的克隆性疾病，表现为巨核细胞过度增殖从而导致血小板计数明显增高。
ET的发病机制为基因突变或其他因素导致JAK-STAT信号通路高度活化。
ET的驱动基因突变包括JAK2V617F、钙网蛋白基因（CA1R）及骨髓增殖性白血病蛋白基因（MP1）突变，分另!!占50%~60%、15%~35%及2%~4%.20%~30%的患者存在MPN非特异性基因突变（包括信号通路、转录因子、DNA甲基化、组蛋白甲基化以及剪接基因等\一、典型病例患者，女，28岁，因孕检发现”血小板增多4周”入院。
入院4周前血常规：WBC1o.53χ109/1、RBC4.6×1012∕1x HGB123g∕1x红细胞压积（HCT）36%、P1T1180×109/1、中性粒细胞绝对计数ANC）7.4×109/1,无不适症状。
3d前复查血常规：WBC9.46χ109/1、RBC4.8×1012∕1x HGB130g/1、HCT38%、P1T1460×109∕1s ANC6.9×109∕1z未治疗。
既往体健，无吸烟、饮酒史，妊娠16周，孕1产0,否认家族类似病史及遗传病史。
入院后血常规：WBC9.56χ109/1、RBC4.7×1012∕1x HGB125g/1、HCT37%、平均红细胞体积（MCV）85.7f1、平均红细胞血红蛋白含量（MCH）28pg、平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）327g/1、P1T1582×109∕1.ANC7.1×109∕1;外周血乳酸脱氢酶（1DH）176U∕1（参考值0~248U/1）;血管性血友病因子（VWF）抗原77%（参考值50%~160%）,VWF活性58.1%（参考值48.8%~163.4%）;肝肾功能、电解质、铁代谢、C反应蛋白、凝血功能、肿瘤标志物、抗核抗体谱、狼疮抗凝物及抗磷脂抗体均未见异常。
2014MDS及MPN专家共识
骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes，MDS) 是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，特点是髓系细胞发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少，高风险向急性髓系白血病(AML) 转化。
为进一步提高我国MDS 的诊治水平，中华医学会血液学分会在《骨髓增生异常综合征诊断与治疗专家共识（2012）》的基础上，结合近年来MDS 领域的最新临床研究成果和国内的实际情况，达成以下共识。
一、诊断1．诊断标准：MDS 诊断需满足两个必要条件和一个确定标准。
(1) 必要条件：①持续一系或多系血细胞减少：红细胞(HGB<110 g/L)、中性粒细胞[中性粒细胞绝对计数(ANC)<1.5×109/L]、血小板(PLT<100×109/L)；②排除其他可以导致血细胞减少和发育异常的造血及非造血系统疾患。
(2) 确定标准：①发育异常：骨髓涂片中红细胞系、粒细胞系、巨核细胞系中发育异常细胞的比例≥10%；②环状铁粒幼红细胞占有核红细胞比例≥15%；③原始细胞：骨髓涂片中达5%～19%；④MDS 常见染色体异常。
(3) 辅助标准：①流式细胞术检查结果显示骨髓细胞表型异常，提示红细胞系和（或）髓系存在单克隆细胞群；②遗传学分析提示存在明确的单克隆细胞群；③骨髓和（或）外周血中祖细胞的CFU（±集簇）形成显著和持久减少。
