隐球菌

▪ 隐脑的发病原因不明者有明显增多,且以青壮 年多见 近年来有综述报道,隐脑有半数感染并 无基础疾病且无免疫缺陷证据。
▪ 有文献报道：发病平均年龄为( 38.12±12.18) 岁, 80.17%为青壮年, 73.11 %无基础疾病。
▪ 隐脑多以亚急性或慢性起病,头痛、发热为最 常见,亚急性或慢性起病者占88%左右。
• 如果患者CD4细胞计数下降到< 100/μL， 和/或血清隐球菌抗原滴度增加，则应考 虑重新开始氟康唑维持治疗
2 器官移
器官移植患者易发生隐球菌感染 植者
▪ 平均2.8%的实体器官移植受者可发生隐球菌病
• 中位发病时间为移植后21个月；68.5%的病例发生于移 植后1年以上
▪ 隐球菌病感染部位 ：
▪ 随着近期HAART的进展，隐球菌病治疗过程中可 实现免疫系统的增强。这些治疗进展可能导致正面 的结果(患者体内真菌得到清除)和负面的结果 (IRIS)。而且，HIV感染者脑膜脑炎的治疗使得诱 导、巩固(清除)和维持(抑制)的概念在重度免疫抑 制患者侵袭性真菌感染治疗中正式形成。
1
HIV感 染者
▪ 11周-18周氟康唑400mg/天（片剂）
体 会和讨 论
▪ 隐球菌病发病率有上升趋势。 ▪ 早期诊断是关键。 ▪ 诱导治疗首选二性霉素B+5FC，不应单用氟康唑。 ▪ 巩固及诱导治疗氟康唑疗效肯定。 ▪ 免疫抑制剂及皮质激素不应减量过快。 ▪ 诱导治疗疗程是否应因人而异？ ▪ 指南提出的颅内高压的处理临床上如何应用？
▪ 入院诊断： 颅内感染 病毒性脑膜炎？ 肾病综合症 高血压病
入院后予阿昔洛韦抗病毒治疗及甘露 醇等对症、支持治疗，症状未见好转十 天后转入我科。
▪ 转入后考虑病毒性脑膜炎可能性不大，但颅内 感染明确：结核性？真菌性？
▪ 患者坚决拒绝复查脑脊液。 ▪ 给予利福平、异烟肼、乙胺丁醇、泰利必妥诊
断性抗痨治疗。 ▪ 体温一度下降至37.5℃左右，头痛有所好转，
▪ 对于合并机会性感染的HIV感染初治患者，建议推 迟抗病毒治疗2-10周，直到感染得到控制，这主要 针对一些包括隐球菌病在内的机会性感染。
▪ 合并隐球菌病的移植受者进行免疫抑制剂减量需谨 慎。
▪ 不推荐移植受者常规接受抗隐球菌病的预防治疗。
▪ 由于非HIV感染患者中隐球菌性脑膜脑炎发病率和 死亡率的持续增高与治疗方案的不理想有关，且单 用氟康唑治疗HIV感染患者隐球菌性脑膜脑炎的预 后较差，因此目前没有充分证据推荐氟康唑单药或 与氟胞嘧啶联合作为非HIV感染、非移植患者的初 始诱导治疗。
来自百度文库
▪ 新型隐球菌性脑膜炎发病隐匿,临床表现 复杂,容易误诊为结核性脑膜炎(TBM) 。
▪ 因此,识别CNM和TBM的临床表现、脑脊 液及影像学的差异,对二者特别是CNM的 早期诊断有重要意义。
IDSA隐球菌脑膜炎治疗指南 (2010年)
背景介绍
▪ 随着人类免疫缺陷病毒(HIV)的持续流行，隐球菌 成为了全球范围内的一个重要条件致病菌
▪ 对于顽固性感染，可考虑采用免疫调 节辅助治疗，体重≥50 kg的成年患 者使用重组IFN-γ100 μg/m（体重 <50 kg患者，给予 50μg/m ），每 周3次，共10周，同时联合使用特定
的抗真菌药物（B-III）
CSF压力升高
▪ 测定基线CSF压力。强烈建议治疗前立即行腰椎穿刺术 ▪ 但若患者存在局部神经系统体征或精神状态异常，在腰椎穿
病例分享（二）
▪ 患者 女性 既往有自身免疫性溶血史，曾服用 皮质激素治疗1年。已停用一年余。
▪ 因反复发热、头痛二十余天，视物不清、反应 淡漠一院由当地医院转入。
▪ 一周前在当地医院行脑脊液检查：压力 300mmH2O WBC 118/uL L 88% 蛋白 2351mg/L 找到隐球菌 培养阳性。
▪ 移植受者若出现血清隐球菌抗原测定结果阳性， 要警惕播散性疾病，如脑膜脑炎
2 器官移
植者
诱导及巩固治疗注意事项
诱导治疗
• 开始治疗时，若患者CSF 培养阳性，建议第 2周再 次行腰椎穿刺检查，若患 者出现颅内压升高或怀疑 抗真菌治疗失败，应尽早 重复腰椎穿刺检查
• 移植受者诱导治疗2周后若 CSF培养仍为阳性，提示 患者预后差，建议延长 LFAmB诱导治疗时间
