h型高血压的药物基因组学研究进展_徐希平共37页文档
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
Huo et al. 2009 (paper under review)
10、一个人应该：活泼而守纪律，天 真而不 幼稚， 勇敢而 鲁莽， 倔强而 有原则 ，热情 而不冲 动，乐 观而不 盲目。 ——马 克思
冠心病和脑卒中的死亡率趋势及 中美比较
10,000
Heart disease
USA
150 China
138
Deathsper100,000population(logscale) Mortality(1/100000)
药物基因组学
基因? 环境?
疗效好 疗效不好或无疗效
毒副反应
药物不良反应
相同药物治疗的一组人群
药物反应的个体差异
We wouldn’t think of buying shoes in a single size
我们不会愿意买只有一个尺码的皮鞋
So why should we be satisfied with one-size-fits-all medicine?
h型高血压的药物基因 组学研究进展_徐希平
6、纪律是自由的第一条件。——黑格 尔 7、纪律是集体的面貌，集体的声音， 集体的 动作， 集体的 表情， 集体的 信念。 ——马 卡连柯
8、我们现在必须完全保持党的纪律， 否则一 切都会 陷入污 泥中。 ——马 克思 9、学校没有纪律便如磨坊没有水。— —夸美 纽斯
中华内科杂志2008；vol.47;No.12 北京大学学报（医学版）2007；（39)614-618
作为对比，美国人群叶 酸水平为27.0 nmol/L，缺
乏率为0.6%3。
北京大学学报2004，36(2):210-14； Ann Intern Med. 1999 7;131:331-9； Am J Clin Nutr 2007;86:718–27.
1990
1995 2000 Year
54
2005
Chartbook Health, United States, 2008
Lisheng Liu, Cardiovascular diseases in China, Biochem. Cell Biol. 85: 157–163 (2007)
பைடு நூலகம்
有效控制“H型”高血压-预防卒中新思路 胡大一，徐希平
C677T
MTHFR
同型半胱氨酸
5’,10’ 甲基四氢叶酸
5’ 甲基四氢叶酸
D919G
Betaine
VB2
MTR
BHMT
Dimethylglycine
SAH
VB6
四氢叶酸
VB12
蛋氨酸
SAM
同型半胱氨酸代谢通路
中国高血压患者MTHFR基因C677T TT型分布
（北京，上海，南京，西安，沈阳，哈尔滨）
Stroke
211.1
100
100
Stroke
46.6
10 1950
1960
1970 1980 Year
1990 2000 2005
50
CHD
0 1985
NOTES: Estimates are age-adjusted. SOURCE: CDC/NCHS, National Vital Starting with 1999 data,causes of death Statistics System. were coded according to ICD–10.
(中华内科杂志2008；vol.47;No.12)
伴有同型半胱氨酸升高的高血压患 者定义为”H型”高血压。
Hypertensive patients, co-morbid with elevated plasma homocysteine (Hcy) levels, are defined as H-type hypertension.
我 国
60
高
血 50
50.4
压
病
人 40
MTHFR C677T TT
30
基
24.5
25.1
因 20
10
型
频0
率 （
CC
CT
TT
%
） 我国六大城市高血压患者TT基因型约占四分之一
MTHFR研究在病因学的证据科学性上 和随机临床试验类似
TT和CC基因型之间血浆Hcy水平的差异完全由随 机分配的遗传变异所致，在其他因素上无差异
genes account for ~60% of variability in
therapeutic dose
• 两个基因的变异贡献于华法 林治疗剂量差异的60%
• Prospective trials now underway
• 前瞻性临床试验仍在进行
• FDA has added
information about
那为什么我们就满足于千人一方呢？
Analysis of VKORC1 and CYP2C9 reveal
variable warfarin dose response 对两基因位点的分析揭示出华法林药效差异
Needs low-dose
Needs high-dose
• Variants at these two
我国高血压患者75%伴有HCY增高 叶酸缺乏率：60%
91%
63%
75%
中国南方人群平均血浆 叶酸水平为8.9 nmol/L； 北方人群平均血浆叶酸水 平为6.1 nmol/L，
定义低于11 nmol/L为低 叶酸水平2，中国人群低叶 酸率估计至少在60%以上。 提示叶酸缺乏可能是我国 人群普遍存在的健康问题。
碱基对
核酸核糖体 细胞
MTHFR C677T 基因型 与同型半胱氨酸（Hcy）水平
tHcy micromol/L
30
P=0.000
25
23.1
P=0.000
20
15.1
15
11.7
12.8
10
5
0
CC
CT
TT
Total
MTHFR C677T 基因型
高血压患者TT基因型Hcy水平约比CC/CT基因型高一倍
Slow P450
genetics to label
metabolizers • 药品将贴上遗传学信息标签
Rieder, M. et al. NEJM 352: 2285-2293, 2005
所有疾病都有遗传的成分
Cystic fibrosis Adult onset diabetes
AIDS
MTHFR是同型半胱氨酸通路中一重要代谢酶，该酶活性的改变能显著性影响体 内同型半胱氨酸的水平； MTHFR C677T位点的遗传变异属于常染色体隐性突变，带有677TT基因型个体， 特别在叶酸缺乏时，呈现异常高的同型半胱氨酸水平
10、一个人应该：活泼而守纪律，天 真而不 幼稚， 勇敢而 鲁莽， 倔强而 有原则 ，热情 而不冲 动，乐 观而不 盲目。 ——马 克思
冠心病和脑卒中的死亡率趋势及 中美比较
10,000
Heart disease
USA
150 China
138
Deathsper100,000population(logscale) Mortality(1/100000)
药物基因组学
基因? 环境?