当患者符合必要条件、未达确定标准（不典型的染色体异常、发育异常细胞< 10%、原始细胞比例≤4% 等）、存在输血依赖的大细胞性贫血等常见MDS 临床表现、临床表现高度疑似MDS 时，应进行MDS 辅助诊断标准的检测。
符合者基本为伴有骨髓功能衰竭的克隆性髓系疾病，此类患者诊断为高度疑似MDS。
若辅助检测未能够进行，或结果呈阴性，则对患者进行随访，或暂时归为意义未明的特发性血细胞减少症（idiopathic cytopenia of undetermined significance,ICUS)。
最新常见血液病-MPN
Myeloproliferative Neoplasms，MPN
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MPN概念
2008年以前又称骨髓增殖性疾病（MPD） 是一组克隆性造血干细胞疾病。 一系或多系骨髓细胞不断地异常增殖。 发病可能为骨髓多能干细胞在向不同方向细胞
组织肿瘤性疾病 ➢ 最新修订的第4版2008年发行 ➢ 随着我国实验室检验技术的开展和提高，WHO分类
标准也在国内为临床医生所接受
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WHO-2008年髓系肿瘤分类
➢ 骨髓增殖性肿瘤（MPN） ➢ 伴有嗜酸性粒细胞增多和PDGFRA、PDGFRB
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染色体检查
90％以上慢粒白血病病人血细胞中出现Ph染色体， t(9；22)(q34；q11)，即9号染色体长臂上C-abl原癌基因 易位至22号染色体长臂的断裂点集中区(bcr)形成bcr／ abl融合基因。
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CML-Ph染色体
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NAP积分检测
NAP：即中性粒细胞碱性磷酸酶，活性减低或 呈阴性反应。治疗有效时NAP活性可以恢复，疾病 复发时又下降，合并细菌性感染时可略增高。
半数病人肝脏中度肿大，浅表淋巴结多无肿大。
慢性期可持续1～4年。
2016年世界卫生组织(WHO)髓系肿瘤新分类
2016年世界卫生组织（WHO）髓系肿瘤新分类叶向军介绍2016年， WHO造血和淋巴组织肿瘤新分类已被列入出版计划。
已经召开了一些临床咨询会议和专门血液病理学家的会议，以评估一些实体或诊断标准的新提案。
大多数新的实体和特定诊断标准已经达成共识，但有些仍未达成共识。
新的WHO提案于2015年3月在波士顿美国和加拿大病理学会（USCAP）提交。
在2016年版WHO蓝皮书出版之前可能另有修改。
AML、MDS/MPN和伴嗜酸性粒细胞增多髓系肿瘤几个大类中增加了新的实体，而在AML、MDS、MDS/ MPN、伴嗜酸细胞增多髓系肿瘤和MPN各髓系肿瘤大类中，都有一些个别肿瘤的诊断标准被修订。
此外，许多新的预后指标已经确定，其中大多数是通过分子检查获得。
本文着重介绍AML、MDS、MDS / MPN和MPN的基本诊断策略。
目的是为执业病理学家提供髓系肿瘤的逻辑思路。
另外还涉及包含在咨询报告中的信息。
尽管分子遗传学“引入”病理学，但所有髓系肿瘤的诊断仍然起始于CBC数据以及血液和骨髓形态学评估（包括血液和骨髓中所有各系的病态造血评估、原始细胞计数）。
