改善难溶性药物溶解度的方法
改善难溶性药物溶解度的方法
增加难溶性药物溶解度的法摘要：对目前提高药物溶解度法进行分析归纳,总结加入增溶剂、加入助溶剂、使用复合溶剂、调节溶液pH值等增加难溶性药物的溶解度的法关键词:难溶性;增溶剂;助溶剂;药物如增加难溶性药物溶解度是目前药剂学研究的一个热点。
在药物筛选中,很多体外药理活性很高的药物为难溶性药物,要制成适合的溶液剂,必需设法增加其溶解度。
使用混合溶剂或加入增溶剂、助溶剂等经典法可以提高药物的溶解度。
除此之外，脂质体技术，包合物技术和嵌段共聚物技术等新技术也都可以有效增加药物溶解度，并越来越多地运用到制剂工作中去。
1 合成水溶性前体药物前药是在口服后经体化学或酶代,能释放出有药效活性的代物或原药的化合物。
药物通过修饰成酯或进行分子结构修饰形成以共价键结合亲水性大分子的前体药物,可增加难溶性药物的水溶性。
药物与无机酸成酯可显著改善其在水中的溶解性,进而改善其生物利用度和提高疗效。
ErnstBinderup等[1]合成了抗癌药CHS828的水溶性前体药物EB1627,实验结果表明EB1627在pH7. 4和pH5. 5时的溶解度分别比CHS828提高240倍和600倍以上,从而使其可以制备成注射液等制剂。
依托泊苷为一抗癌药物,难溶于水,影响其临床应用, Chabot等[2]比较了其磷酸酯前药与原药在人体的吸收,发现无论在高剂量( >100mg·kg- 1)或低剂量( <100mg·kg- 1)下,前药较之原药的生物利用度皆有约19%的提高。
Yoshimi等[3]的研究表明在难溶性药物分子中引入亲脂基团,药物脂溶性增加的同时,水溶性降低,并不能改善吸收;但此时若再引入氨基酸分子制备成水溶性前药,药物的吸收可显著增加。
2 调节pH值通过调节溶液pH值而增加可解离的(弱)酸性或(弱)碱性药物的解离度是一种简单有效的常用增溶法之一。
对于弱酸性药物常用碱或有机胺与之成盐,如氢氧化钠、乙二胺、三乙醇胺等;对于弱碱性药物常用无机酸或有机酸等与之成盐,如盐酸,硫酸、磷酸、抗坏血酸等。
改善难溶性药物口服固体制剂溶出度生物利用度的新技术 ppt课件
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纳米载体药物
1、Abraxane ®（nab-paclitaxel白蛋白紫杉醇）：
用于治疗乳腺癌、胰腺癌、肺癌，2005年上市
2、脂质体载体药物：
Doxil ®/Mypcet®（liposomal-PEG-doxorubicin，脂质体阿霉素）：用于治 疗卡波氏肉瘤、乳腺癌、卵巢癌； DaunoXome ®（liposomal daunorubicin）：用于治疗卡波氏肉瘤；
• Position Isomerism 位置异构
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烷基链长的影响共晶研究（卡马西平）
Structure of API and Cocrystal formers API和共晶形成物的结构
Carbamazepine
卡马西平
Oxalic acid 乙二酸
Malonic acid 丙二酸
Succinic acid 丁二酸
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药物共晶中常见的氢键类型
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药物共晶的形成机制
Supermolecular Synthon 超分子自组装
Thermodynamics
热力学
Hydrogen bond 氢键
Balance
Dynamics 动力学
Molecular Identification 分子识别
Intermolecular Interaction 分子间作用力
API HCl salt API-malonic acid cocrystal
99.7% HCl A 99.4% API-malonic A
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共晶的多晶形
Cocrystals can be polymorphic • e.g. carbamazepine-saccharin: example of synthon polymorphism 共晶可以是多晶形的。 • e.g. 如卡马西平-糖精共晶：共晶多态性。
使药物加快溶解的方法
使药物加快溶解的方法
增加药物溶解度的方法如下：
1、制成可溶性盐：如难溶性弱酸和弱减性药物，可加入相应酸碱度的化学试剂，制成盐增加其溶解度。
2、引入亲水基团：通过引入亲水基团，来增加难溶性药物在水中的溶解度。
3、加入助溶剂：加入助溶剂与药物反应生成复合盐或络合物增加溶解度，常用的助溶剂有碘化钾、氯化钠、苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等。
4、使用混合溶剂：主要通过形成氢键，来增加介电常数、增加难溶性药物的溶解度。
常用的有乙醇、山梨醇、甘油与水等。
5、加入增溶剂：通过加入表面活性剂形成胶束来增加难溶性药物溶解度。
药物溶解度（solubility）是药物的一种物理性质。
