急性药物性肝损伤_机制与进展 (1)
药物性肝损伤(教学及宣教)
药物性肝病可以表现为目前所知任何类型急性或慢性肝脏疾病，其中急性肝损伤约占报告病例数的9O%以上，少数患者可发生威胁生命的暴发性或重症肝功能衰竭。
急性药物型肝病若为肝细胞型，可表现为肝炎型，在黄疸出现前1～2天有乏力、胃纳减退、上腹不适、恶心、呕吐、尿色深等前驱症状。严重病例可呈肝衰竭表现，可并发肝昏迷而死亡。生化检查ALT、AST明显增高，可伴有血清胆红素升高；亦可表现为脂肪肝型，临床特点为脂肪肝、氮质血症和胰腺炎。一般在连续用药3～5天以上，出现恶心、呕吐、厌食、上腹痛、尿色深、肝肿大、黄疸、肾功能减退，有少尿、血尿素氮增高及代谢性酸中毒。生化检查ALT及AST明显增高，血清胆红素一般低于 17.1μmol/L，亦可高达51.3μmol/L。凝血酶原时间延长，偶有血糖过低，本病预后差，如不及时停药，病死率很高。急性药物型肝病还可表现为肝内胆淤型药物性肝炎，包括单纯淤胆型，临床表现为起病隐袭，常无前驱症状，发病时无发热、皮痛或嗜酸粒细胞增多。黄疸轻，于停药后很快消失。生化检查AST增高，碱性磷酸酶和胆固醇大多正常；淤胆伴炎症型肝炎可有发热、畏寒、恶心、腹胀、乏力、皮疹，随后出现黄疸，皮肤瘙痒，大便色浅，肝大并压痛，嗜酸细胞增加。生化检查胆红素、ALT、AST、胆固醇及碱性磷酸酶均中高度升高。混合型药物性肝炎既有肝炎型的表现亦有胆汁淤积的表现。
药物性肝损伤 发病机制
要了解药物致肝损伤的机制，首先需了解药物在肝脏中的代谢特点。通常经消化道吸收的药物，经过门静脉进入肝脏。肝脏是药物聚集、转化、代谢的重要器官，大多数药物在肝内的代谢过程包括转化与结合两个时相即Ⅰ相代谢及Ⅱ相代谢。Ⅰ相代谢反应主要包括氧化、还原和水解反应，药物经过此相反应后极性增高，即水溶性增大，易于排出体外，参与Ⅰ相代谢的酶主要是细胞色素P450(CYP);Ⅱ相代谢反应主要为结合反应，经过此相反应后，药物可与葡萄糖醛酸、甲基、硫基、甘氨酸等基团结合，形成极性更强的物质，通过胆汁或尿液排出体外。有些药物仅需Ⅰ相代谢，有些药物则需要Ⅰ相及Ⅱ相代谢才能完成。肝脏中Ⅰ相及Ⅱ相代谢酶的基因在人群中具有为多态性，因此，不同个体对药物的耐受性及敏感性也有很大差异。在有些个体，有些药物在此代谢过程中会产生有毒或致癌的物质，进一步造成肝损伤，或原本不具抗原性的药物，在肝内转化后形成具有抗原性的代谢产物，引起免疫性肝损伤。
急性药物性肝损伤机制与进展45页PPT
51、没有哪个社会可以制订一部永远 适用的 宪法， 甚至一 条永远 适用的 法律。 ——杰 斐逊 52、法律源于人的自卫本能。——英 格索尔
53、人们通常会发现，法律就是这样 一种的 网，触 犯法律 的人， 小的可 以穿网 而过， 大的可 以破网 而出， 只有中 等的才 会坠入 网中。 ——申 斯通 54、法律就是法律它是一座雄伟的大 夏，庇 护着我 们大家 ；它的 每一块 砖石都 垒在另 一块砖 石上。 ——高 尔斯华 绥 55、今天的法律未必明天仍是法律。 ——罗·伯顿
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26、要使整个人生都过得舒适、愉快，这是不可能的，因为人类必须具备一种能应付逆境的态度。——卢梭
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27、只有把抱怨环境的心情，化为上进的力量，才是成功的保证。——罗曼·罗兰
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28、知之者不如好之者，好之者不如乐之者。——孔子
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29、勇猛、大胆和坚定的决心能够抵得上武器的精良。——达·芬奇
