第二节质量检验的基本程序与方法
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危害：面部潮红，脉搏加速，血压下降
来源：在用动物脏器或组织为原料制备生化药 物的过程中，正常组织内存在的组胺及部分氨 基酸脱羧形成的组胺、酪胺等胺类物质。
方法：比较对照品和供试品引起麻醉猫（或狗） 血压下降的程度，以判断供试品中所含降压物 质的限度是否符合规定。 ChP2000
无菌检查法是检查药品及敷料是否染有 活菌的一种方法，是药典中较重要的检 查项目之一。
过敏试验是检查异性蛋白的试验。 药物中若夹杂有异性蛋白，在临床使用 时易引起病人多种过敏反应，轻者皮肤 出现红斑或丘疹，严重者可出现窒息、 发结、血管神经性水肿、血压下降，甚 至休克和死亡。因此，有可能存在异性 蛋白的药物、应作过敏试验。
动物：豚鼠
降压物质：指某些药物中含有的能导致血压降 低的杂质，包括组胺、类组胺或其他导致血压 降低的物质。
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效价测定
效价测定均采用国 际或国家参考品，或 经过国家检定机构认 可的参考品，以体内 或体外法（细胞法） 测定其生物学活性， 并标明其活性单位。
谢谢！
热原检查法（家兔法） 本法是将一定剂 量的供试品，静脉注入家兔体内，以其 体温升高的程度，判定该供试品中所含 热原是否符合规定，是一种限度试验法。
细菌内毒素检查法 ——利用鲎试剂和细 菌内毒素的凝聚反应。
异常毒性试验是用一定剂量的药物按 指定的操作方法和给药途径给予规定体 重的某种试验动物，观察其急性毒性反 应。反应的判断以试验动物死亡与否为 终点。
致突变试验包括： ➢ 微生物回复突变试验——检测基因突变
鼠伤寒沙门菌营养缺陷型回复突变试验
➢ 哺乳动物培养细胞染色体畸变试验——检测是 否影响DNA结构或改变信息 中国仓鼠肺细胞（CHL)
➢ 啮齿动物微核试验——染色体畸变试验的补充 NIH小鼠
➢ 微生物电极法的致突变试验
生殖毒性试验包括：
➢ 一般生殖毒性试验 ——反映对生殖过程 第一阶段的影响（妊娠前和妊娠初期）
由于许多生化药物是在无菌条件下制备 的，且不能高温灭菌。因此，无菌检查 就更有必要。
中国药典中几乎所有的注射用药均做无 菌检查。
参照《中国生物制品规程》
基因工程药物中可能的杂质：
残留DNA、宿主细胞蛋白质、内毒素、 蛋白质突变体和蛋白质裂解物等。
主要检查项目：
外源性DNA、宿主细胞蛋白质、其他 有关杂质和细菌内毒素。
（三）、生物鉴别法
利用生物体进行试 验来鉴别药物。 e.g.胰岛素——家兔 惊厥试验
二、杂质检查
（一）一般杂质检查 包括氯化物、硫酸盐、磷酸盐、铵盐、
铁盐、重金属、酸度、溶液的澄清度或 溶液的颜色、水分及干燥失重、炽灼残 渣等。
（二）特殊杂质检查
特殊杂质主要是指从生产工艺中引入 或原料中带入的杂质。许多生化药物是 从生物组织中提取或用微生物发酵法制 得，药物中易残存一些杂质或其他成分。
中国药典（1995年版）中规定了50 多种药物需做异常毒性检查。
动物：小鼠
给药途径：尾静脉注射法，皮下注射法， 腹腔注射法，口服给药
结果判断：除另有规定外，全部5只小鼠 在给药后48小时内不得有死亡；如有死 亡时，应另取体重18~19g的小鼠10复试， 全部小鼠在48小时内不得有死亡。
（ChP2000附录ⅪC）
1.原料药的纯度分析 2.生产过程中杂质的检查
基因工程药物的质量控制要比用传 统工艺生产的生物药物有更高的要 求。
三、安全性检查
（一）热原检查法和细菌内毒素检查法 （二）异常毒性试验 （三）过敏试验 （四）降压物质试验 （五）无菌试验 （六）基因工程药物中可能杂质与污染物检查 （七）致突变试验 （八）生殖毒性试验
➢ 致畸敏感期毒性试验——生殖过程第二 阶段的影响
➢ 围生期毒性试验——生殖过程第三阶段 （分娩前后和泌乳期）
四、含量（效价）测定
含量表示方法
百分含量
结构明确 的小分子药物或经 水解后变成小分子
的药物
生物效价或酶活力单位
酶类和蛋白 质等药物
含量测定 1.HPLC法 应用适当的分析柱测定产品 的总体纯度。达95％以上。 2.十二烷基硫酸钠－聚丙烯酰胺凝胶电 泳法（SDS-PAGE法） 产品若存在聚合 体，在非还原情况下用扫描计算聚合体 的含量，一般控制在10％以下，单体加 聚合体应不少于95％。
