依托咪酯的分子药理学新进展

依托咪酯的分子药理学新进展

依托咪酯是一种全身麻醉药，性能独特。在哺乳动物的研究中证实，依托咪酯给药后血流动力学变化或呼吸抑制较小，该特性使其具有不同寻常的安全特征。随着依托咪酯在急诊科和重症监护室气管插管期间的广泛应用，它重新吸引了研究者的兴趣，而且，对依托咪酯在危重症患者诱发的肾上腺毒性等问题仍然保持着持续的注重。近来依托咪酯研究论文数量的增加亦反映了该药物在分子药理学研究上的新进展，现就这些问题实行综述如下。

1.1剂型和剂量依托咪酯的解离常数（pKa）为4.2，在生理pH下呈极度疏水性。为了增加溶解度，溶剂采用35%的丙二醇或者脂肪乳剂，还研制出了溶于环糊精的制剂。早期的临床研究认为，静脉内单次注射0.2~0.4mg/kg的依托咪酯后催眠时间可维持5~10min。单次给药后，持续输注依托咪酯30~100μg/kg/min可用于全身麻醉的维持。经口腔粘膜吸收依托咪酯可获得镇静效果，直肠给药已经被用于小儿全麻诱导。

1.2全身作用依托咪酯并不抑制交感神经张力或心肌功能，常用的麻醉诱导剂量只导致血压和心率的轻度变化，适用于心脏手术患者和心功能较差患者的全身麻醉诱导1。同样，依托咪酯并不阻断喉镜和气管插管引起的交感反应，与巴比妥类药物或者丙泊酚相比，依托咪酯较少引发窒息，无组胺释放效应，罕见过敏反应。依托咪酯更适用于失血性休克患者的麻醉诱导。在一个猪的失血性休克模型中，较其他麻醉药物，依托咪酯的药效学和药代动力学改变甚少2。因为其在众多危重症患者麻醉诱导中表现出的良好特性，很多急诊医生愿意将依托咪酯用于快速序贯诱导和气管插管期间的镇静催眠3。使用依托咪酯行全麻诱导后，肝脏血流中度减低，但这对麻醉药物的药代动力学和代谢影响轻微。在依托咪酯麻醉诱导期间，脑血流量减少，同时脑代谢率和颅内压降低，脑灌注压保持不变或增高。依托咪酯催眠期间患者的脑电图变化与巴比妥类药物引起的脑电图变化相当类似。单次给予依托咪酯后，脑电双频指数降低，在意识恢复期间重新归为基线值。在

依托咪酯短期输注期间，脑电双频指数与镇静评分具有良好的相关性4。依托咪酯能延长听觉诱发电位的潜伏期，降低其波幅。依托咪酯能够

增加体感诱发电位的波幅，与丙泊酚、硫喷妥钠或美索比妥相比，依

托咪酯对动作诱发电位波幅的抑制较轻微。

1.3药代动力学与代谢在健康患者，依托咪酯中约75%呈蛋白结合状态。因为依托咪酯脂溶性高，所以其中央室分布容积和外周分布容积

均相当大，分别为4.5L/kg和74.9L/kg。单次给药后血浆依托咪酯浓

度的药代动力学特征为三室模型，血浆中依托咪酯的快速相、中间相

和慢速相的衰减被认为分别与高灌注组织的分布、外周组织（主要是

肌肉）的再分布和终末代谢相一致，在人体，依托咪酯的终末半衰期

为2~5h。因为高龄或危重患者蛋白结合减少和清除率降低，通常所需

依托咪酯的剂量较小。依托咪酯的药代动力学参数表明其适合用于持

续输注，并且输注后时量相关半衰期较丙泊酚短。在依托咪酯用于临

床的最初十年间，以前将其长时间输注用于麻醉和镇静。但后来对于

其他方面的顾虑（肾上腺毒性）影响了该方法在临床中的使用。

1.4不良反应在早期研究中，就注重到了与依托咪酯相关的一些不良

影响，包括注射痛和全麻诱导期间的肌阵挛运动。依托咪酯水溶液剂

型引发的注射痛更加严重，溶于中长链脂肪乳或环糊精的剂型则减少

了注射痛和溶血的发生率5。随着依托咪酯剂量的增加，肌阵挛的发生率亦增加，分次剂量诱导法或者预先给予苯二氮卓类药物6、硫喷妥钠、右美托咪啶7和/或阿片类药物能够减弱该反应。术后恶心和呕吐是依