2016年WHO髓系肿瘤AML：25个亚型；3个新的遗传学实体（众多的预后“类型”）（原始细胞计数的新标准）（新的家族性种类）MDS /MPN：5个亚型；1个新的实体（RARS-T新实体）（新的分子遗传学标准）MDS：7个亚型（全部新名称；有些整合了分子）MPN：8个亚型（新的分子遗传学标准）系统方法：发病时的CBC结果AML：造血衰竭（RBC、中性粒细胞绝对值和血小板计数显著减少）MDS /MPN：混杂的血象至少一系造血增强和一系低下MDS：血细胞减少是关键发病时几乎均无白细胞增多MPN：至少一系增高（细胞增多）在稳定期无血细胞减少髓系肿瘤常见特征（诊断时）疾病血细胞计数骨髓细胞构成骨髓原始细胞% 成熟形态脾肿大MPN ↑↑ Nl - ↑↑↑ Nl Present Nl (megas) Yes MDS ↓↓ ↑ (usu) Nl – 19% Present Dyspl. NoMDS/MPN↑, ↓ ↑↑ Nl – 19% Present Dyspl. Yes AML ↑, ↓ ↓ - ↑↑ (usu) ≥20% Minimal (usu) Dyspl. (usu) No (usu)CBC、原始细胞％和病态造血评估的整合：。
临床血液学检验 名解
髓外造血（EH）：正常情况下，胎儿出生2个月后骨髓以外的组织如肝、脾、淋巴结等不再制造红细胞、粒细胞和血小板，但在某些病理情况下，如骨髓纤维化、骨髓增生性疾病及某些恶性贫血时，这些组织又可重新恢复其造血功能，称为髓外造血。
造血微环境（HIM）：由骨髓基质细胞、微血管、神经和基质细胞分泌的细胞因子构成，是造血干细胞生存的场所。
造血干细胞（HSC）：由胚胎干细胞发育而来，具有高度自我更新能力和多向分化能力，在造血组织中含量极少，形态难以辨认的类似小淋巴细胞样的一群异质性的细胞群体。
CFU-S：能形成脾结节的干细胞称脾集落形成单位。
造血祖细胞（HPC）：是指一类由造血干细胞分化而来，但部分或全部失去了自我更新能力的过渡性、增殖性细胞群。
骨髓间质干细胞（MSC）：是一种成体干细胞，具有多向分化潜能和高度自我更新能力等干细胞的共性，可在不同环境中分化成不同种类的细胞。
ANC比值（全部有核细胞比值）：各系各阶段细胞占所有计数有核细胞（巨核细胞除外）的百分比。
NEC比值（非红系比值）：非红系细胞计数，是指不包括浆细胞、淋巴细胞、组织嗜碱细胞、巨噬细胞及所有有核红细胞的骨髓有核细胞计数。
NEC=某系（粒、单）某阶段细胞比值÷（100－红系比值和）。
粒红比（G：E）：各阶段粒细胞百分数的总和与各阶段幼红细胞百分数之总和之比即粒:红比值。
干抽（dry tap）：非技术原因、非穿刺部位不当而多次、多部位穿刺抽不出骨髓液的现象。
见于：骨髓纤维化、细胞极过多、增生低下无细胞、肿瘤细胞浸润。
核浆发育不平衡：造血细胞发育过程是连续的，阶段的划分是人为的，可以看见介于两个阶段的“过渡型”细胞。
通常细胞质和细胞核的发育之间是彼此同步的，但有时也可能速度不同，称为“核浆发育不平衡”。
核质比：细胞核与细胞浆相对大小的比值。
细胞化学染色（Cytochemical stain）：是细胞学和化学相结合而形成的一门科学。
它以细胞形态学为基础，结合运用化学反应的原理对细胞内的各种化学物质（包括酶类、脂类、糖类、铁、蛋白质、核酸等）作定性、定位、半定量分析的方法。
各种血液病细胞遗传学异常(潘金兰)
各种血液病中细胞/分子遗传学异常简介苏州大学附属第一医院江苏省血液研究所潘金兰染色体基本概念•染色体(chromosome):可染色的小体。
1988年Waldeyer 提出。
•基本结构：DNA+组蛋白高度螺旋化。
间期：染色质(DNA解螺旋成细丝，不易着色）。
