有机合成工艺优化(1)

简单精馏：即蒸馏， 将溶液加热部分汽 化，蒸汽引出加以 冷却得到产品
精馏：将溶液经过 多次部分汽化和部 分冷凝使溶液分离 成较纯部分。
特殊精馏
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按照操作压力分
精馏
常压：一般甾体激 素精馏操作体现在 溶剂回收，常压主 要为沸点溶剂的回 收
负压：对高沸点产 品的回收（产品为 液态），热敏性高 的产品的溶剂回收
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用动力学方法研究反应过程
v 1、转化率、选择性以及收率的概念
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v 三者之间的关系
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v 1、在一定转化率的基础上，选择性即副反应越多，说明选 择性越低。一个好的合成方法应尽量避免副反应的生成。
v 2、转化率即在一定的温度、时间、压力等条件下，原料的 消耗程度。
v 2、具有过硬的操作技能； v 3、较强的安全环保意识。
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区分化学以及物理变化过程
v 举例说明
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过硬操作技能
v 举例：加热、降温、过滤、离心、干燥等
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药厂生产技术定义
v 1、技术进步：在现有生产工艺的基础上，进行改进。提高 产品收率以及质量、提高设备利用率以及增加产能、缩短工 序时间以及降低能耗、减轻环保压力增强操作安全性等方面 入手，达到降低生产成本、清洁生产的目的。
有机合成工艺优化(1)
v 1、拿到工艺后，起初的实验阶段，分离过程不成熟不明确。 因此，不敢保证分离过程损失，这样，所得产品的多少并不 代表反应过程收率。
v 2、做好反应过程是基础，副产物越少，分离纯化过程越容 易。但是并不是所有副产物都可以在反应过程得到控制，因 此，除了研究反应过程之外，后处理也应该考虑进去。
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单元操作
v 单元操作按其遵循的基本规律分类： v （1）遵循流体动力学基本规律的单元操作：包括流
体输送、沉降、过滤、固体流态化等； v （2）遵循热量传递基本规律的单元操作：包括加热
、冷却、冷凝、蒸发等； v （3）遵循质量传递基本规律的单元操作：包括蒸馏
、吸收、萃取、结晶、干燥、膜分离等；
石油醚
缩合液（异维A酸成羧酸盐）
地磷酯
乙酸乙酯
异维A酸以及维A酸羧酸盐
地磷酯反应液（水、地磷 酯一钠盐、不成盐杂质）
水、地磷酯一钠盐
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萃取的影响因素
v 1、溶剂选择：是萃取效果好差的直接影响因素，主要考虑 不互溶，以及溶解度大的溶剂，同时考虑比重的差距。
v 2、酸碱度：酸碱度直接影响溶剂的溶解性，以及两相分离 因子。
v 以下主要针对工艺优化方法以及手段进行经验的总结。
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工艺分解
v 所有化学合成药品都由一个或者若干个工序组成，如地塞米 松除精制过程由8个工序组成：消除、还原、环氧、格氏、 上氟、上碘、置换、水解。
v 药品生产除精制之外，一个工序一般由一个或多个化学合成 反应组成，地米消除反应仅仅为羟基脱水成双键，而格氏由 加成、氧化以及还原才生成目标产物。
v 3、实际工作中，研究反应过程尽量提高转化率以及选择性。 当然选择最佳平衡点。
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副反应
❖ 副反应分为平行副反应以及连串副反应 ❖ 平行副反应即伴随主反应同时进行，如地米消除反应：
主反应
副反应
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❖ 连串副反应：在一定条件下，反应目的产物继续与某组分继续反应生 成副产物。如苯酚的卤化：
v 2、技术支持：配合相关部门，及时有效的处理及时问题。 v 3、技术管理：配合QA完成相关的文件性工作，如试产方案、
工艺验证方案、工艺规程以及批生产记录的制定；及时对项 目进行总结，完成小试总结报告以及工作总结。
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技术进步
v 主要针对技术进步，而技术进步与有机合成工艺优化息息相 关。
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搅拌类型
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传热以及传质设备
