朊病毒概念-2013培训

传染性人类TSE——KURU
Kuru patient
传染性人类TSE——医源性CJD
感染形式
病人数量 感染途径 平均潜伏期
临床表现
趋实体的EEG
神经手术 角膜移植 脑硬膜移植 促性腺激素 生长激素
2
大脑内
18个月（16，22）
痴呆/小脑症状
4
大脑内
20个月（15-28）
视觉/痴呆/小脑症状
3
视神经
18个月（16个月-30年） 痴呆/小脑症状
传播可以是横向的，或垂直传播， 通过食物传播的可能性不大
¾无明确的证据证明CWD是由于接触其他形式的动物TSE而 引起的
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可传播性貂脑病（Transmissible mink encephalopathy，TME）
¾1967年首次报道，但早在1947年在明尼苏达和威思康星 的貂场中就有此病的发生
¾实验感染
1930年羊瘙痒病第一次实验性感染，将病羊脑组织接种给一只母羊 20世纪60年代的感染性动物实验证明可传染给小鼠
慢性消耗性疾病（Chronic wasting disease, CWD）
¾骡鹿、白尾鹿、黑尾鹿和落基山麋鹿的可传播性海绵状脑 病：局部地区感染率5％ ¾1967年首次报道，行为改变、慢性体重丧失直至导致死亡 ¾发病局域局限：疾病仅仅出现在美国西部、加拿大有限的区域 ¾传播方式：
¾遗传：家族遗传性 ¾自发：散发性
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朊病毒病的病原学
2015-11-5
病原学
病毒学说： slow virus, retrovirus
类病毒学说： 蛋白质唯一学说：“Prion”
Etiological History
1954年，Sigurdsson首次认为 “慢病毒”为TSE的病原 1957年，Gajdusek和Zigas报道了发生于巴布亚新几内亚东部高原 地区，主要影响了儿童和成年妇女的Kuru病 1959年，Klatzo发现了Kuru和CJD之间神经病理的相似性 1960年，Chandler成功地将羊瘙痒因子Scrapie传给小鼠。同年， Nevin等人使用“亚急性海绵样脑病”。 1966年，Gajdusek等证明Kuru可传给猩猩 1968年，Gibbs等人的实验表明CJD也可以传给猩猩同时引入了名 词“传染性海绵样脑病” 1976年，Gajdusek因其在朊病毒方面的工作获得诺贝尔奖。 1997年，Prusiner因prion学说获得诺贝尔奖
y Sporadic (85-90%) 散发型 y Familial (5-15%) 家族型 y Iatrogenic (∼1%) 医源型 y vCJD (more than 190 reported cases) 变异型
y Gerstmann-Sträussler-Scheinker Syndrome y Kuru y Fatal Insomnia
朊病毒病 (Prion disease)
2015-11-5
名词定义
朊病毒 （Prion）：朊毒体、朊粒
一种不含核酸、具有自我复制能力的感染性蛋白粒子。
• 朊病毒病（prion disease） • 朊病毒相关疾病（prion associated disease） • 可传播性海绵状脑病（transmissible
y Familial y Sporadic
CJD
临床表现： 进行性痴呆 肌阵挛 视觉或小脑障碍 锥体/锥体外系功能异常 运动不能性哑症
脑电图改变： 60-80%的病例出现特征性的0.5-2 Hz 的双相/三相周期性复合波
病理学改变： 海绵状变性 淀粉样斑块 神经元丢失 星状胶质细胞增生
病程： <2年
t
Gerstmann-Straussler-Scheinker病（GSS)
¾常染色体显性疾患 ¾表现为渐进性小脑共济失调 ¾特征性的病理表型，在小脑出现很多多中心PrP阳性淀粉 样斑块
致死性家族性失眠症（Fatal familial insomnia，FFI）
¾1986年从一个意大利家族首次报道的 ¾平均发病年龄为49岁（25-61岁），疾病病程为13个月 （7-33个月）。 ¾典型的临床特征为严重的失眠和自主性衰竭，病理上表现 为显著的丘脑神经胶质增生，很少或几乎没有海绵样变化