固体及少量液体物质的溶解度是指在一定的温度下，某固体物质在100克溶剂里（通常为水）达到饱和状态时所能溶解的质量（在一定温度下，100克溶剂里溶解某物质的最大量），用字母S表示，其单位是“g/100g水（g）”。
增加药物溶解度的方法与影响溶解度的因素
增加药物溶解度的方法（1）2009-08-20 18:53 【大中小】【我要纠错】导读：本部分主要讲述执业药师考试中关于增加药物溶解度的方法的知识，其中涉及溶解度、增溶、成盐等知识。
有些药物由于溶解度较小，即使制成饱和溶液也达不到治疗的有效浓度。
例如碘在水中的溶解度为1：2950，而复方碘溶液中碘的含量需达到5％。
因此，将难溶性药物制成符合治疗浓度的液体制剂，就必须增加其溶解度。
增加难溶性药物的溶解度是药剂工作的一个重要问题，常用的方法主要有以下几种。
一、制成盐类一些难溶性的弱酸或弱碱药物，其极性小，在水中溶解度很小或不溶。
若加入适当的碱或酸，将它们制成盐类，使之成为离子型极性化合物，从而增加其溶解度。
含羧基、磺酰胺基、亚胺基等酸性基团的药物，常可用氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化铵、乙二胺、二乙醇胺等碱作用生成溶解度较大的盐。
天然及合成的有机碱，一般用盐酸、醋酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、枸橼酸、水杨酸、马来酸、酒石酸等制成盐类。
通过制成盐类来增加溶解度，还要考虑成盐后溶液的pH、溶解性、毒性、刺激性、稳定性、吸潮性等因素。
如：新生霉素单钠盐的溶解度是新生霉素的300倍，但其溶液不稳定而不能用。
二、增溶作用增溶是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。
具有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂。
被增溶的物质称为增溶质。
每1g增溶剂能增溶药物的克数称增溶量。
对于水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为15－18.1、增溶机理表面活性剂之所以能增加难溶性药物在水中的溶解度，是因为其在水中形成“胶束”的结果。
胶束是由表面活性剂的亲油基团向内形成非极性中心区，而亲水基团则向外共同形成的球状体。
整个胶束内部是非极性的，外部是极性的。
由于胶束的内部与周围溶剂的介电常数不同，难溶性药物根据自身的化学性质，以不同方式与胶束相互作用，使药物分子分散在胶束中，从而使溶解量增大。
如非极性药物可溶解于胶束的非极性中心区；具有极性基团而不溶于水的药物，在胶束中定向排列，分子中的非极性部分插入胶束中心区，极性部分则伸入胶束的亲水基团方向；对于极性基团占优势的药物，则完全分布在胶束的亲水基团之间。
N多技术可以搞定难溶性药物的溶出，来看看老外怎么玩
N多技术可以搞定难溶性药物的溶出，来看看老外怎么玩摘要研究各种因素，以提高难溶性药物的溶解度和生物利用度。
由于口服给药易于吸收药物，因此口服给药是最优选择的、广泛的给药途径。
药物溶出速度慢导致药物吸收不完全。
目前已有微粉化、固体分散体、助溶、共沉淀、使用表面活性剂、超声结晶、减小粒径、微乳、纳米混悬液、低温技术等方法提高水难溶性药物的溶解性。
本综述讨论了提高药物吸收和生物利用度的技术及专利（专利部分未翻译）。
介绍口服给药方便、易吸收，是最常见和优先选择的给药途径。
口服固体剂型（如片剂、胶囊）后，在吸收前药物先在胃肠液中溶出。
对于难溶性药物，生物利用度受溶出度限制，难溶性药物剂型开发时遇到许多困难。
药物的疗效取决于API的溶解度。
溶解度有定性溶解度和定量溶解度。
定量溶解度定义为在特定温度下饱和溶液中溶质的浓度。
定性溶解度定义为两种物质相互作用生成的均匀的分子分散体系。
药物从固体剂型中吸收通常有两种方式：·药物在体内溶出生成溶液·溶解的药物通过胃肠道粘膜转运生物药剂学分类系统是根据药物的溶解度和渗透性高低进行分类。
许多难溶性药物分为Ⅱ类和Ⅳ类。
溶出度是口服药物吸收的限速步骤，因此提高药物溶出度以实现疗效最大化。
在研究增溶技术之前，应该了解溶出过程。
在溶出过程中，API进入溶液，药物溶解度与溶出速度成正比。
根据Noyes-Whitney 方程可知溶解度是确定药物吸收、溶解速率和生物利用度的重要因素。
通常改变颗粒大小、溶解度、润湿性、络合形式、多晶型等影响溶出速度的因素提高难溶性药物的溶解性。
药物的水溶性是评估口服难溶性药物生物利用度的关键因素。
在不改变分子结构的前提下，通过提高药物的水溶性的技术来改变亲脂性药物（难溶性药物）的溶出曲线。
采用减小粒径、固体分散体、改变晶型、脂质制剂、改变pH、与表面活性剂相关的剂型改变溶出曲线。
通常使用水溶性赋形剂（如碳水化合物、表面活性剂）、超级崩解剂和聚合物（如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羟丙甲基纤维素、甘露醇）等提高难溶性药物的溶解性。
难溶性药物的制剂增溶技术及应用
难溶性药物的制剂增溶技术及应用1. 引言1.1 背景介绍难溶性药物指的是在水或其他溶剂中不易溶解的药物，由于其溶解度低，造成了口服吸收率低、生物利用度不高等问题。