托咪酯的常见不良反应，但是鲜有研究对依托咪酯和其他全麻诱导药

物的术后恶心和呕吐情况实行过比较。脂肪乳剂依托咪酯诱导后恶心

的发生率与丙泊酚相关的恶心发生率相似，而依托咪酯导致的呕吐发

生率较高。

1.5肾上腺毒性、脓毒症和外源性类固醇激素依托咪酯的肾上腺皮质

激素抑制作用受到很多注重，明显限制了其作为麻醉药和镇静药在临

床中的应用。但依托咪酯对外科或重症监护患者预后的影响均未有大

样本的前瞻性研究。1983年在依托咪酯应用于临床十年后，Ledingham

和Watt对临床资料实行了回顾性分析后指出，与应用苯二氮卓类镇静

的患者相比，采用依托咪酯长期输注实行镇静的重症监护患者死亡率

更高，分别为25%和69%。此后不久，McKee等指出，在一个输注依托

咪酯的危重症患者的研究中，可的松替代治疗可降低患者的死亡率。

同时，在大鼠的新的研究证据表明，依托咪酯可抑制肾上腺皮质功能，随后研究者很快证实了该毒性亦存有于人体。依托咪酯可抑制手术后

正常的可的松和醛固酮的增加，同时能够抑制肾上腺对促肾上腺皮质

激素的反应。在单次给予依托咪酯后，对肾上腺的抑制效应持续6~8h，持续输注依托咪酯后对肾上腺的抑制效应可超过24h。在人体，依托咪酯产生催眠效应时的血浆浓度高于200ng/ml（1μM），而浓度

<10ng/ml时就具有肾上腺皮质抑制效应。在一个大样本多中心研究中，对伴或不伴有肾上腺功能不全的脓毒症患者应用皮质类固醇激素的效

果实行了评估，结果显示，该研究中至少30%的无应答患者接受过依托咪酯治疗。因为单次给予依托咪酯可引起肾上腺功能不全并随之增加

死亡率，故建议对脓毒症休克的患者，避免使用依托咪酯8。在一个采用低剂量皮质类固醇激素治疗的500例脓毒症休克患者的随访研究中9，20%的患者在入选前应用过依托咪酯，8%的患者在入选后应用了依托咪酯。虽然是在肾上腺功能不全检测的平均14h前给药，其仍导致输注

了依托咪酯的患者中对促肾上腺皮质激素60%的无应答率，显著高于未应用过的受试者。回顾性分析指出，与其他患者相比较，入选前使用

依托咪酯的患者28d死亡率明显较高，补充类固醇激素并没有改善肾

上腺功能不全患者的长期预后9，10。Sunshine等11的一项回顾性研

究表明，去除性别、年龄、病情严重水准等因素干扰后，与应用其他

麻醉诱导药相比，使用依托咪酯的危重患者死亡率明显增高。

对脓毒症和创伤患者单次给予依托咪酯后，肾上腺功能不全的持续时

间及其对预后的影响实行了观察。在该研究群体中，单次给予依托咪

酯后肾上腺抑制的持续时间长于24h，并可延至72h12。但单次给予依

托咪酯对危重症患者预后的影响仍需进一步阐明。Hildreth等13将创伤患者随机分为依托咪酯组和芬太尼／咪唑安定组，结果表明，应用

依托咪酯组患者的住院时间和重症监护室滞留时间均较长。最近一项