疯牛病（牛间）传播途径
¾ 消化道传播 含有被瘙痒病病原因子污染的反刍动物蛋白的肉骨粉 造成在世界各国的更大范围的传播则是由于肉骨粉 （MBM）的大范围出口
¾ 感染母牛可垂直感染牛犊
¾ 高度危险物质包括： 12个月龄以上的牛头（包括脑组织和眼） 12个月龄以上的牛脊髓 任何年龄的牛的胸腺、扁桃体、脾脏、肠
散发性 家族性 医源性Fra Baidu bibliotek新型 Gerstmann-Straussler-Scheinker病 Kuru（库鲁） 致死性家族性失眠症
1921 1924 1974 1996 1928 1955 1986
绵羊 山羊 南欧野羊 传染性水貂脑病 马骡和麋鹿的慢性消耗病 牛海绵状脑病 猫海绵状脑病
家猫 美洲狮 非洲猎豹 豹猫 老虎 捕获的野生反刍动物海绵状脑病
•不溶于常规去污剂 •抵抗常规灭活方法 •抵抗蛋白酶消化
+ - + - PK
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TSE发病机理
2015-11-5
疯牛病与vCJD 公共卫生的巨大威胁
疯牛病爆发
¾牛海绵状脑病于1986年11月第一次 在英国报道。 ¾平均发病年龄5岁（从29个月到18岁），平均潜伏期60个月。 ¾最常见表现是恐惧、感觉过敏和共济失调，受感染的动物可 出现产奶量下降和身体状况下降，疾病常常恶化直至受感染的 动物死亡。 ¾临床病程1-2个月，但可以从7天到14个月。
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2015-11-5
疯牛病与动物TSE
捕获及野生反刍动物
¾疯牛病暴发期间在捕获及野生反刍动物也发现了类似的海 绵状脑病，涉及的动物包括Nyala、大羚羊、阿拉伯大羚羊、 非洲大羚羊、纰角鹿、单弯刀角大羚羊、Ankole、野牛等。 猫科动物
¾1990年在英国出现猫海绵状脑病（FSE），以后在英国多 数地区均有报道（到1997年总共有77例）。 ¾挪威和列支敦士登的土生猫中也有单个病例的报道。 ¾FSE在捕获的大型猫科动物中也有发现：3个美洲狮，4个 猎豹，1个老虎和2个豹猫。
TSE为非常规感染性疾病
•常规微生物检测方法未能发现有任何类型的微生物存在 •患病个体无任何可检测的免疫应答反应 •感染组织中未发现有核酸成分存在 •纯化产物及淀粉样斑块中存在着30 KD的异常蛋白—— PrPSc（朊病毒） •PrPSc蛋白（朊病毒）在实验动物中是唯一的感染成分 •对PrPSc的灭活可使疾病的感染性消失 •转基因动物实验证明感染性的获得有赖于正常朊蛋白 PrPC的存在
Nyala 大羚羊 阿拉伯大羚羊 非洲大羚羊 纰角鹿 单弯刀角大羚羊
Ankole 野牛
1730 1872 1992 1965 1967 1986
1990 1992 1992 1994 1996
1987 1988 1989 1989 1989 1993 1995 1996
羊瘙痒病（scrapie）
¾羊瘙痒病是最早发现的TSE，1730年
2001年前世界发生BSE国家情况
国家 Austria Belgium Czech Denmark Finland France Germany Greece Ireland Italy Japan Liechtenstein Luxembourg Netherlands Portugal Slovakia Slovenia Spain Switzerland United Kingdom Total
Frontal cortex in sporadic CJD. McAb to glial fibrillary acidic protein x 150
Cerebellar cortex in sporadic CJD Kuru plaque. HE x 300
散发型CJD
¾大多数CJD病例呈散发性，无地理上的聚集性 ¾病人之间无明显传播现象 ¾发病率为1~2人/每百万人/每年 ¾男女病人的比例与整个人口的性别比例一致 ¾与社会经济状况无关。 ¾平均发病年龄为65岁，在14-92岁之间 ¾无明显的证据表明饮食（包括食脑）、原先的手术、输 血、职业以及动物接触有明显的致病危险