中期：染色体(DNA高度螺旋化，易着色)。
•染色体：遗传物质-基因载体(基因直线排列于染色体上)。
•染色体研究是临床遗传学研究的基础(染色体改变导致基因改变)。
19501960197019801990细胞遗传学发展简史确定染色体46条(1956)应用于血液学(1958) CML发现Ph染色体非显带时期G、R等各种显带技术，肿瘤和遗传学疾病核型异常FISH中期间期多色FISH显带时期CGH高通量芯片技术：aCGH, aSNP20001960s/染色体+医学核型命名(基本)•核型按照人类细胞遗传学国际命名体制《AnInternational System for Human CytogeneticNormenclature ISCN 2013》描述.•核型描述可分简式和繁式。
常用简式。
46，XY：一个染色体数目为46的正常男性核型；47，XY，+8：一个染色体数目为47的超二倍体男性核型，增加了一条8号染色体；46，XY，t(9;22)(q34;q11)：染色体数目为46的假二倍体男性核型，其中有一个涉及9和22号染色体的相互易位。
•常用缩写符号：p短臂、q长臂、t易位、del缺失、inv倒位、ins插入、der衍生染色体、dup重复、mar标记染色体、r环状染色体、i等臂染色体。
FISH的定义•该技术是20世纪80年代初期在细胞遗传学、分子生物学和免疫学相结合的基础上发展起来的一种荧光原位杂交技术，是一门分子细胞遗传学技术。
FISH为细胞遗传学和分子生物学的结合。
•为细胞遗传学和分子生物学之间架起了桥梁。
•使基因异常在显微镜下就能被看到，因而极大地提高了染色体分析的敏感性、准确性和可靠性，成为细胞遗传学的重要补充。
童向民-WHO分型
经典MPN的基因突变
三阴性MPN
基因突变MPN在发病机制中的作用
RARS-T=refractory anemia with ring sideroblasts and thrombocytosis; sAML=secondary acute myeloid leukemia
髓系肿瘤和急性白血病WHO分型
髓系肿瘤和急性白血病WHO分型分型 骨髓增生性肿瘤（MPN）
慢性髓系白血病，BCR-ABL1阳性 慢性中性粒细胞白血病 真性红细胞增多症 原发性骨髓纤维化（PMF）
原发性骨髓纤维化，纤维化前期/早期阶段 原发性骨髓纤维化，纤维化明显期 原发性血小板增多症 慢性嗜酸粒细胞白血病，非特指型（NOS） 骨髓增生性肿瘤，未归类 肥大细胞增多症
第二部分：髓系/淋系肿瘤伴嗜酸细胞增多和PDGFRA、 PDGFRB或FGFR1基因重排，或伴PCM1-JAK2 的分类及诊断标准
髓系肿瘤和急性白血病WHO分型
髓系/淋系肿瘤伴嗜酸细胞增多和PDGFRA、PDGFRB或FGFR1基因重排，或 伴PCM1-JAK2
髓系/淋系肿瘤伴PDGFRA基因重排 髓系/淋系肿瘤伴PDGFRB基因重排 髓系/淋系肿瘤伴FGFR1基因重排 暂时分型：髓系/淋系肿瘤伴PCM1-JAK2
Mastocytosis（肥大细胞增多症）作为一个独立的疾病，从MPN中分出来。
肥大细胞增生症WHO临床分型
肥大细胞增生症WHO临床分型 1. 皮肤肥大细胞增生症（CM） 2. 系统性肥大细胞增生症
a. 惰性系统性肥大细胞增生症（ISM） b. 冒烟型系统性肥大细胞增生症（SSM） c. 系统性肥大细胞增生症伴相关血液肿瘤（SM-AHN） d. 侵袭性系统性肥大细胞增生症（ASM） e. 肥大细胞白血病（MCL） 3. 肥大细胞肉瘤（MCS）
骨髓增殖性肿瘤MPN分类和诊断标准
