神经干细胞及其应用研究新进展

神经干细胞及其应用研究新进展

摘要：长期以来，人们一直认为成年哺乳动物脑内神经细胞不具备更新能力，一旦受损乃至死亡不能再生。这种观点使人们对中枢神经系统疾病的治疗受到了很大限制。虽然传统的药物、手术及康复治疗取得了一定的进展，但是仍不能达到满意的效果。现在，神经干细胞(neural stem cells，NSCs)不仅存在于所有哺乳动物胚胎发育期的脑内，而且在其成年之后也有，这已为神经科学界所普遍接受。神经干细胞由于具有自我更新和多向分化潜能，使神经系统损伤后的细胞替代治疗成为可能本文综述了神经干细胞的分布、生物学特性、神经干细胞在细胞疗法中的多功能应用，并对神经干细胞临床应用前景做出了展望。

关键词：神经干细胞细胞疗法多向分化潜能转分化性

1、神经干细胞的分布

大量研究表明成年哺乳动物的脑室下区、海马、纹状体、大脑皮质等区域均有NSCs存在，其中侧脑室壁的脑室下层(sub ventricular zone，SVZ)和海马齿状回的颗粒下层(sub granular zone，SGZ)是神经干细胞的两个主要脑区。另外，研究者们还在成年哺乳动物脑内的其他部位发现了神经干细胞的存在，例如在黑质内发现了新生的多巴胺能神经元。

2、神经干细胞在细胞疗法中的多功能应用

2.1细胞替代治疗中外源性NSCs的使用

NSCs可以用来代替因为损伤或神经系统退行性病变而缺失的组织。理想的是重建组织适宜的结构并整合人周围组织；重要的是在这种治疗方案中，几种细胞类型需替代。在移植入成年啮齿动物脑内前，首先需从人胚胎干细胞或胎儿脑内分离出NSCs，并在体外诱导分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞。值得注意的是NSCs整合入室管下区的微环境，促成嗅球的神经发生。在海马，移植的神经祖细胞分化为特定区域的神经细胞亚型，并功能性整合入周围的环路。NSCs移植入疾病或损伤的啮齿动物模型中取得了预期的效果。移植入的存活的NSCs首先迁移到病变部位并分化。成年鼠的NSCs移植入多发性硬化大鼠模型后可观察到少突胶质细胞祖细胞、宿主和移植来源的成熟细胞数量增加，病情明显好转。在大鼠脑梗死模型中，移植的NSCs迁移到损伤部位并大部分分化为神经元。在脑出血模型中，由静脉移植的NSCs在损伤部位分化成神经元和星形胶质细胞，并引起了功能的恢复。将富有多巴胺神经元的胚胎腹侧中脑移植入去神经的帕金森鼠中，结果移植物中的多巴胺神经元修复了损害引起的功能缺损。神经干细胞植入大鼠亨廷顿病模型脑内能保护维持运动习惯的能力，受损的运动习性也可重新恢复，表明植入的细胞在体内形成了功能性连接。Mcdona等给胸髓损伤大鼠分别注入单纯培养基、成年小鼠皮层神经元和胚胎干细胞，2周后发现植入干细胞者后肢恢复部分负重与协调能力，明显优于前二者。田增明等报道了人胚胎神经干细胞治疗21例小脑萎缩患者，发现移植后临床症状有改善。

2.2脑损伤激发内源性NSCs

近年研究表明多种神经系统损伤均可激发内源性神经细胞再生。追踪巢蛋白阳性的神经祖细胞定殖在成年脊髓损伤区，可以观察到这种祖细胞扩增并在损伤区分化为神经元；在脊髓挤压伤、局灶性脑缺血中，在有正常神经发生的大脑皮质和海马可观察到NSCs的增生，并可以被外源性神经营养因子所加强。但在病理状态下这种内源性干细胞的修复反应很显然是不够的，大量实验已证实哺乳动

物中枢神经系统的神经元再生能力有限的原因并非由于缺乏足够NSCs，而是由于缺乏刺激NSCs分化所必须的神经因子。许多学者尝试在神经系统损伤局部应用某些刺激因子，以激活残留于损伤局部内源性的神经干细胞，从而完成对损伤的修复。旨在提高这种修复反应以期用于治疗目的的技术有待提高。

2.3提供营养支持NSCs移植有利于疾病的恢复，这归功于NSCs所提供的营养和抗炎支持

在中枢神经系统慢性炎症模型中可见移植人的NSCs在血管周围集聚，并引起致脑炎T细胞的凋亡。C17.2细胞可以自然分泌神经营养因子，包括神经生长因子(NGF)、脑源性神经生长因子(BDNF)和胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)，这有助于移植后脊髓损伤区域轴索的生长。

2.4 NSCs移植可治疗神经退行性疾病

有研究表明局灶性脑缺血可增强大鼠皮质和尾壳核的增殖能力，部分增殖细胞分化为神经元，参与神经网络的重建但在损伤后完全依靠脑内少量的NSCs增殖分化尚不足以修复损伤的神经系统。大量动物实验证明神经替代和部分重建神经回路是可能的。目前，在啮吃类和灵长类动物模型已积累了移植NSCs治疗帕金森病、缺血性中风、胶质瘤等中枢神经系统疾病的大量依据。

3、问题和展望

神经干细胞的生物学和临床应用潜能研究虽然取得了迅速和可喜的进展，但仍有许多未知的领域等待探索。尽管如此，神经干细胞在神经系统损伤后修复、退行性疾病、先天性疾病等治疗中的机制及意义是目前研究的热点。神经干细胞的研究已逐渐从基础实验阶段向临床过渡，尤其神经干细胞对治疗神经修复及退行性疾病有一定的临床效果。相信这些研究的进展将逐步推进人类对自身大脑神经生物学的认识和临床神经科学的发展。

参考文献：

[1]程焉平.神经干细胞的研究及应用前景[Q] 吉林师范大学学报(自然科学版) 2 0 0 3年2月第1期

[2]黄强，王爱东，董军，王飞，孙继勇，兰青神经干细胞分化与神经节细胞胶质瘤恶化相关分子研究[R],肿瘤2005年1月25日第25卷第1期

[3]王忠诚.张亚卓，神经干细胞研究现状及应用展望[R]，中华神经外科杂志2000年11月第16卷第6期