随着药物研究的深入和临床需求的增加，对于提高难溶性药物的溶解度和生物利用度的技术也逐渐引起了广泛关注。
在制剂增溶技术中，有许多不同的方法和策略，通过合理的选择和组合，可以有效地提高难溶性药物的溶解度和生物利用度，为药物的研发和应用提供更多选择和可能性。
深入研究制剂增溶技术以及其在药物领域中的应用是非常有必要的。
1.2 研究意义难溶性药物在药物制剂中具有重要的地位，然而其溶解度低限制了其在体内的吸收和生物利用度。
寻找有效的制剂增溶技术对提高难溶性药物的生物利用度具有重要的意义。
制剂增溶技术可以通过改变药物的物理化学性质，提高药物在水或其他介质中的溶解度，从而提高其生物利用度。
难溶性药物的制剂增溶技术不仅可以增加药物的溶解度和稳定性，还可以提高药物的口服生物利用度和药效，减少药物的毒副作用，提高药物的疗效。
研究难溶性药物的制剂增溶技术具有重要的临床应用和经济效益。
通过提高药物的生物利用度，可以减少药物的服用剂量，降低药物的毒副作用，提高患者的治疗依从性，降低医疗成本，改善医疗质量。
2. 正文2.1 难溶性药物的特点难溶性药物是指在水中的溶解度非常低，难以被人体吸收利用的药物。
这类药物在制剂设计和药物疗效上面临诸多挑战，因此增溶技术的研究和应用显得尤为重要。
1. 生物利用度低：难溶性药物由于溶解度低，使得药物在胃肠道吸收时遇到困难，生物利用度低，导致药效不显著。
2. 药效时间不稳定：难溶性药物难以被充分吸收，药效时间不一致，容易出现浓度波动，影响药效的稳定性。
3. 生物利用度不均匀：难溶性药物在体内分布不均匀，有些部位药物浓度会过高，有些部位则过低，导致药效不理想。
4. 降低患者依从性：由于难溶性药物在制剂上的特殊性，需求频繁的用药搅拌等处理，增加了患者服药负担，降低了患者依从性。
药剂简答题
1、简述增加难溶性药物溶解度常用方法？答：（1）制成盐类某些不溶或难溶性有机物，若分子中具有酸性或碱性基团可分别将其制成盐，以增大在水中的溶解度，酸性药物，可用碱使器成盐，增大在水中的溶解度，有机碱一般可用酸使其成盐。
（2）应用混合溶剂水中加入甘油、乙醇、丙二醇等水溶性有机溶剂，可增大某些难溶性有机药物的溶解度，如氯霉素在水中的溶解度仅为%，采用水中含有25%的乙醇和55%的甘油复合溶剂可制成%的氯霉素溶液。
（3）加入助溶剂一些难溶性药物当加入第三种物质时能够增加其在水中的溶解度而不降低药物的生物活性，称此现象为助溶，加入的第三种物质为低分子化合物，称为助溶剂，助溶机理为：药物与助溶剂形成可溶性络盐，形成复合物或通过复分解反应生成可溶性复盐，例如难容于水的碘可以用碘化钾作助溶剂，与之形成络合物使碘在水中的浓度达5%。
（4）用增溶剂表面活性剂可以作增溶剂，以增加难溶性药物在水中的溶解度，增溶机理是具有疏水性中心区的胶束可包裹、插入与镶嵌极性不同的分子或基团，非极性药物可被包裹在胶束的疏水性中心区而被增溶，极性药物与增溶剂的亲水基具有亲和力被镶嵌于胶束的亲水性外壳而被增溶，同时具有极性基团的药物，分子的非极性部分插入胶束的疏水中心区，亲水部分嵌入胶束的亲水外壳内而被增溶。
2、全身作用的肛门栓剂应用是有那些特点？答：（1）药物不受胃肠道PH值或酶的破坏而失去活性；（2）对胃有刺激的药物可用直肠给药；（3）可减少药物的肝脏首过效应，并减少药物对肝的毒副作用；（4）对不能口服或不愿吞服的患者及伴有呕吐的患者，腔道给药较为有效，适合儿童使用。
3、叙述影响药物制剂稳定性的环境因素与稳定化措施？答：环境因素，包括温度、光线、空气、金属离子、湿度与水分、包装材料等稳定化措施：（1）温度的影响：温度越高，药物的降解反应越快，对易水解或易氧化的药物要注意控制温度，尤其是注射液，在保证完全灭菌的前提下，适当减低灭菌的温度或索道时间，避免不必要的长时间高温，以防止药物过快的水解或氧化；对热敏感的药物如某些生物制品、抗生素等，要根据药物性质，合理地设计处方，生产中可采取特殊工艺，如无菌操作、冷冻干燥、低温储存等，以确保制剂质量。
难溶性药物溶解度的提高方法
难溶性药物溶解度的提高方法
难溶性药物溶解度的提高方法主要包括以下几种：
1. 选择合适的溶剂：合适的溶剂可以增加药物的溶解度。
可以尝试不同的溶剂，包括有机溶剂、水性溶剂等，寻找能够更好溶解药物的溶剂。
2. 改变溶剂的性质：可以通过调整溶剂的温度、酸碱度等性质来提高药物的溶解度。
有些药物可能在高温下溶解度更高，而有些则在酸性或碱性溶剂中溶解度更高。
3. 选择合适的助溶剂：助溶剂是指在溶剂中加入能够提高药物溶解度的辅助物质。
助溶剂可以与药物形成共沸体、络合物等形式，从而提高药物的溶解度。
4. 细化药物颗粒：将药物颗粒细化，增加其比表面积，可以提高药物与溶剂的接触面积，从而提高溶解度。
这可以通过物理方法如研磨、超声波处理等，或化学方法如结晶、凝胶技术等来实现。
5. 使用固体分散剂：固体分散剂是指将药物以微粒或纳米粒子的形式分散在固体分散剂中。
固体分散剂可以提高药物的溶解度，并保持药物的物化稳定性。
6. 使用复合技术：如固体分散体、溶解度增强剂、纳米技术等，通过不同的复合技术来提高药物的溶解度。
这些技术可以通过提高溶剂的稳定性、增加药物溶解速率等来实现。
需要注意的是，在提高药物溶解度的同时，也需要考虑药物的稳定性和生物利用度等因素，以确保溶解度的提高不影响其药效和药动学特性。