但2周后症状反复，患者要求转上海。
▪ 在上海华山医院行脑脊液检查找到隐球菌， 培养阳性。
▪ 予二性霉素B脂质体50mg/天+5-FC1.0 qid 治疗及甘露醇等对症处理。
▪ 2周后脑脊液培养阴性转回我科。
▪ 予二性霉素B脂质体100mg/天+5-FC1.0 qid诱导治疗4周
▪ 于2010年12月开始改为氟康唑400mg/天+ 5-FC1.0 qid巩固治疗。
辅助检查
▪ 血常规：WBC 4.6x109/L N 0.653 Hb 98/L
▪ 肝功能：ALT 35u/L 白蛋白 23g/L ▪ 脑脊液：压力 260mmH2O WBC 65/uL
L 90% 蛋白定量 1576mg/L 糖、氯化物均 正常。 ▪ 尿常规：蛋白 ++++ ▪ 头颅、胸部CT无异常发现。 ▪ ESR、CRP正常
▪ 诊断为隐球菌性脑膜炎，给予氟康唑200mg/ 天治疗症状未见好转。
诊疗过程
▪ 1-2周 二性霉素B逐渐加量至30mg/天+ 氟康唑400mg/天（针剂）+5-FC1.0 qid
▪ 3-5周因出现肝功能损害停用二性霉素B。 氟康唑400mg/天+5-FC1.0 （针剂） qid
▪ 6-10周 二性霉素B35mg/天+5-FC1.0 qid
隐球菌病症状复发率(%) 隐球菌病症状复发率(%)
P<0.001
1
HIV感 染者
维持治疗期间注意事项
HAART治疗，HIV感染患 者隐球菌病复发危险因素
• CD4细胞计数< 100/μL • 前6个月中抗真菌治疗<
3个月 • 血清隐球菌抗原滴度
1≥:512
• 对于大多数HAART治疗有效且CD4细胞 计数> 100/μL、HIV RNA水平检测不到 或很低维持≥ 3个月、抗真菌治疗至少1 年的患者，在密切随访和监测血清隐球菌 抗原的情况下，终止隐球菌性脑膜炎维持 治疗是安全的
▪ 诱导治疗结果显示：治疗2周后，AmBd与氟胞嘧啶联合治疗组的CSF培养阴性 率比单用AmBd组高 9%(P=0.06)
▪ 306例患者被纳入到该研究的巩固治疗期，结果显示：巩固治疗8周后氟康唑组有 72%的患者CSF培养阴性，伊曲康唑组为 60%
▪ AmBd联合氟胞嘧啶，之后序贯氟康唑是首选治疗方案
1
HIV感 染者
诱导和巩固治疗临床研究分析
▪ 氟康唑联合氟胞嘧啶作为初始治疗中度有效
▪ 一项对143例患者进行的随机研究，结果显示： AmBd与氟康唑联合使 用较单用AmBd结果更为理想，且推荐使用较高剂量氟康唑
14天治疗成功率(%)
60%
54%
50%
41%
40%
30%
27%
20%
10%
0%
AmBd组
指南推荐强度
评估
证据类型
推荐强度
A级 有充足证据支持推荐使用或反对使用的建议
B级 有中等证据支持推荐使用或反对使用的建议
C级 推荐使用的证据不足
证据质量
I级 证据来自≥1项设计适当的随机对照试验
证据来自≥1项设计良好的非随机化临床试验；来自队列或病例对 II级 照分析研究(最好来自>1个中心)；来自多时间序列分析；或来自非
谢谢！
刺前应进行CT或MRI扫描（B-II）。 ▪ 如果患者CSF压力≥25 cm水柱，且在诱导治疗期间存在颅
内压升高的症状，可通过CSF引流来缓解（如果颅内压非常 高，可通过腰椎穿刺术减压50%，或达正常压力≤2 0 cm水 柱）（B-II）。
▪ 如果CSF压力持续升高≥25cm水柱并出现症状，则 应每天重复行腰椎穿刺术，直到CSF压力和症状稳 定超过2天，对于需每日重复行腰椎穿刺术的患者， 可考虑暂时行经皮腰椎穿刺引流或脑室造瘘术（BIII）。
▪ 患者不能耐受或因药物毒性而不能使用氟康唑巩固治疗的情 况下，可选择伊曲康唑(但效果不如氟康唑)，并密切监测血 药浓度；LFAmB可以替换AmBd，尤其是考虑到肾毒性问 题。
1
HIV感 染者
初始诱导/巩固治疗期间注意事项
• 不推荐在初始治疗 期间常规进行新型 隐球菌分离株的体 外药物敏感性检测
• 使用氟胞嘧啶治疗 时，应通过频繁的 全血细胞计数密切 监测其严重毒性， 如血细胞减少
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HIV感 染者