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30、意志是一个强壮的盲人，倚靠在明眼的跛子肩上。—
药物性肝损伤的机制
药物性肝病的发病机制造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。
近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引起的，仅有少数服药者出现不良反应，没有明显的量效关系，在实验动物中常不易复制。
这类药物性肝病的机制又进一步分为代谢异常和过敏反应二种。
近年来对药物性肝病的发病机制已有相当深入的了解，但与完全明了还有一定的差距。
现概述几种重要的机制。
一、毒性代谢产物的作用某些药物在肝内经过细胞色素P450药酶作用，代谢转化为一些毒性产物，如亲电子基、自由基和氧基，与大分子物质如蛋白质、核酸共价结合或造成细胞质膜的脂质过氧化，最终导致肝细胞坏死亲电子基：药物被P450氧化产生的亲电子基与肝细胞的大分子蛋白质的巯基（半胱氨酸）部位共价结合。
谷胱甘肽则为内源性解毒剂，如毒性代谢物产生超过了肝内谷胱甘肽含量的阈值，就会造成肝毒性作用。
典型的例子是乙酰氨基酚。
在正常情况下，绝大部分的乙酰氨基酚与葡萄糖醛酸和硫酸结合而解毒，但也有一部分在CYP1A2，CYP2E1和CYP3A4的作用下，转化为毒性产物NAPQ1。
在服用治疗剂量时，NAPQ1在细胞内与GSH 结合形成硫醇尿酸和半胱氨酸衍生物而解毒。
如果服用过量，可耗竭肝细胞内的GSH，NAPQ1便与肝细胞的大分子结合，造成肝细胞坏死。
动物实验证明，如先用药酶诱导剂（苯巴比妥或3-甲胆蒽）处理，可显著增加肝坏死的程度。
若及时用谷胱甘肽前体乙酰半胱氨酸或硫乙胺治疗，可使肝坏死减轻。
另一个例子是溴苯在肝内经环氧化作用形成3，4-环氧化合物，可被谷胱甘肽结合解毒，如产生过多则与大分子结合，造成肝细胞死亡。
自由基：药物经P450氧化或还原后形成带有不成对电子的代替物，即自由基，造成细胞膜和细胞器膜的不饱和脂肪酸过氧化，从而改变膜的流动性与通透性，使膜的Ca2+-ATP酶失活，胞质内Ca2+浓度增高，破坏细胞骨架，激活磷脂酶，并使氨基酸功能团受损，核酸转化和突变，使肝细胞死亡。
急性肝损伤研究进展
ＮＦ一出大量研究表明，ＮＦ一出在各种原因造成的肝
损伤中起着重要的作用［７—９Ｊ。它通过对多种炎性因子转录的
调节而参与肝损伤的发生、发展。活化的ＮＦ一出可以使
ＴＮＦ一口、单核细胞趋化蛋白一１（ＭＣＰ一１）、巨噬细胞炎性蛋 白一１（ＭＩＰ一１）及ＭＩＰ一２、ＩＣＡＭ一１的ｍＲＮＡ表达明显增
加［７Ｊ。李跃华等［川的研究证明，ＮＦ一出活化可引起ＴＮＦ一
ＴＮＦ—ａ作为一个关键因子参与各种肝脏
游离基或反应性氧化产物（ＲＯＳ）及其代谢的产物超过了机 体的防御或去毒能力，即促氧化物与抗氧化物之间的动态平 衡产生了失调。目前认为，氧化应激造成肝细胞损伤的可能 机制为：肝细胞大小膜泡的形成；膜通透性、流动性丧失；肝细 胞钙超载，激活Ｃａ２＋依赖蛋白酶，活化磷脂酶及核酸内切酶 等；线粒体功能异常和ＡＴＰ耗竭；直接活化信号转导分子。 线粒体是氧应激和ＲＯＳ产生的主要来源，ＲＯＳ通过传 递１个或２个电子，氧化大分子物质，引起脱氧核糖核酸损 害、蛋白质和脂质等氧化和再氧化损害。脂质过氧化为氧化 应激增强后发生的ＲＯＳ与膜磷脂的多不饱和脂肪酸起过氧 化反应，产生壬烯（ＨＸＮ）和丙二醛（ＭＤＡ）２个脂质过氧化
万方数据
・２２１２・
现代中西医结合杂志Ｍｏｄｅｍ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ ａｎｄ
Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００９ Ｊｕｎ，１８（１８）