改善难溶性药物溶解度的方法
增加难溶性药物溶解度的方法摘要：对目前提高药物溶解度方法进展分析归纳,总结参加增溶剂、参加助溶剂、使用复合溶剂、调节溶液pH值等增加难溶性药物的溶解度的方法关键词:难溶性;增溶剂;助溶剂;药物如何增加难溶性药物溶解度是目前药剂学研究的一个热点。
在药物筛选中,很多体外药理活性很高的药物为难溶性药物,要制成适合的溶液剂,必需设法增加其溶解度。
使用混合溶剂或参加增溶剂、助溶剂等经典方法可以提高药物的溶解度。
除此之外，脂质体技术，包合物技术和嵌段共聚物技术等新技术也都可以有效增加药物溶解度，并越来越多地运用到制剂工作中去。
1合成水溶性前体药物前药是在口服后经体化学或酶代谢,能释放出有药效活性的代谢物或原药的化合物。
药物通过修饰成酯或进展分子结构修饰形成以共价键结合亲水性大分子的前体药物,可增加难溶性药物的水溶性。
药物与无机酸成酯可显著改善其在水中的溶解性,进而改善其生物利用度和提高疗效。
ErnstBinderup等[1]合成了抗癌药CHS828的水溶性前体药物EB1627,实验结果明确EB1627在pH7. 4和pH5. 5时的溶解度分别比CHS828提高240倍和600倍以上,从而使其可以制备成注射液等制剂。
依托泊苷为一抗癌药物,难溶于水,影响其临床应用, Chabot等[2]比拟了其磷酸酯前药与原药在人体的吸收,发现无论在高剂量( >100mg·kg- 1)或低剂量( <100mg·kg- 1)下,前药较之原药的生物利用度皆有约19%的提高。
Yoshimi等[3]的研究明确在难溶性药物分子中引入亲脂基团,药物脂溶性增加的同时,水溶性降低,并不能改善吸收;但此时假如再引入氨基酸分子制备成水溶性前药,药物的吸收可显著增加。
2调节pH值通过调节溶液pH值而增加可解离的(弱)酸性或(弱)碱性药物的解离度是一种简单有效的常用增溶方法之一。
对于弱酸性药物常用碱或有机胺与之成盐,如氢氧化钠、乙二胺、三乙醇胺等;对于弱碱性药物常用无机酸或有机酸等与之成盐,如盐酸,硫酸、磷酸、抗坏血酸等。
难溶性药物的制剂增溶技术及应用
难溶性药物的制剂增溶技术及应用1. 引言1.1 难溶性药物的制剂增溶技术及应用难溶性药物是指在体内难以溶解的药物，常常导致药效不佳或者吸收不良的情况。
为了克服难溶性药物的缺陷，制剂增溶技术应运而生。
制剂增溶技术旨在提高难溶性药物的生物利用度，增强药效，改善药物的稳定性和可控性。
难溶性药物的制剂增溶技术主要包括纳米化技术、固体分散剂的应用和微乳液制剂的制备技术。
纳米化技术能够将药物制备成纳米级粒子，增加其表面积，提高其溶解度。
固体分散剂则是通过将药物固定在分散剂上，增加药物的溶解度。
微乳液制剂是一种新型的药物释放系统，能够提高药物在体内的稳定性和生物利用度。
难溶性药物的制剂增溶技术在药物领域具有广阔的应用前景，它可以提高药物的生物利用度，降低药物在体内的毒性，减少药物的剂量，提高药效。
未来的研究方向应该集中在提高制剂增溶技术的稳定性和可控性，拓展更多的应用领域，进一步推动难溶性药物的临床应用。
制剂增溶技术的快速发展将为临床医学带来革命性的变革，为患者提供更加安全有效的药物治疗方案。
2. 正文2.1 难溶性药物的特点难溶性药物是指在水或其他溶剂中溶解度非常低的药物。
这类药物在体内的吸收速度较慢，生物利用度低，需要大剂量使用才能达到治疗的效果。
难溶性药物常常伴随着生物利用度低、波动性大、溶出速度慢等问题，给药的方式和频率受限制，甚至可能影响治疗效果。
难溶性药物的特点主要包括：（1）生物利用度较低，药效延迟；（2）溶解速度慢，使药物在体内停留时间较长；（3）药物浓度波动大，难以维持在治疗范围内；（4）需要较大的剂量才能发挥治疗效果；（5）对制剂的要求高，需要通过增溶技术提高溶解度和生物利用度。
难溶性药物的这些特点使得研究人员不断努力寻求有效的增溶技术，以提高药物的溶解度和生物利用度，从而更好地发挥药物的治疗作用。
在接下来的正文部分，我们将介绍常见的增溶技术及其在难溶性药物制剂中的应用。
2.2 常见的增溶技术常见的增溶技术包括物理方法和化学方法。
提高溶解度的方法
提⾼溶解度的⽅法采取什么样的药物新剂型与新技术能提⾼难溶性药物溶解度及⽣物利⽤度⼀、提⾼难溶性药物⽣物利⽤度的新制剂技术1、⾃乳化释药系统和液固压缩技术：⾃乳化释药系统(SEDDS)是将油、表⾯活性剂、助表⾯活性剂以及药物在环境温度( 通常指37 ℃左右) 条件下，通过温和地搅拌混合在⼀起，加⼊⽔相进⾏稀释后⾃发形成的⼀种⽔包油型的均⼀液体。
SEDDS 可以增加溶出速率是因为⾃微乳化制剂进⼊体内，在胃肠道轻微的蠕动下，其可在胃肠液中⾃发形成粒径范围在100 ～ 500 nm，甚⾄⼩于50 nm 的⽔包油型乳剂或微乳，在这种状态下，药物是以溶解的状态⽽存在的，形成的微滴具有很⼩的粒径，可以快速分布于整个胃肠道中，减少了由于药物与胃肠壁的直接接触⽽引起的刺激。
药物在油/⽔两相之间分配，依靠细⼩油滴的巨⼤⽐表⾯积⼤⼤提⾼了⽔不溶性药物的溶出，提⾼了药物的⽣物利⽤度。
液固压缩技术是将液体药物、药物混悬液或者药物溶液，加⼊载体材料后，利⽤涂层材料吸附后得到⼀种不包含挥发性溶剂的，不粘连的，流动性好，具有可压性的固体粉末，进⽽开发成胶囊剂或者⽚剂的⼀种技术。