Total 1 65 2 8 1 515 138 1 833 50 3 2 1 28 640 5 1 84 403 182,044 184,916
Distribution of cases of BSE in Great Britain, by date of onset of clinical signs
¾仅在养貂场出现暴发流行 ，在暴发流行期间在感染牧场 上几乎所有成年貂患此疾病
¾污染有感染性因子的饲料是TME暴发的原因，其中羊瘙痒 因子很可能是污染物
¾自然条件下TME存在垂直和水平传播现象还没有令人信服 的证据
人类TSE（Human TSEs）
y Creutzfeldt-Jakob disease (CJD)克雅氏病
病原学
Prion——朊病毒（PrPSc） 一种不含任何核酸成分的传染性蛋白粒子
• PrPSc的一级结构与细胞膜蛋白PrPC完全一致 •正常PrPC： 主要分布于神经细胞膜表面
α-螺旋42%，β-片层3%，可溶，易消化 • 致病性PrPSc： α-螺旋30%, β-片层45-55%，不可溶，抗消化
PrPSc蛋白的理化特性
spongiform encephalopathies，TSE）
¾ 是一类侵袭人类及多种动物中枢神经系统的退行性脑病， 潜伏期长，100%致死率；
¾ 此类疾病的中枢神经组织具有对同种，甚至异种个体明 显的传染性。
朊病毒病的分类和流行病学
人类TSE 克雅氏病
动物TSE 瘙痒病
人类及动物可传播海绵状脑病 首次报告时间
¾潜伏期长 ¾发病后临床病程短 ¾病死率100％
Comparison of the microscopic appearance of normal brain (left side) and CJD brain (right side)
Frontal cortex in sporadic CJD. HE x 250
疯牛病与实验动物TSE
¾牛对疯牛病感染因子高度敏感，1克BSE感染的牛脑组织 就可通过消化道可感染实验用牛。 ¾实验中BSE可经0.5克感染的牛脑通过喂养可传染给绵 羊，但目前尚无证据证明在英国的羊中存在有BSE毒株。 ¾猪经非肠道接种感染性牛脑匀浆对BSE的敏感，但对大 量口服BSE感染因子的脑组织则不敏感。 ¾禽类对疯牛病感染因子不敏感。
在法国叫la tremblante（震颤病），在德国称Gnubberkrankheit (痒病)或Traberkrankheit（小跑病），在冰岛称rida（骑跨病），在 匈牙利称surlokor（刷毛病）。
¾自然感染遍布全球：英国羊群感染率5％ ¾羊瘙痒病在自然中传播的确切机理还不清楚
传播途径包括胎盘间、口、鼻、眼或皮肤 母羊到小羊垂直传播 成年羊中也存在着水平传播 PRNP基因和潜在的其他基因可影响潜伏期，并影响羊对羊瘙痒因子 易感性
83 大脑表面 6年（1.5-16）
小脑症状（视觉/痴呆）
4 血源性
13年（12-16）
小脑症状
98 血源性
12年（5-30）
小脑症状
传播途径
¾消化道：Kuru，动物TSE ¾神经外科手术: 医源性CJD ¾器官移植：医源性CJD ¾血液：医源性CJD ¾母婴垂直：羊瘙痒病，动物TSE ¾密切接触：羊瘙痒病
1999及以前 0 10 0 1 0 80 6 0 442 2 0 2 1 6 367 0 0 0 333 179399 180731
2000 0 9 0 1 0 161 7 0 149 0 0 0 0 2 163 0 0 2 33 1443 1970
2001 1 46 2 6 1 274 125 1 246 48 3 0 0 20 110 5 1 82 42 1202 2215
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家族遗传型CJD
¾为显性特征遗传 ¾发病约占整个CJD病例的10-15% ¾目前发现有14个点突变和8个不同长度的八肽重复插入 ¾最常见的疾病相关突变是第102位密码子（pro→leu）和 第200位密码子（gln→lys）突变
Codon129 M/M
Codon200 A/G
Prion Departmen