无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华

国内企业常见缺陷
采用无菌工艺制造的洁净区内，无菌的操 作区与有菌的操作区未完全分开
冻干灌装区所用工器具灭菌后，经事实上 的非无菌区进入无菌区，带来微生物污染 风险
无菌区设水池及洁具间，或设地漏 无菌区设单独的废物区 洁净区压差监控不到位
采用最终灭菌工艺生产的灌装间倒压差
厂房有重大变更，不做确认和验证
美国 ISO/TC EEC
（GMP） （209E） （习惯分类） （209） （GMP）
A
M3.5 100
ISO 5
A
B
M3.5 100
ISO 5
B
C
M4.5 10 000 ISO 7
C
D
M6.5 100 000 ISO 8
D
WHO GMP 2002 标准
级别
A B C D
静态
最大允许粒子数/立方米
降压物质
有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质 必须符合规定，确保安全
注射剂生产的风险分析
内源性的影响因素
系统 设备 工艺过程 物料和中间体的质量
外源性的影响因素
人员
无菌药品生产的管理要点
防止微生物污染 防止热原或细菌内毒素的污染 防止产品中有异物 装量准确
厂房设计、洁净度级别 和环境监控
无菌操作区布局示例图一
脱包 暂存
走廊 工长室
小机修 零备件
缓冲 车间化验
冻干机房 药液灌装间
废物间 废物 暂存 洁具间
配 液 间
滤过间
器具存放间 清洁灭菌 缓冲
原料 拆包
洁具间 缓冲间
粉针容器消毒 冻干物料进口
缓冲
原料 暂存
胶塞 清洁 灭菌
胶塞存放
二更
穿无 菌服 缓冲
缓冲
穿洁 穿洁 净衣 净衣 脱衣 脱衣
中国 GMP（1998 修订）
洁净 级别
100
尘粒数 / 立方米
≥ 0.5μm
3 500
≥ 5μm
0
微生物最大允许数
浮游菌 CFU /立方米
沉降菌 CFU/皿 (Ф 90 mm 半 小 时 )
5
1
10 000 350 000 2 000
100
3
100 000 3 500 000 20 000
500
缓冲
电
洗瓶间
控
前室
缓冲 洗瓶机
隧道式干热灭菌器
缓冲
走廊
无菌分装
传递窗 缓冲
扎盖间
女更外 铝盖
更鞋
拆包
脱外衣 女穿衣
铝盖 灭菌
穿洁 缓冲 净衣
铝盖 存放
不合 格品
灯检
缓冲
无菌操作区布局示例图二
LAF 工具箱
图例
10 000 100
LAF 层流 人流 物流
预留部分
配制
缓冲 WFI 清洁 备件
冷冻干燥机 冻干室
无菌药品的高风险分析
注射剂的特点
药效迅速、作用可靠 可用于不宜口服给药的患者 可用于不宜口服的药物 发挥局部定位作用 注射给药不方便且注射时疼痛
直接入血制剂，质量要求比其他剂型更严格，使 用不当更易发生危险
制造过程复杂，生产费用较大，价格较高
注射剂的一般质量要求
无菌
成品中不得含有任何活的微生物
装盒
技术夹层、CIP、SIP管
LAF
灌装
控制柜 隧道灭菌釜
公用工程
中央控制室
半成品暂存 压铝盖
注射用水系统
电气柜
安全门 穿、消
脱、洗
传递窗
洗瓶
LAF
缓冲
脱衣
更衣消毒
LAF
灭菌柜
洗灭准备区
工具箱
灭菌
灭菌釜
装匣
已轧盖小瓶
目检与包装
清洗烘干机 更衣
备件库
脱衣
物流
小瓶流向
原辅材料、胶塞
洁净度级别比较
WHO 美国
无热原
特别是供静脉及脊椎注射的制剂
澄明度
不得有肉眼可见的浑浊或异物
安全性
不能引起对组织的刺激性或发生毒性反应，特别 是一些非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的 动物实验，以确保安全
注射剂的一般质量要求
渗透压
与血浆的渗透压相等或接近
pH
要求与血液相等或接近（血液pH7.4）
必要的物理和化学稳定性，以确保产品在 储存期内安全有效
0.45m/s ±20%
产粉尘的操 作区风速应
0.360.54m/s
更高
无要求
洁净区压差控制要求比较
WHO 美国
欧盟
0.5-5.0 μm
>5.0 μm
3 500
0
3 500
0
350 000
2 000
3 500 000 20 000
动态
最大允许粒子数/立方米
0.5-5.0 μm
>5.0 μm
3500
0
350 000
2 000
3 500 000 20 000
不作规定 不作规定
注：新标准分为动态及静态，差一个级别；A级没有要求连续微粒测试 引自WHO技术报告902，2002
无菌生产概念及非最终灭菌注射剂 生产和质量控制
2007年9月
无菌生产概念及非最终灭菌注射剂 生产和质量控制
无菌药品的高风险分析
厂房设计、洁净度级别和环境控制
设备
生产工艺
配制 过滤 无菌灌装
冻干 从“欣弗”事件谈灭菌工 艺
无菌检查
从“齐二药”事件谈物料和中间体质量控 制
人员监控
浮游菌采样仪
MERCK MAS-100
Millipore
FDA对洁净区划分的标准－2004
洁净区级别 (0.5μm
尘粒数/立 方英尺)
100
1000
ISO 名称
5 6
0.5 μm 尘粒数/立方米
3,520 35,200
浮游菌 纠偏限度 (cfu/m3 )
1 7
1Leabharlann Baidu,000
7
352,000
10
100,000
10
300 000 10 500 000 60 000 1000
15
我国百级标准采用了国际标准中B级（乱流百级）的限度标准 标准没有阐明对气流组织的要求
关键操作区空气流向控制要求比较
洁净度 级别
WHO A
空气流向 单向流
美国 100 单向流
欧盟 A
单向流
中国 100 无要求
风速
0.45m/s
±20%
WHO GMP 2002 微生物指标
级别
空气样 CFU/m3
沉降碟
(90mm) CFU/4小时
接触碟
(55mm) CFU/碟
5指手套 CFU/手套
A
＜3
＜3
＜3
＜3
B
10
5
5
5
C
100
50
25
－
D
200
100
50
－
注：沉降碟的暴露时间，一般4小时，我国为0.5小时 引自WHO技术报告902，2002
8
3,520,000
100
沉降菌 纠偏限度 (φ90mm; cfu/4h)
1 3
5
50
• 所有级别均依据生产活动时在邻近暴露物料/物品处测试的数据 • 浮游菌、沉降菌纠偏限度表示建议的环境质量水平。企业也可根据作业或
分析方法的类型确定微生物纠偏措施标准
• 引自Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing — Current Good Manufacturing Practice, FDA