CML 诊断标准：
典型的临床表现，合并Ph染色体或BCR-ABL融合 基因阳性即可确定诊断。
CML的分期标准：
(1)慢性期： 未达到诊断加速期或急变期的标准。
(2)加速期：
符合下列任何一项：①治疗无效的白细胞进行性 增多和或脾脏增大；②治疗无效的持续血小板减 少(PLT<100×109／L)或增高(PLT>1000×109／L)； ③克隆演变；④外周血嗜碱粒细胞≥20%；⑤外 周血或骨髓中原始细胞占10%-19%。
命名上，骨髓增殖性疾病已经改变为骨髓增殖性 肿瘤。
肥大细胞增生症已经归入MPN中
以前某些符合慢性嗜酸粒细胞白血病诊断标准的 病例如今可能被归入伴有嗜酸粒细胞增多及 PDGFRA，PDGFRB或FGFR1异常的髓系或淋系肿瘤。 若未查出这些重排且无BCR/ABL融合基因，则这 些病例应归入CEL，非特指型。
遗传学演进通常预示疾病进展，可表现为脏器进 一步增大，血细胞数增多或减少，骨髓纤维化或 发育异常。外周血或骨髓中原始细胞占10%-19% 通常提示疾病的加速期，20%或以上则诊断为急 变期。
MPN分类
慢性粒细胞白血病，BCR/ABL阳性（CML） 真性红细胞增多症（ PV） 原发性血小板增多症（ET） 原发性骨髓纤维化（PMF） 慢性中性粒细胞白血病（CNL） 慢性嗜酸性粒细髓增殖性肿瘤，不能分类（MPN，U）
PV、ET、PMF诊断流程已经做了重大改变，包括 JAK2基因及类似的活化突变以及骨髓活检的相关 组织学特点作为诊断标准。
诊断ET的血小板的阈值已经降至≥450×109/L。
提出慢粒加速期诊断标准的同时，附加了防止误 解的说明，即它们未经PTKI治疗时代的的充分评 估。研究PTKI治疗与加速期相关性正在进行当中， 修订可能是必要的。
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原发病 脾 WBC 中毒颗粒 嗜酸嗜碱细胞 NAP Ph 治疗
感染、恶性肿瘤等 不大或轻度肿大 很少＞50109/L 常有 正常 强阳性 （-） 随原发病治愈而消失
无 明显（巨脾） 可＞100109/L 常无 增多 活性↓ （+） 需特殊治疗而缓解
羟基脲、马利兰
化 疗
α-干扰素 伊马替尼 （格列卫） 异基因造血干细胞移植 慢粒白血病急变的治疗 同急性 白血病
诊断要点
凡有不明原因的持续性白细胞数增高，根据典 型的血象和骨髓象改变、脾大、Ph染色体阳性
即可作出诊断。
典型的
临床表现
Ph+ 和 /或 bcr/abl+
确定 CML 诊断
分期标准-慢性期
1）临床表现：无症状，或有低热、乏力、盗汗、体重 减轻等症状； 2）血象：白细胞数增高，以中性中、晚幼和杆状粒细 胞为主，原始细胞（I型+II型）<5%-10%，嗜酸粒细胞 和嗜碱粒细胞增多，可有少量有核红细胞； 3）骨髓象：增生明显至极度活跃，以粒系增生为主， 中、晚幼和杆状粒细胞增多，原始细胞（I型+II型） <10%。 4）有Ph染色体阳性，即t（9；22）（q34；q11）异常 核型。 5）CFU-GM培养，集落或集簇较正常明显增加。
CML-Ph染色体
NAP积分检测
NAP：即中性粒细胞碱性磷酸酶，活性减低或 呈阴性反应。治疗有效时NAP活性可以恢复，疾病 复发时又下降，合并细菌性感染时可略增高。
血液生化
白血病粒细胞 正常粒细胞 产生过多钴胺 传递蛋白I、III VB12浓度和 结合力
化疗后大量 白细胞破坏
血清及尿中 尿酸浓度
分期标准-加速期