2、制备纳⽶晶技术：药物纳⽶晶是指由药物晶体及少量稳定剂所形成的胶体分散药物传递系统，药物晶体的粒径处于纳⽶尺⼨范围，通常为10～1000ｎｍ。
纳⽶晶极⼩的粒径使得药物具有巨⼤的⽐表⾯积，因此可提⾼药物溶解度及溶出速度，现已成为提⾼难溶性药物⽣物利⽤度的重要策略之⼀。
与使⽤表⾯活性剂增溶、制备环糊精包合物、固体分散体、脂质体、胶束、固体脂质纳⽶粒等⽅法相⽐，纳⽶晶不使⽤⼤量增溶剂，具有良好的安全性；其⼏乎全部由药物组成，具有很⾼的载药量。
3、制成胶束：表⾯活性剂溶于⽔中，当其浓度较低时呈单分⼦分散或被吸附在溶液的表⾯上⽽降低表⾯张⼒。
当表⾯活性剂的浓度增加⾄溶液表⾯已经饱和⽽不能再吸附时，表⾯活性剂的分⼦即开始转⼊溶液内部，由于表⾯活性剂分⼦的疏⽔部分与⽔的亲和⼒较⼩，⽽亲⽔部分之间的吸引⼒较⼤，当达到⼀定浓度时，许多表⾯活性剂分⼦（⼀般50~150个）的疏⽔部分便相互吸引，蒂合在⼀起，形成缔合体，这种缔合体称为胶束，具有疏⽔内核的胶束可以增溶难溶性药物，改善其溶解性能，从⽽提⾼其⽣物利⽤度。
增加药物溶解度方法解读
（三）使用潜溶剂
两种以上溶剂
潜溶（cosolvency）:当混合溶剂中各溶剂的量处于某一比例时，药物 在复合溶剂中的溶解度与其在各单纯溶剂中的溶解度相比，出现极大 值，这种现象称为潜溶，这种溶剂称为潜溶剂cosolvent）。
数称增溶量。
系物增溶剂的相对分子量不同其增溶 效果也不同，同系物的碳链越长则其
增溶量越大；如碳原子个数相同，则
影响增溶量的因素：
含直链的比含支链的增溶量更大。
1．增溶剂的种类： 2．药物的性质： 3．加入顺序： 4．增溶剂的用量：
在增溶剂的种类和浓度一定的情况下，同系 束物 药 增 但所药 物 多溶能物 分 环量容的 子 的大纳相 中 增，液的温 的 但 液对 如 溶环，药度 增 变配分 有 量烷稀物出一 溶 为比子 不 会烃释量现如定 剂 混影量 饱 减比后就混果时 可 浊响越 和 少直仍越浊加得或不。大键，链为少。入澄稀当，则支烷澄，适清释则则比链烃清故量溶时溶体相对的。增积应增增溶越的溶溶量大饱量量越，和几大小胶烃无，。
eg 碘酊中KI是I2的助溶剂
（五）加入增溶剂
每克增溶增剂溶能(solubilization)：表面溶对剂活强的性极H性剂LB或增值非越加极大药性则物药增物溶溶，解效非果度离越的子好现型，增但 增溶象药，物的加克入的表面活性剂称为增对溶于剂极(性so低lu的b药il物izi结n果g 正ag好e相n反t)。。同
增加药物溶解度方法
制成可溶性盐 引入亲水基团 使用增溶剂 加入助溶剂 使用潜溶剂
增加药物溶解度的方法
（一）制成可溶性盐 药物分子中若含有酸性或碱性基团，则可用碱或酸与
其成盐，使成为离子型极性化合物而增溶。
难溶性药物的制剂增溶技术及应用
难溶性药物的制剂增溶技术及应用难溶性药物是指在常温下难以溶解于水或其他溶剂中的药物。
由于难溶性药物的生物利用度低、药效不佳、剂型不稳定等特点，给药的疗效和安全性都带来了极大的挑战。
针对难溶性药物的制剂增溶技术成为了制药领域研究的焦点之一。
本文将对难溶性药物的制剂增溶技术及应用进行探讨。
一、难溶性药物的问题及影响难溶性药物常常由于药效不佳、溶解度低、生物利用度差等问题导致疗效不佳或剂量大、不良反应多等不良影响。
难溶性药物的研究和开发也存在很多挑战，比如：① 难溶性药物的稳定性差，在制备及稳定难度高；② 口服给药时，难溶性药物常常不能被有效吸收，导致生物利用度低；③ 微量的难溶性药物也许能够引起全身毒性；④难溶性药物具有剂型制备难等问题。
难溶性药物的制剂增溶技术成为了制药工作者亟需解决的问题之一。
二、难溶性药物的制剂增溶技术1. 物理增溶技术物理增溶技术主要是利用物理方法改变或处理药物的晶型，使其增加溶解度。
常见的物理增溶技术包括：① 多晶形态转换：通过溶剂结晶法、溶剂匹配晶发展法、共晶法等使多晶形态结晶获得新的吸水晶型，提高药物的表面积，增加溶解度；② 超声波增溶：超声波能够通过声波振动改变溶剂分子的运动速度和频率分布，从而利用超声波促进药物的渗透和扩散，提高溶解度。
2. 化学增溶技术化学增溶技术是通过改变药物的化学结构，增加溶解度。
包括：① 脂溶处理：通过化学修饰、酯化或改变药物的极性、疏水性等来提高溶解度；② pH调节：调节药物的pH 值，使其形成离子型物质，增加溶解度；③ 复配增溶：通过药物与增溶剂复配配方，使两者共溶，增加溶解度；④ 添加助剂：通过添加表面活性剂、胶体溶剂等助剂来增加溶解度。
3. 包裹增溶技术包裹增溶技术是将难溶性药物包裹在载体中，使药物释放过程中易溶于体外溶液。
这种技术的优势在于具有高载药率、控释性好、药效稳定等优点。
常见的包裹增溶技术主要包括：① 纳米技术：通过纳米载体、纳米材料等将药物包裹在纳米粒子中，提高溶解度；② 微胶囊技术：通过微胶囊包裹难溶性药物，延长释放时间，提高溶解度。
难溶性药物增溶方法及应用
难溶性药物增溶方法及应用难溶性药物是指在水中溶解度极低的药物，对于这类药物的研究和应用具有一定的挑战性。
尽管这些药物的溶解度低，但是其溶解度的提高对于药物的吸收、药效以及药物稳定性等方面具有重要的意义。
因此，为了增溶难溶性药物，科学家们开展了大量的研究工作，并提出了许多方法和应用。
现有的难溶性药物增溶方法主要有物理方法和化学方法两大类。