v 传质 输送设备 结晶设备 混合设备 干燥设备 粉碎设
备 分离设备 反应设备 v 传热
冷凝器：搪玻璃碟片式冷凝器、冷凝器-列管式 冷凝器、不锈钢304盘管冷凝器
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精馏
按照操作分
精馏
v 3、温度：温度是影响萃取效果的重要因素。 v 4、萃取原则：少量多次。 v 5、出现较多絮状物，分层不明显的处理方法：①延长静置
时间；②条件pH值；③过滤除去絮状物；④提高温度；⑤增 加溶剂用量。
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结晶
v 1、使溶液中的溶质呈晶体状态析出的过程叫做结晶。晶体 为化学的均一固体。不同条件下结晶时，同一物质所生成的 晶体形状、大小和颜色是不同的。
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1、地塞米松水解上氟物杂质的去除
说明：1、上碘过程未转化完全的上氟物杂质将一直带入到地米产品中，2、利用 其溶解性不同，地米成品精制过程采用混合溶剂去除上氟物杂质。3、利用水解 物在三氯中不溶，而上氟物溶解度较大去除。
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2、异维A酸以及地磷酯
v 异维A酸
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v 1、程序升温法：抑制副反应以及提高主反应选择性，程序 升温法尤为重要。在地米消除、上氟过程得到验证，都是低 温投料，缓慢升温的过程反应。
v 2、调节加料法：如反应剧烈的反应，一般为滴加原料。在 这里涉及到原料用量等因素。技术员在工作中积累经验，在 前人的基础上应该得到进步。
加压
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v 1、精馏设备主要由精馏塔以及换热器组成 v 2、由于目前我们接触到的为简单精馏，即蒸馏。主要介绍
换热器，即冷凝器：板式以及列管式最常用。 v 3、蒸馏速度，与压力，温度以及冷凝器面积有较大的关系。
如涉及到热敏性过高（上碘物），应该选择真空度大，冷凝 面积大且效果好的冷凝器。
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v 1、在同一实验中考查原料、中间体、产物、各副产物的变 化趋势。
v 2、尽量做到目标多元化，主要体现在后处理过程，反应过 程完成后，可将反应液分成几个部分，进行后续处理。
v 3、作为科技工作者，学会将反应过程不同时刻、不同组分 的相对含量做成相关的曲线图，为后续研究掌握相关的因素。
v 3、盐析法：向溶液中加入某种物质以降低原溶质在溶剂中 的溶解度的办法来产生饱和，以达到结晶的目的。
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晶核的形成以及影响因素
v 晶体的产生分两个阶段，先是形成及其细微的晶核， 然后这些晶核再成长为一定大小、形状的晶体。这 两个过程又几乎是同时进行的。
v 1、冷却速度快，溶液过饱和度高，搅拌强度大，则晶核形 成快，得到的结晶细小。
v 2、同一物质的不同晶型之间的转化，受温度和压强的控制， 晶型转化时，伴随热效应。
v 3、晶形从溶液中分离出来，剩余的溶液叫母液。 v 4、物质从水溶液中结晶出来，有时以晶体水合物的形式析
出。结晶水合物有一定的蒸汽压。
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结晶的条件
v 首要条件：使溶液中溶质达到过饱和度。
v 溶解度：是指固体与其溶液达到平衡时，100g溶剂中含的固 体的量。溶解度与溶剂的种类，温度有关。做结晶，必须进 行固体物质在常规溶剂中的溶解度实验。
v 使溶液达到过饱和度的方法： v 1、降低温度 v 2、除去部分溶剂 v 3、盐析法。
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结晶方法
v 1、冷却法:最常用方法，主要使溶液冷却二变得过饱和，此 方法适用于溶解度随温度的降低而显著下降的物质
v 2、溶剂气化法：除去部分溶剂，使溶液达到过饱和状态。 一般适用于溶解度随温度变化不大的物质结晶。
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v 2、很多从事药品生产技术工作的人喜欢做到最后产品，计 算收率以及关注质量。事实上在最初接触某产品某工序的时 候，我们都无法排除药品在提纯过程的物料走向。因此，作 为生产技术人员，研究一个工序的时候，应该首先明确反应 过程。
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反应过程研究
v 1、明确反应原理以及机理，明确原辅料性质。 v 2、反应过程研究：动力学以及热力学
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化工生产过程主体设备