外周血或骨髓原粒细胞≥10％。 外周血嗜碱性粒细胞＞20%。 不明原因的血小板进行性减少或增加。 除Ph染色体以外又出现其他染色体异常。 粒—单系祖细胞(CFU—GM)集簇增加而集落减少。 骨髓活检显示胶原纤维显著增生。
分期标准-急变期
①骨髓中原粒细胞或原淋+幼淋巴细胞或原单+幼 单核细胞＞20%。
MPN共同特征
病变发生在多能造血干细胞； 各病以骨髓某系细胞恶性增殖为主，同时均有不 同程度累及其他造血细胞的表现； 各病之间可共同存在或相互转化，最终进展为骨 髓衰竭或转为急性白血病 细胞增生还可发生于肝脾淋巴结等髓外组织。
共同的临床特点
血象一系或多系数量增多和/或质的异常
脾肿大
A3：脾大； A4：骨髓细胞无Ph/bcr/abl,但可有其他克隆性遗传学异常； A5：体外培养有内源性红系集落形成； B1：血小板增多>40×109/L; B2：白细胞>12×109/L； B3：骨髓活检示全髓系增生，以红系和巨核系增生明显； B4：血清EPO减低；
具备A1+A2+任何A项或 A1＋A2＋B项中任何2项
WHO造血及淋巴组织肿瘤分类
WHO根据形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物 学及临床特征对造血及淋巴组织肿瘤分类
WHO分类更全面，在科学性上有很大进步
2001年正式出版，覆盖了所有的造血系统和淋巴 组织肿瘤性疾病 最新修订的第4版2008年发行 随着我国实验室检验技术的开展和提高，WHO分类 标准也在国内为临床医生所接受
大多数病人可有胸骨中下段压痛。
白细胞淤滞症：血象白细胞大于100109L，呼吸困难、头
晕、发热等。
半数病人肝脏中度肿大，浅表淋巴结多无肿大。 慢性期可持续1～4年。
加速期：
起病后1～4年间70％慢粒病人进入加速期，主要表现为原
因不明的高热、虚弱、体重下降，脾脏迅速肿大，骨、关
节痛以及逐渐出现贫血、出血。白血病细胞对原来有效的 药物发生耐药。
骨髓
NAP
增生活跃或极度活跃，粒系统异常增生，各期 幼粒增多，嗜酸、嗜碱细胞增多。 原粒：慢性期：≤ 10％；加速期：10％-20％； 急变期：>20％。 NAP活性减低或呈阴性。
染色体检查
90％以上慢粒白血病病人血细胞中出现Ph染色体， t(9；22)(q34；q11)，即9号染色体长臂上C-abl原癌基因 易位至22号染色体长臂的断裂点集中区(bcr)形成bcr／ abl融合基因。
其 他
白细胞淤滞症治疗：白 细胞单采术、脾切除术
真性红细胞增多症
Polycythemia vera， PV
概述
PV是一种克隆性红细胞异常增殖为主的 慢性骨髓增生性疾病。 起病隐袭，进展缓慢，晚期可发生各种 转化。 年发病率为0.4-1.6/10万人，50-60岁多发 。
临床表现
神经症状：占71.4％。头痛最常见。与血粘度 升高、血小板增多及腔隙性脑梗塞有关。 多血质表现：占60%。皮肤红紫，结膜充血。 呈现“酒醉”面容。
出血：占40%。皮肤粘膜出血。与血管内膜损 伤、组织缺氧、血小板及凝血因子异常有关。
临床表现
肝脾肿大：PV的重要体征之一。 血栓形成和栓塞：占25%，其中脑血栓形成 最多见。 高尿酸血症、痛风及尿路或胆道尿酸性结 石：少数
临床分期
红细胞和Hb增多期：数年； 骨髓纤维化期：诊断后5-15年发生； 贫血期：2－3年内死亡。
出血倾向
血栓形成 髓外化生
慢性粒细胞白血病
chronic myeloid leukemia， CML
慢性期
临 床 表 现
加速期
急变期
慢性期：
起病缓，早期常无自觉症状，逐渐出现乏力、低热、多汗或盗 汗、体重减轻等代谢亢进的表现。