物理方法：1.磨碎法：通过将药物粉碎为更小的颗粒，增加其比表面积，从而提高溶解度。
2.高压均质法：通过在高压下将药物悬浊液通过细孔孔板均质，使药物颗粒尺寸变小，从而提高溶解度。
3.超声波法：利用超声波的震动力将药物颗粒分散为更小的微粒，提高其溶解度。
4.凝胶态胶束法：将难溶性药物与一个具有增溶能力的配体结合形成凝胶态胶束，通过胶束结构降低药物表面的能量，促进药物溶解。
5.固体分散法：将难溶性药物与增溶剂制备为固体分散体，通过固体-液界面上药物溶解度的增加，来提高药物的溶解度。
化学方法：1.盐酸盐或硫酸盐形式：将难溶性药物制备为其盐酸盐或硫酸盐形式，由于这些盐酸盐或硫酸盐具有较高的溶解度，能提高药物的溶解度。
2.结晶控释技术：将药物与具有增溶作用的化合物结晶成控释体，通过结晶体的溶解速率调控药物的释放速度。
3.组合晶技术：将药物与一种或多种适当的助溶物共结晶，形成具有高溶解度的组合晶体。
4.亲水性改造：通过合成或修饰药物分子，使其具有更强的亲水性，从而提高药物的溶解度。
5.胶束包封技术：将药物包封于具有亲水性的胶束结构中，使药物能够在胶束的保护下稳定存在，并提高其溶解度。
这些增溶方法的应用领域广泛，包括药物研发、药物制剂、临床应用等。
具体应用有以下几个方面：1.药物研发：针对一些溶解度较低的药物，可以利用增溶方法提高其溶解度，以便进一步开展药物研究和评价。
2.药物制剂：在制备药物时，难溶性药物的溶解度是制剂设计的重要指标之一、通过增溶方法可以提高药物的溶解度，从而更好地满足制剂的要求。
难溶性药物的制剂增溶技术及应用
难溶性药物的制剂增溶技术及应用【摘要】难溶性药物是指在水中溶解度较低的药物，制剂研究中常遇到的难题。
本文从固体分散技术、微乳液制剂技术和纳米技术三个方面探讨了难溶性药物制剂增溶技术的应用。
固体分散技术通过将药物分散在载体中提高其溶解度，微乳液制剂技术则利用微乳胶囊增加药物的溶解度。
纳米技术则通过调控药物粒径提高其生物利用度。
综合应用这些技术有助于提高难溶性药物的溶解度和生物利用度。
未来难溶性药物制剂增溶技术的发展方向可能会更加注重定制化和精准化，为药物疗效提供更多可能性。
.【关键词】难溶性药物、制剂增溶技术、固体分散技术、微乳液制剂技术、纳米技术、溶解度、生物利用度、发展方向、前景。
1. 引言1.1 难溶性药物的定义与特点难溶性药物是指在水或其他溶剂中难以溶解的药物，其在体内的生物利用度较低。
难溶性药物的特点包括溶解度低、生物利用度差、药效不稳定等。
由于难溶性药物溶解度低，给药后易造成药物在胃肠道内析出，影响药效的发挥。
难溶性药物由于生物利用度低，需要较大剂量才能达到治疗效果，容易导致药物浪费和药物副作用的增加。
难溶性药物的药效不稳定性也是制剂研究中需要考虑的重要因素，容易受到光、热、氧等外界因素的影响，导致药物质量下降或失效。
针对难溶性药物的特点，研究制剂增溶技术对提高药物的溶解度和生物利用度，确保药效稳定性具有重要意义。
1.2 难溶性药物制剂研究的重要性难溶性药物在药物研发中占据重要位置。
许多新型药物分子由于其物理化学性质导致其难溶于水，这就导致了它们在体内的生物利用度较低，不利于药效的发挥。
针对难溶性药物的制剂研究可以大大提高药物的溶解度和生物利用度，从而增强药物的治疗效果。
难溶性药物的研究在临床应用中具有重要的意义。
许多疾病的治疗药物往往属于难溶性药物，如果能够通过制剂增溶技术提高其溶解度和生物利用度，就能够大大提高药物的治疗效果，减少药物用量，减轻患者的副作用和不良反应，提高治疗效率。
难溶性药物溶解度的提高方法
难溶性药物溶解度的提高方法林瑞来【摘要】目的解决难溶药物溶解度问题.方法提高药物溶解度方法进行分析归纳.结果应用增溶剂、助溶剂、潜溶剂、包合、改变药物晶型,制备固体分散物、脂质体,纳米粒、微球、微孔、水溶性前体,调节溶液pH值等增加难溶性药物的溶解度.结论每种方法都各有长处,综合利弊合理选择.【期刊名称】《中国医药指南》【年(卷),期】2010(008)003【总页数】2页(P32-33)【关键词】难溶性;药物;溶解度;增溶【作者】林瑞来【作者单位】福建省莆田市第一医院,351100【正文语种】中文【中图分类】R94药物的溶解度对于制剂的研究具有重要意义，是处方前研究的重要内容，药物由于溶解度小，即使是饱和溶液也低于治疗所需要的浓度，在药物的加工制备过程中，经常会遇到一些难溶性药物如苯巴比妥、氯霉素注射液、红霉素乳糖酸盐、氢化可的松、紫杉醇、长春碱、碘、呋喃西林、两性霉素B等给制剂的配制带来困难。
固体制剂药物的溶解度会影响在体内的溶出度及生物利用度；液体制剂药物的溶解度过小会导致溶液中药物浓度不足，起不到治疗作用。
1 调节pH值调节溶液pH值而增加可解离的（弱）酸性或（弱）碱性药物的解离度是一种简单有效的常用增溶方法之一。
对于弱酸性药物常用碱或有机胺与之成盐，如氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、乙二胺、三乙醇胺等；对于弱碱性药物常用无机酸或有机酸等与之成盐，如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、枸橼酸、洒石酸、抗坏血酸等。
同一种弱酸性或弱碱性药物用不同碱或酸成盐，其溶解度有很大的差别，增加溶解度的同时必须综合考虑其稳定性、毒性、刺激性。