疗效好 疗效不好或无疗效
毒副反应
药物不良反应
相同药物治疗的一组人群
药物反应的个体差异
We wouldn’t think of buying shoes in a single size
我们不会愿意买只有一个尺码的皮鞋
So why should we be satisfied with one-size-fits-all medicine?
h型高血压的药物基因 组学研究进展_徐希平
6、纪律是自由的第一条件。——黑格 尔 7、纪律是集体的面貌，集体的声音， 集体的 动作， 集体的 表情， 集体的 信念。 ——马 卡连柯
8、我们现在必须完全保持党的纪律， 否则一 切都会 陷入污 泥中。 ——马 克思 9、学校没有纪律便如磨坊没有水。— —夸美 纽斯
中华内科杂志2008；vol.47;No.12 北京大学学报（医学版）2007；（39)614-618
作为对比，美国人群叶 酸水平为27.0 nmol/L，缺
乏率为0.6%3。
北京大学学报2004，36(2):210-14； Ann Intern Med. 1999 7;131:331-9； Am J Clin Nutr 2007;86:718–27.
1990
1995 2000 Year
54
2005
Chartbook Health, United States, 2008
Lisheng Liu, Cardiovascular diseases in China, Biochem. Cell Biol. 85: 157–163 (2007)
பைடு நூலகம்
有效控制“H型”高血压-预防卒中新思路 胡大一，徐希平
C677T
MTHFR
同型半胱氨酸
5’,10’ 甲基四氢叶酸
5’ 甲基四氢叶酸
D919G
Betaine
VB2
MTR
BHMT
Dimethylglycine
SAH
VB6
四氢叶酸
VB12
蛋氨酸
SAM
同型半胱氨酸代谢通路
中国高血压患者MTHFR基因C677T TT型分布
（北京，上海，南京，西安，沈阳，哈尔滨）
Stroke
211.1
100
100
Stroke
46.6
10 1950
1960
1970 1980 Year
1990 2000 2005
50
CHD
0 1985
NOTES: Estimates are age-adjusted. SOURCE: CDC/NCHS, National Vital Starting with 1999 data,causes of death Statistics System. were coded according to ICD–10.
(中华内科杂志2008；vol.47;No.12)
伴有同型半胱氨酸升高的高血压患 者定义为”H型”高血压。
Hypertensive patients, co-morbid with elevated plasma homocysteine (Hcy) levels, are defined as H-type hypertension.
我 国
60
高
血 50
50.4
压
病
人 40
MTHFR C677T TT
30
基
24.5
25.1
因 20
10
型
频0
率 （
CC
CT
TT
%
） 我国六大城市高血压患者TT基因型约占四分之一
MTHFR研究在病因学的证据科学性上 和随机临床试验类似
TT和CC基因型之间血浆Hcy水平的差异完全由随 机分配的遗传变异所致，在其他因素上无差异
genes account for ~60% of variability in
therapeutic dose
• 两个基因的变异贡献于华法 林治疗剂量差异的60%
• Prospective trials now underway
• 前瞻性临床试验仍在进行
• FDA has added
information about
那为什么我们就满足于千人一方呢？
Analysis of VKORC1 and CYP2C9 reveal
variable warfarin dose response 对两基因位点的分析揭示出华法林药效差异
Needs low-dose
Needs high-dose
• Variants at these two
我国高血压患者75%伴有HCY增高 叶酸缺乏率：60%
91%
63%
75%
中国南方人群平均血浆 叶酸水平为8.9 nmol/L； 北方人群平均血浆叶酸水 平为6.1 nmol/L，
定义低于11 nmol/L为低 叶酸水平2，中国人群低叶 酸率估计至少在60%以上。 提示叶酸缺乏可能是我国 人群普遍存在的健康问题。
碱基对
核酸核糖体 细胞
MTHFR C677T 基因型 与同型半胱氨酸（Hcy）水平
tHcy micromol/L
30
P=0.000
25
23.1
P=0.000
20
15.1
15
11.7
12.8
10
5
0
CC
CT
TT
Total
MTHFR C677T 基因型
高血压患者TT基因型Hcy水平约比CC/CT基因型高一倍
Slow P450
genetics to label
metabolizers • 药品将贴上遗传学信息标签
Rieder, M. et al. NEJM 352: 2285-2293, 2005
所有疾病都有遗传的成分
Cystic fibrosis Adult onset diabetes
AIDS
MTHFR是同型半胱氨酸通路中一重要代谢酶，该酶活性的改变能显著性影响体 内同型半胱氨酸的水平； MTHFR C677T位点的遗传变异属于常染色体隐性突变，带有677TT基因型个体， 特别在叶酸缺乏时，呈现异常高的同型半胱氨酸水平