脾肿大为最突出的体征，可达脐平面，甚至可伸入盆腔，质地 坚实、平滑，无压痛。但如发生脾梗死，则压痛明显。
鉴别诊断
一、 Ph′染色体阳性的其他白血病
Ph′染色体阳性急淋 临床表现 Ph′染色体 中度脾肿大 缓解时消失 复发时再现 50％在M-BCR上游 蛋白产物为P190 无慢性期的CML急淋变 脾肿大更明显 难以削减
BCR基因断裂点
M-BCR 蛋白产物为P210
鉴别诊断
二、类白血病反应
类白 慢粒
红细胞容积
动脉血氧饱和度 血清维生素B1ຫໍສະໝຸດ 中性粒细胞ALP 骨髓↑
正常 ↑ ↑ 三系↑
↑
↓∕正常 正常 正常 仅红系↑
正常
正常 正常 正常 正常
EPO水平 自发CFU-E生长
↓/正常 有
↑ 无
正常 无
治疗目的
抑制骨髓造血功能，使血容量及红细胞容量尽快接 近正常，减少并发症，延长生存期。
治疗方法
骨髓增殖性肿瘤
Myeloproliferative Neoplasms，MPN
MPN概念
2008年以前又称骨髓增殖性疾病（MPD） 是一组克隆性造血干细胞疾病。 一系或多系骨髓细胞不断地异常增殖。 发病可能为骨髓多能干细胞在向不同方向细胞 分化过程中，受不明原因刺激而产生的失控性 、持续性增殖病变。
静脉放血
• 每隔2-3天放血200-400ml，直至hct正常。 • 对老年及有心血管疾患者，放血要谨慎，一 次不宜超过200-300ml，间隔期可稍延长。
红细胞单采术
• 采用血细胞分离机进行。 • 适用于伴有WBC或Plt减少或妊娠患者。
治疗方法
化学治疗
• 羟基脲 1.5-2g/d，血象正常后0.5-1.0g/d维持。 • 烷化剂 有效率80-85%，常用的有：白消安、 环磷酰胺、马法仑
• 高三尖杉酯碱 2-4mg/d VD 连用7-14d
干扰素α
300-500万u/次，每周3次，疗程至少6-12个月
原发性血小板增多症
primary thrombocythemia，PT
概述
•PT是一种少见的病因不明的以巨核细胞系过度 增生为主的骨髓增生性疾病。
•亦称为特发性、出血性或真性血小板增多症。
②外周血中原粒+早幼粒细胞>30%。
③骨髓中原粒+早幼粒细胞>50％。
④出现髓外原始细胞浸润。
诊断要点
90%-95%CML具有典型Ph染色体，但FISH、RTPCR证明骨髓细胞存在BCR/ABL融合基因阳性才 是诊断CML的金标志，也依此与其他慢性骨髓增 生性疾病鉴别。 Ph阴性患者（占5%左右）中又有5%左右 BCR/ABL融合基因阳性，仍属于典型CML。 而Ph阴性同时BCR/ABL融合基因阴性者为不典型 CML，属于MDS/MPD范畴。
实验室检查
1.血象：血液呈紫色，且粘稠。 ①Hb：170-240g/L；
RBC:(6-10)×1012/L；
Hct≥54%（男），≥50%（女）
②WBC：↑（10－30）×1012/L，粒系核左移，NAP积分
升高； ③Plt：↑，但功能异常。
实验室检查
2、骨髓象： 三系造血细胞均显著增生，以红系增生为主； 铁染色显示骨髓细胞内外铁均减少。 3.红细胞容量：明显升高。确诊PV的重要指标。 PV患者男性≥36ml/kg, 女性≥32ml/kg 4.血液生化：血清VitB12升高，血尿酸、乳酸脱 氢酶升高；叶酸、铁蛋白常减少； 5.血气分析：血氧饱和度正常； 6.体外培养：自发性红系集落(CFU-E)形成。
急变期：
加速期从几个月到1～2年即进入急变期，急变期表现与急
性白血病类似，多数为急粒变，约20％～30％为急淋变。
实验室检查 周围血象 骨髓象
慢性期
染色体检查 血液生化
加速期
急变期
血象