如可待因用磷酸成盐，溶解度较大，通常有机酸的钠盐或钾盐的溶解度较大，如水杨酸钠、红霉素在中性和微弱碱性pH＜8稳定，粉针溶于注射用水，再加入0.9%氯化钠中，可顺利溶解，否则成胶状物难溶[1]。
2 应用增溶剂增溶系指在难溶性的药物水溶液中加入表面活性剂使其溶解度增加的方法。
加入的表面活性剂称为增溶剂。
难溶性药物的制剂增溶技术及应用
难溶性药物的制剂增溶技术及应用难溶性药物在制剂过程中常常会面临溶解度低、生物利用度不高等问题，这给药物的制备和应用带来了一定的困扰。
对于难溶性药物的制剂增溶技术及应用显得尤为重要。
本文将从难溶性药物的定义、特点以及增溶技术的原理和应用进行探讨，以期对相关领域的研究和实践提供一定的参考价值。
一、难溶性药物的定义和特点难溶性药物是指在生理液或其他介质中的溶解度极低或很难溶解的药物，通常以mg或ug单位计算其溶解度，一般难溶性药物的溶解度小于0.1mg/ml。
这类药物不易被人体吸收，导致生物利用度低，甚至无法发挥其治疗作用。
难溶性药物的特点主要表现在以下几个方面：①溶解度低，生物利用度低；②易在体内产生积累或过度血浆浓度；③剂型制备困难，包括溶解、混合、制粒等过程；④难以保持药物的稳定性。
如何有效地克服这些问题，提高难溶性药物的生物利用度以及制剂的质量，是当前药学研究和制剂工程领域急需解决的难题。
二、制剂增溶技术的原理提高难溶性药物的生物利用度，首先需要考虑如何增加其在体内的可溶性。
制剂增溶技术是通过物理、化学等手段改变药物颗粒、粉末或其他形式的物理结构，或增加其溶解度，从而提高其在体内的溶解度和生物利用度。
目前常见的制剂增溶技术主要包括以下几种：1.纳米化技术纳米化技术是将难溶性药物通过机械、超声波、搅拌、乳化等手段制备成纳米粒子，其粒径一般在1-100nm之间。
纳米化技术可以显著增加药物的表面积和溶解速度，提高其在体内的生物利用度。
纳米化技术还可以改变药物的药代动力学和分布行为，提高其靶向性和疗效。
2.固体分散技术固体分散技术是将难溶性药物通过与载体（如聚合物、乳化剂等）混合，形成固体分散体系，使药物分散均匀，提高其溶解度和生物利用度。
固体分散技术可以有效地克服药物晶体固有的结晶性和溶解度问题，提高其在体内的可溶性和吸收速度。
3.微球制备技术微球制备技术是将难溶性药物通过乳化、凝胶化、喷雾干燥等方法制备成微球颗粒，使其表面积增大，溶解速度加快，生物利用度得以提高。
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增加难溶性药物溶解度的方法摘要：对目前提高药物溶解度方法进行分析归纳,总结加入增溶剂、加入助溶剂、使用复合溶剂、调节溶液pH值等增加难溶性药物的溶解度的方法关键词:难溶性;增溶剂;助溶剂;药物如何增加难溶性药物溶解度是目前药剂学研究的一个热点。
在药物筛选中,很多体外药理活性很高的药物为难溶性药物,要制成适合的溶液剂,必需设法增加其溶解度。
使用混合溶剂或加入增溶剂、助溶剂等经典方法可以提高药物的溶解度。
除此之外，脂质体技术，包合物技术和嵌段共聚物技术等新技术也都可以有效增加药物溶解度，并越来越多地运用到制剂工作中去。
1合成水溶性前体药物前药是在口服后经体化学或酶代,能释放出有药效活性的代物或原药的化合物。
药物通过修饰成酯或进行分子结构修饰形成以共价键结合亲水性大分子的前体药物,可增加难溶性药物的水溶性。
药物与无机酸成酯可显著改善其在水中的溶解性,进而改善其生物利用度和提高疗效。
ErnstBinderup等[1]合成了抗癌药CHS828的水溶性前体药物EB1627,实验结果表明EB1627在pH7. 4和pH5. 5时的溶解度分别比CHS828提高240倍和600倍以上,从而使其可以制备成注射液等制剂。
依托泊苷为一抗癌药物,难溶于水,影响其临床应用, Chabot等[2]比较了其磷酸酯前药与原药在人体的吸收,发现无论在高剂量( >100mg·kg- 1)或低剂量( <100mg·kg- 1)下,前药较之原药的生物利用度皆有约19%的提高。
Yoshimi等[3]的研究表明在难溶性药物分子中引入亲脂基团,药物脂溶性增加的同时,水溶性降低,并不能改善吸收;但此时若再引入氨基酸分子制备成水溶性前药,药物的吸收可显著增加。
2调节pH值通过调节溶液pH值而增加可解离的(弱)酸性或(弱)碱性药物的解离度是一种简单有效的常用增溶方法之一。
对于弱酸性药物常用碱或有机胺与之成盐,如氢氧化钠、乙二胺、三乙醇胺等;对于弱碱性药物常用无机酸或有机酸等与之成盐,如盐酸,硫酸、磷酸、抗坏血酸等。
同一种弱酸或弱碱性药物用不同碱或酸成盐,其溶解度有差别,如可待因用磷酸成盐比用氢溴酸成盐相差较大。
通常某些有机酸的钠盐或钾盐的溶解度都较大,如水酸钠。
3使用增溶剂增溶剂的增溶作用,主要基于表面活性剂具有形成胶团的基本特性,即表面活性剂溶解于水时,在单分子表面膜形成的同时,溶液部的表面活性剂分子,为使体系能量趋于最低,自动形成亲水基向外(形成栅状层〕,疏水基向(形成烃核中心区)的缔合体,这种缔合体称作胶团。
溶液中胶团数量开始显著增加时,表面活性剂的浓度称为临界胶团浓度,达到CMC时,依据“相似者相容”原理,即具增溶作用,非极性溶质溶解在烃核中。
这样难溶于水药物不仅在水中的溶解度得到大大提高,而且因为处于非极性区而与水分子的接触减少而避免了水解反应和氧化反应,稳定性也得到提高。