v 反应釜 反应釜的广义理解即有物理或化学反应的容器
，通过对容器的结构设计与参数配置，实现工艺要 求的加热、蒸发、冷却及低高速的混配功能。 v 反应釜类型
（1）按材质：搪玻璃、不锈钢、碳钢等 （2）按操作压力：低压、高压反应釜
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反应釜由什么组成 釜体、夹套、减速机
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萃取
v 萃取在化工产品生产中的作用为：提取产品以及洗涤杂质。 一般开始从事化工技术工作科技人员对萃取的理解都停留在 提取产品上面。
v 洗涤杂质的运用：首先明确产品以及杂质的溶解性以及相关 的性质。
v 以下为目前公司产品运用萃取去除杂质的例子为：1、地塞 米松水解上氟物去除，2、异维A酸缩合杂质的去除，3、地 磷酯合成杂质的去除。
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Fra Baidu bibliotek
2020/11/17
有机合成工艺优化(1)
医药化工的特点
v 1、涉及学科较多：化学（有机化学、物理化 学、结构化学、分析化学、环境工程等等） 、物理、工程机械以及相关辅助学科；
v 2、高能耗、高污染、高风险行业。
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生产型企业工人需具备的素质
v 1、具备最基本的化学以及物理知识，了解相关法律 法规，如：环保、安全；
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物料衡算
v 任何产品任何工序要想提高收率，必须明确反应过程选择性， 以及分离提纯方法是否得当。那么物料衡算是一种手段。
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物料衡算式
①反应过程损失=理论产量（100%收率）-主产物量，以此判断 反应过程方法以及条件是否得当。
②后处理过程损失=主产物-最终产品，以此判断后处理过程是 否最佳。
v 2、冷却速度慢，溶液过饱和度低，溶液无搅拌，则晶核形 成慢，可得到较大的结晶。
v 3、在过饱和溶液中加入晶种，可使晶核的形成加快。
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干燥
v 1、干燥是利用热能除去固体物料中湿分（水分和其他液体） 的化工单元操作。
v 2、干燥是利用热能去湿的操作，能量消耗大，所以工业生 产中湿物料一般都采用先沉降、过滤、离心等机械去湿（化 工单元操作交叉进行，以上机械去湿也属于分离过程），然 后再利用干燥法去湿而制定合格的产品。
③只有物料衡算后才能做到有的放矢，达到事倍功半的目 ④物料很酸涉及到标准品的制备。
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后处理
v 后处理由不同单元操作组成：精馏、萃取、结晶、分离、干 燥等等。
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化工单元操作
v 一个化工产品的生产是通过若干个物理操作与若干个化学反 应实现的。尽管化工产品千差万别，生产工艺多种多样，但 这些产品的生产过程所包含的物理过程并不是很多，而且是 相似的。比如，流体输送不论用来输送何种物料，其目的都 是将流体从一个设备输送至另一个设备；加热与冷却的目的 都是得到需要的操作温度；分离提纯的目的都是得到指定浓 度的混合物等。因此把这些包含在不同化工产品生产过程中， 发生同样物理变化，遵循共同的物理学规律，使用相似设备， 具有相同功能的基本物理操作，称为单元操作。
v 一个工序主要组成为：反应过程、后处理。后处理由一个或 多个化工单元操作组成：蒸馏、萃取、结晶、分离、干燥等 等。
有机合成工艺优化(1)
目前概况
v 1、技术人员不懂得对工艺进行分解：作为生产技术人员拿 到工艺或者是工作安排之后，首先应该对工艺进行分解。是 什么反应？后处理过程涉及到多少化工单元操作，每个单元 操作控制点是什么？要做一个初步的了解，之后才开始着手 实验。
有机合成工艺优化(1)
v 动力学的研究目的以及方向：就是提高选择性，而提高选择 性无非就是降低副产物的生成。
v 而高选择性的反应影响因素为：温度以及浓度效应。如前所 述的地米消除，可以通过降低投料温度以及控制反应温度降 低副产物的生成，或者降低副反应的反应速率。
v 要抑制副反应的速度，必须明确副产物结构。
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定性反应产物
v 前面已经提到，提高选择性，无非就是尽量控制副产物生成。 而控制副产物生成的首要条件就是定性副产物。
v 定性方法：核磁、红外光谱以及质谱，条件不允许可依据气 相、液相以及其他分析手段估计产物以及副产物结构。当然， 要求技术员必须具备一定的分析以及判断能力。
v 定性的作用：确定副产物结构后，才能调整条件抑制副反应， 进而提高主反应的选择性。