晚期惰性或低级别滤泡性淋巴瘤的可治愈性

晚期惰性或低级别滤泡性淋巴瘤的可治愈性

Fernando Cabanillas, Auxilio Mutuo Cancer Center; University of Puerto Rico School of Medicine, San Juan, Puerto Rico; The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; and University of South Florida Moffitt Cancer Center, Tampa, FL （发表于《临床肿瘤期刊》2013年1月1日）

作为肿瘤学家，几十年来有两个观念一直指导着我们对非霍奇金淋巴瘤的治疗：目前晚期惰性或低级别非霍奇金淋巴瘤的不可治愈性和大部分侵袭性淋巴瘤的潜在的可治愈性。基本上所有的肿瘤学家都是在这两个观念下成长起来的，以至于它们成为了我们执行的教条和操作中的信条。这么多年过去了，现在有必要对这两个观念的基础进行重新审视。

第一个观念告诉我们晚期的低级别非霍奇金淋巴瘤是一种不可治愈的病症，容易多次复发，病人平均生存时间约为6到9年。随着利妥昔单抗的出现，他们的平均生存时间被延长到超过10年。这个观念是由斯坦福小组首先倡议的“观察等待法”的理论基础，其出发点是:既然这种病症表现

惰性而且不能治愈，为什么还要治疗？的确，一些随机试验未能证明“提前干预”相对于“观察等待”能够提高生存率。

第二个观念声称侵袭性非霍奇金淋巴瘤潜在可治愈，如果病人无病生存期超过2年，就可以认为被治愈了。这个操作标准源于De Vita等人于1974年在Lancet发表的论文，标题是“弥漫性淋巴瘤，一种潜在可治愈的疾病”。论文描述了27个病人，均患有现在定义为弥漫大B淋巴瘤的疾病。其中，有10个病人实现了完全缓解，其中仅1人出现了复发。在这9个所谓被治愈的病人的基础上，他们得出了关于“在治疗结束后如果无病生存期超过2年就可以等同于被治愈”的结论。

在总结了这两个观念的来源和基础后，我们现在可以来恰当的审视一下它们的合理性。由于这些观念多年来塑造着我们的思想，所以这个问题不仅仅具有学术上的意义。如果我们接受惰性淋巴瘤不可治愈的观念，那么我们研究的问题，以及治疗的目标，将受限于这个不可治愈性的观念。二期临床试验的首要目标，将是有效率和无进展生存率；因为不存在治愈这个问题，新药研发将着重于发现更多的新的有效药物，而不是开发出一种联合的可治愈的战略。

在继续探讨之前，有必要给“治愈”下一个定义。传统上的对治愈的不成文的定义是无失败生存率（FFS）或者是无病生存率曲线在某个时间点后变得平坦，表明病人在首次缓解到达那个时间点之后可以认为被治愈了。但是，如果我们将这个标准应用于弥漫大B淋巴瘤，我们会发现这个定义不准确。在1992年，我们发表了关于弥漫大B复发的经验，我们发现有6.8%的病人在完成治疗的2年以后复发了。Coiffier等人最近的研究也得出了相似的结果。这是否意味着弥漫大B不可

治愈？这似乎表明对无失败生存期曲线出现绝对的平台的要求是不合理的。因此，对治愈的更合理的定义应该是Frei 等人1971年提出的观点，即“对某几个类型的癌症，可以有信心的（可能

性超过95%）说如果一些病人在一定时间内没有复发就可以认为被治愈了”。这个定义不要求无失败生存率曲线出现一个绝对的平台，而是提出在某个时间点后有超过95%的信心疾病不再复发。换句话说，这个定义对应的是我们在统计学上讲的风险系数。进一步说，这个定义不仅依据于时间也依据于疾病种类，也就是说对其它类型肿瘤可用并不代表一定对低级别滤泡性淋巴瘤可用。因为它们可能是完全不同种类的疾病。

这让我们提出了这样的疑问，即我们是否对非霍奇金，特别是惰性的非霍奇金应用了合适的标准。众所周知惰性的非霍奇金相对于侵袭性的非霍奇金更倾向于在临床后期复发，这并不奇怪，因为惰性的非霍奇金的特点就是较低的增殖率，这可以解释为什么它们需要更长的时间才复发，但是后期复发本身并不一定意味着它们不可治愈，而是表明可能需要一个不同的截断时间点来定义其治愈性。如果我们在分析惰性非霍奇金的时候应用与侵袭性非霍奇金相同的截断时间点，我们就会得出错误的结论。通过分析那些不是基于观察等待法的并且包含了长期随访的研究数据，可以对这个问题提供有意义的信息。

我们着重专注那些随访时间超过10年的研究数据。异基因骨髓移植包括降低预处理强度的方案，显示出了治愈滤泡性淋巴瘤的潜力。这大概主要是和移植物对淋巴瘤免疫现象有关。这个问题另有论述，就不在此讨论了。Liu等人发表了关于安德森医疗中心对被认为是最难治愈的4期惰性滤泡性淋巴瘤的一线治疗经验，时间跨度为25年，期间应用了多种治疗手段。图一显示最初的无失败生存曲线非常陡峭，但是逐渐变得更加平缓，斜率的改变大约出现在第8年，特别是在更近的研究中，例如1988年和1992年的研究，期间使用了更有效的治疗方案。对于那些预后指数较好的病人，例如滤泡性淋巴瘤国际预后指数小于3的病人，斜率的改变似乎更明显。但是，我们也应该考虑到1992年组的中位随访期是8.2年，尽管大部分长期随访的病人每半年或一年都进行CT检查，并不是所有人都这样做。

图一

斯坦福小组还发表了对少数病人在达到首次缓解后应用一线高剂量化疗加上自体干细胞移植进行巩固的治疗方案的长期随访数据。他们的数据也显示出在5年后无事件生存率曲线出现一个明显的平台（图二）。当然我们应该意识到，这份报告的中位随访期是6.5年，而且只有24位病人存在复发的风险。

图二

回到复发的问题上，现有的学术数据也与这个观察结果相符。Rohatiner等人发表了他们应用高剂量化疗加自体干细胞移植的经验，并与更传统的处理复发的低级别滤泡性淋巴瘤的方案进行了对比。接受高剂量化疗的病人在无失败生存率曲线上在大约第8年显示出一个明显的平台（图3）。

图三

所有这些数据表明，我们在分析惰性非霍奇金的可治愈性上采用了针对侵袭性非霍奇金的评判标准。鉴于这两类疾病在生物学上的差异，似乎我们一直以来采用了错误的评判标准，我建议当我们在评估某一方案对晚期低级别滤泡性淋巴瘤的治愈潜能时，我们应当关注更长期的随访数据，特别是无失败生存率曲线第8年之后的情况。惰性非霍奇金的不可治愈性的观念来源于病人或者未得到有效的免疫化疗，或未接受足够长时间的随访以发现在无失败生存率曲线上的确有平台期出现。当关注晚期低级别滤泡性淋巴瘤的可治愈性时，我们应当认识到治愈对生存的影响将不会像侵袭性更强和发展更快的弥漫大B淋巴瘤那样明显。

当初适用于这种疾病的观念应当演化成一个新的标准：惰性的非霍奇金是一种缓慢生长的疾病，在最初的8年内会不断复发，之后在无失败生存率曲线会在40%处出现平台。这表明这类疾病可能像弥漫大B一样是可治愈的。