影响增溶的因素有很多,主要有以下几中: ①增溶剂的用量一定要在临界胶团浓度以上,这时药物的溶解度随增溶剂用理的增加而增大;同系物增溶剂直链(碳链)愈长增溶量越大。
②一定量的电解质的加入可增大增溶量,原因是电解质的加入降低了形成临界胶团浓度,中和了胶团所带电荷,使胶团的有效空间增大,有利于被增溶物进入胶团。
如加过量电解质会产生盐析。
③一般先将增溶剂于难溶性药物混合,最好使之完全溶解,然后再加水稀释,则能很好溶解,否则增溶效果不好。
④使用复合增溶剂可能会使CMC降低,从而更有利于增溶。
调节pH值也会影响增溶剂对可解离药物的增溶效果。
4应用潜溶剂常用极性较小的有机溶媒与水混合,使非极性药物更好地与溶剂亲和。
理论上,极性参数σ越小的有机溶剂用于极性越小的药物的增溶效果会更好。
因为极性小的溶剂加入,使药物所处的环境极性变小,从而还可减少药物的水解反应和氧化反应而增加稳定性。
调节pH值也会影响潜溶剂对可解离的药物(具有酸(碱)性药物)的增溶效果。
常用的潜溶剂有乙醇、山梨酸、甘油、聚乙二醇300或400等。
选用时应注意溶剂对人体毒性、刺激性、吸收与疗效等方面的影响。
例如苯巴比妥在90%乙醇中有最大溶解度。
潜溶剂不同于增溶剂和助溶剂,它主要是使用混合溶媒,根据不同的溶剂对药物分子的不同结构具有特殊亲和力的原理,能使药物在某一比例时达到最大溶解度。
5 脂质体脂质体是一种主要由磷脂双分子膜包裹水泡囊性的载体,脂质体是双分子类脂组成的封闭膜性微球,其结构类似于生物膜。
脂质体可以将脂溶性药物包裹在泡囊疏水基团的夹层中,从而增加药物溶解度;同时,脂质体具有一定的靶向性,可以改变被包封药物的体分布,提高药物治疗指数,降低药物毒性。
因此,脂质体作为难溶性药物的载体显示了明显的优越性。
Crosasso等[4]采用薄膜分散法,将处方组成确定为PC(磷脂酰胆碱) 2PG(磷脂酰甘油酯) ,其摩尔比为9∶1,制备紫杉醇脂质体,使紫杉酵溶解度达1. 0～1. 5mg·mL- 1。
El2Samaligy等[5]将难溶性脂肪肝治疗用药水飞蓟素制成脂质体给药系统,结果发现,卵磷脂固醇：硬脂酰胺：吐温20为9∶1∶1∶0. 5时,溶解度增加,药物吸收和渗透性达到最好。
Yuan等[6]制备了PEG24000的槲皮素脂质体,抑制实体瘤实验结果显示,槲皮素在血浆中的半衰期( t1/2)长达2h,抑瘤效果显著提高,小鼠40d存活率达到40%,证明脂质体能够提高槲皮素溶解性,有效提高肿瘤组织生物利用度和抗肿瘤治疗效果。
6嵌段共聚物胶束嵌段共聚物是指在单一线性分子中存在2种或2种以上结构不同的链段,可根据需要合成具有特定化学结构、分子量的共聚物,在水溶液中形成球状胶束,其疏水嵌段构成胶束的芯,亲水嵌段构成水合性外壳,胶束直径在纳米级围。
由于胶束具有粒径小、粒度分布窄、载药量高和改变包载药物体分布等特点,因此嵌段共聚物胶束主要用作2类药物载体:一类是毒性大、疗效好的难溶性药物,其可被有效地增溶至胶束中,利用胶束相对粒径较小,通过EPR效应有效地将抗肿瘤药物递送至肿瘤部位。
另一类是在生理环境中不稳定的药物,如基因药物。
萘普生2聚乙二醇2聚谷氨酸苄酯(PEG2PBLG)共聚物纳米胶束粒径在30～245nm围,胶束呈核2壳型结构, PEG2PBLG胶束大大增溶了疏水性药物[7]。
Mathot等[8、9]制备单甲基醚PEG(750) 2聚(环丙烷2己酯)嵌段胶束,结果显示大鼠口服生物利用度达到40%,胶束是通过被动扩散及胞吞作用透过消化道膜,其较小的粒径有助于穿透生物膜,达到增加药物溶解从而提高生物利用度的目的。
7制成环糊精包合物环糊精(cyclodextrin,简称CD)是一种环状低聚糖化合物,具有特殊的环状中空圆筒型结构,径0. 7～0. 8 nm. 在一定条件下能与客分子(如药物)形成包合物。
常用的β2环糊精,具有由7个葡萄糖分子组成的环形结构,与药物经适当处理后,可将药物包裹于其环状结构中形成超微囊包合物,可增加药物的溶解度、稳定性[10]。
天然环糊精在水中和有机溶剂中的溶解度都较小,其羟基呈现类似酶的催化作用,影响了药物的稳定性。
为了克服这些缺点,需对其进行结构改造。
因此,目前对其改性的研究非常活跃。
改性后的环糊精对药物具有增溶、增稳、降低毒性等作用;部分甲基化β2环糊精无毒,它的增溶作用远大于β2环糊精。
一些药物β2环糊精包合物的含药量较低,包合效率不高,因此在药物β2环糊精包合物的形成过程中,常使用各种不同的添加剂。
如羟丙基甲基纤维素能增强地塞米松与22羟丙基2β—环糊精的包合作用:水溶性高聚物PVP可增强了巴比妥与β2CD的包合作用[11]。
当β2CD与表面活性剂按适当比例混合,有的可产生协同、增敏作用。
8结语近年来,研究者发现的难溶性药物越来越多,尤其是天然药物的有效成分多为难溶性,许多药物的溶解度为lμg·ml- 1以下。
增加难溶性药物的溶解度,改善其溶出度,从而促进药物在人体的吸收,提高药物的临床疗效,已成为当代药物制剂开发的研究重点。
随着药学领域中新技术、新材料的发展,难溶性药物的溶解度得以解决，通过口腹给药也可获得较好的吸收和生物利用度。
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