• 维持治疗应该在包括诱导治疗和巩固治疗在内的 初始治疗完成后开始进行
• 理想状态下，应从CSF真菌培养阴性开始，持续 到HAART治疗成功后证据显示免疫重建为止
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HIV感 染者
维持治疗临床研究分析
氟康唑是最有效的维持治疗药物
• 氟康唑维持治疗的复发率显著低于 两性霉素B
• 氟康唑维持治疗的复发率低于伊曲 康唑
病例分享（一）
▪ 患者 男性 67岁 ▪ 既往有慢性肾病史 ▪ 服用美卓乐及骁悉治疗已18个月。 ▪ 此次因发热（体温波动在37 ℃ ~38.5 ℃ 之
间）头痛半月于2010年8月以“颅内感染” 收住我院神经内科。 ▪ 查体：T：37.8℃，神志清，精神软，颈项 轻度抵抗，腹稍膨，移浊（+-），双下肢凹 陷性水肿，克氏征、布氏征（-）。
对照试验令人瞩目的结果
III级 证据来自于临床经验、描述性研究或专家组报告的权威观点
内容提要
隐球菌性脑膜脑炎的治疗策略
1 • HIV感染者 2 • 器官移植者 3 • 非HIV感染、非移植患者
HIV感染患者的治疗原则
1 HIV感
染者
▪ 主要针对感染部位的高真菌负荷和重度受抑的免疫 系统(即重度CD 淋巴细胞减少)
巩固治疗
• 建议使用氟康唑治疗8周， 根据肾功能调节剂量， 继以氟康唑维持治疗612个月
• 不接受维持治疗的患者 大多在6个月内复发，实 体器官移植受者接受至 少6-12个月的抗真菌维 持治疗是合理的
用药注意事项
2 器官移
植者
▪ 绝大部分合并隐球菌病的移植受者所使用的免疫抑 制方案包括钙调磷酸酶抑制剂(如他克莫司、环孢素 或西罗莫司)，因此需要考虑药物与药物之间的相互 作用。
▪ 隐球菌感染具有较高的死亡率：
• 急性隐球菌性脑膜脑炎治疗3个月的死亡率约20% • HIV感染人群中，如果没有使用特定的抗真菌药物治疗
隐球菌性脑膜脑炎，则入住医疗机构治疗2周内的死亡率 达100%
▪ 随着对隐球菌感染临床认识的不断提高及众多新型 抗真菌药物的研发与应用，在2000年IDSA指南基 础上进行了更新，以提高隐球菌感染的诊治水平。
• 合并隐球菌病的器官移植受者中约25%-54%为肺部感染， 其中6%-33%的感染局限于肺部
• 52%-61%的患者可出现CNS受累和播散性感染(受累部 位≥2个)
• 合并新型隐球菌病的移植受者中约有25%存在真菌血症
2 器官移
植者
实验室检测注意事项
▪ 移植受者呼吸道标本中发现新型隐球菌则提示为 一种病原体，需要排除有无侵袭性肺疾病；然而， 隐球菌抗原阴性不能排除播散性隐球菌病的诊断.
AmBd联合氟康唑(400mg)组 AmBd联合氟康唑(800mg)组
初始诱导/巩固治疗方案
1
HIV感 染者
应进行个体化调整
▪ 以下情况，联合诱导治疗应持续超过2周：
• 患者持续昏迷
• 患者临床情况恶化 • 患者未出现改善，颅内压持续升高伴相应症状 • 预计诱导治疗2周后CSF培养仍阳性
▪ 上述患者可能需要延长(如1-6周)诱导治疗期；如果诱导治 疗2周后，患者CSF培养仍阳性，则应根据对患者的临床评 估，考虑重新开始至少2周的联合诱导治疗。
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HIV感 染者
诱导和巩固治疗临床研究分析
▪ 开始治疗2周后的CSF培养阴性可作为杀菌诱导治疗成功的 评估标准，提示预后良好
▪ 联合治疗具有更好的真菌清除率
• 一项较大剂量AmBd(每日0.7mg/kg)及较小剂量氟胞嘧啶(每日 100 mg/kg)联合治疗AIDS相关的隐球菌性脑膜脑炎的研究，结果 显示：
隐球菌脑膜炎治疗指南 及病例分享
温州医学院附属第一医院 感染内科 李骥
隐球菌性脑膜炎
▪ 新型隐球菌脑膜炎(CNM)是由新型隐球菌引 起的中枢神经系统感染性疾病。
▪ 新型隐球菌广泛分布于自然界,为条件致病菌, 近年来,隐脑的患病率呈上升趋势。
▪ 由于早期极易误诊误治,晚期又缺乏有效的药 物治疗,病死率很高。