来源：在用动物脏器或组织为原料制备生化药 物的过程中，正常组织内存在的组胺及部分氨 基酸脱羧形成的组胺、酪胺等胺类物质。
方法：比较对照品和供试品引起麻醉猫（或狗） 血压下降的程度，以判断供试品中所含降压物 质的限度是否符合规定。 ChP2000
无菌检查法是检查药品及敷料是否染有 活菌的一种方法，是药典中较重要的检 查项目之一。
过敏试验是检查异性蛋白的试验。 药物中若夹杂有异性蛋白，在临床使用 时易引起病人多种过敏反应，轻者皮肤 出现红斑或丘疹，严重者可出现窒息、 发结、血管神经性水肿、血压下降，甚 至休克和死亡。因此，有可能存在异性 蛋白的药物、应作过敏试验。
动物：豚鼠
降压物质：指某些药物中含有的能导致血压降 低的杂质，包括组胺、类组胺或其他导致血压 降低的物质。
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效价测定
效价测定均采用国 际或国家参考品，或 经过国家检定机构认 可的参考品，以体内 或体外法（细胞法） 测定其生物学活性， 并标明其活性单位。
谢谢！
热原检查法（家兔法） 本法是将一定剂 量的供试品，静脉注入家兔体内，以其 体温升高的程度，判定该供试品中所含 热原是否符合规定，是一种限度试验法。
细菌内毒素检查法 ——利用鲎试剂和细 菌内毒素的凝聚反应。
异常毒性试验是用一定剂量的药物按 指定的操作方法和给药途径给予规定体 重的某种试验动物，观察其急性毒性反 应。反应的判断以试验动物死亡与否为 终点。
致突变试验包括： ➢ 微生物回复突变试验——检测基因突变
鼠伤寒沙门菌营养缺陷型回复突变试验
➢ 哺乳动物培养细胞染色体畸变试验——检测是 否影响DNA结构或改变信息 中国仓鼠肺细胞（CHL)
➢ 啮齿动物微核试验——染色体畸变试验的补充 NIH小鼠
➢ 微生物电极法的致突变试验
生殖毒性试验包括：
➢ 一般生殖毒性试验 ——反映对生殖过程 第一阶段的影响（妊娠前和妊娠初期）
由于许多生化药物是在无菌条件下制备 的，且不能高温灭菌。因此，无菌检查 就更有必要。
中国药典中几乎所有的注射用药均做无 菌检查。
参照《中国生物制品规程》
基因工程药物中可能的杂质：
残留DNA、宿主细胞蛋白质、内毒素、 蛋白质突变体和蛋白质裂解物等。
主要检查项目：
外源性DNA、宿主细胞蛋白质、其他 有关杂质和细菌内毒素。
（三）、生物鉴别法
利用生物体进行试 验来鉴别药物。 e.g.胰岛素——家兔 惊厥试验
二、杂质检查
（一）一般杂质检查 包括氯化物、硫酸盐、磷酸盐、铵盐、
铁盐、重金属、酸度、溶液的澄清度或 溶液的颜色、水分及干燥失重、炽灼残 渣等。
（二）特殊杂质检查
特殊杂质主要是指从生产工艺中引入 或原料中带入的杂质。许多生化药物是 从生物组织中提取或用微生物发酵法制 得，药物中易残存一些杂质或其他成分。
中国药典（1995年版）中规定了50 多种药物需做异常毒性检查。
动物：小鼠
给药途径：尾静脉注射法，皮下注射法， 腹腔注射法，口服给药
结果判断：除另有规定外，全部5只小鼠 在给药后48小时内不得有死亡；如有死 亡时，应另取体重18~19g的小鼠10复试， 全部小鼠在48小时内不得有死亡。
（ChP2000附录ⅪC）
1.原料药的纯度分析 2.生产过程中杂质的检查
基因工程药物的质量控制要比用传 统工艺生产的生物药物有更高的要 求。
三、安全性检查
（一）热原检查法和细菌内毒素检查法 （二）异常毒性试验 （三）过敏试验 （四）降压物质试验 （五）无菌试验 （六）基因工程药物中可能杂质与污染物检查 （七）致突变试验 （八）生殖毒性试验
➢ 致畸敏感期毒性试验——生殖过程第二 阶段的影响
➢ 围生期毒性试验——生殖过程第三阶段 （分娩前后和泌乳期）
四、含量（效价）测定
含量表示方法
百分含量
结构明确 的小分子药物或经 水解后变成小分子
的药物
生物效价或酶活力单位
酶类和蛋白 质等药物
含量测定 1.HPLC法 应用适当的分析柱测定产品 的总体纯度。达95％以上。 2.十二烷基硫酸钠－聚丙烯酰胺凝胶电 泳法（SDS-PAGE法） 产品若存在聚合 体，在非还原情况下用扫描计算聚合体 的含量，一般控制在10％以下，单体加 聚合体应不少于95％。