靶细胞的能力，它也是急性期反应蛋白如Ｃ反应蛋白（ＣＲＰ） 的强力诱导剂，后者的升高可加重肝脏的病理损伤。ＩＬ一８ 可促使炎症细胞，如活化的中性粒细胞聚集至肝脏。引起炎 症。ＩＬ一１８能诱导免疫细胞大量产生ＩＦＮ一７，亦能诱生 ＴＮＦ—ｄ、Ｆａｓ配体（ＦａｓＬ）及穿孔素等免疫分子，通过肝细胞 炎性坏死或凋亡途径引起肝坏死。Ｔｓｕｔｓｕｉ等【６１研究表明在 内毒素介导的肝损伤中ＩＬ—１８能诱生ＴＮＦ—ａ，上调ＦａｓＬ水 平，从而激活ＴＮＦ—ａ和Ｆａｓ—ＦａｓＬ介导的肝细胞损伤。而 Ｆａｓ—ＦａｓＬ介导的肝细胞损伤又可导致ＩＬ—１８分泌增加，从 而形成一个正反馈。使肝细胞损伤持续加重。ＩＬ一１８亦能激 活ＮＫ和ＣＴＬ，增加Ｆａｓ介导的细胞毒性作用而导致肝细胞 的免疫性损伤。因此目前认为，ＩＬ在介导组织免疫和炎性损 伤方面具有重要的作用。
药物性肝损伤
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DILI发病率逐年增高，西药制剂中以 抗生素（特别是抗结核药物）、解热镇痛 药、抗肿瘤药引发肝损害居多。值得注意 的是中药引起的肝损害比率逐年升高。 在已上市的各类药物中，目前已知有 1100多种药物具有肝毒性，引发DILI的 各种药物所占比例国内外有差异，国外报 道，过量服用对乙酰氨基酚是导致DILI及 急性肝衰竭的首位原因，其次为抗生素及 神经系统药物。
Байду номын сангаас14
三、导致药物性肝损伤的相关因素 药物性肝损伤不是单纯的药源性肝病， 医生还应结合药物、遗传背景和基础疾病加 以分析和处理。 1.药物本身的因素：有些药物本身就具有 肝脏毒性。如抗生素（尤其抗结核药物）、 抗肿瘤药物、中枢神经系统药物、非甾体抗 炎药是常见的引起DILI的药物 。 国外导致DILI的药物主要为抗炎镇痛药， 国内中药发生DILI居各种药物之首。近些年 减肥、保健、美容的时尚风行，也导致肝损 害的增加。
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在我国通过总结 2003年-2007年国内 发表的DILI相关文献，发现抗结核药物是 导致我国DILI的首要病因（常见药物有异 烟肼、利福平、吡嗪酰胺），在抗结核药 物治疗中肝毒性发生率为8%-30%，而且 以老年人多见。有报道所有因为DILI行肝 移植患者中，14%由异烟肼导致。DILI的 实际临床发生率远高于报道率。
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一、药物性肝损害的发病机制 药物在肝脏的代谢 药物代谢大致分为3相：第Ⅰ相为非极性 （脂溶性）药物通过氧化、还原和水解等反应 生成极性基团；第Ⅱ相是极性基团与内因性高 极性化合物结合，生成水溶性高且易于排泄的 代谢产物；第Ш相为药物或代谢产物经肝细胞 运转分泌，再由胆汁排泄，也有人将药物向肝 细胞内运转称为0相。
药物性肝损伤
1
药物性肝损害（Drug-induced liver injury , DILI）
急性肝损伤的病理生理学机制
02
炎症反应有助于清除损伤因子，促进肝脏修复，但过度炎症反
应会导致组织损伤加重。
炎症反应在急性肝损伤的发病机制中起到重要作用
纤维化
1
纤维化是肝脏对损伤的一种修复反应，表现为肝 脏内纤维组织增生。
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纤维化可导致肝脏结构改变，影响肝功能，最终 发展为肝硬化。
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纤维化的程度直接影响急性肝损伤的预后，因此 早期防治肝纤维化对改善患者预后具有重要意义 。
用于减轻肝脏炎症反应，缓解病情。
保肝药物
促进肝细胞再生和修复，保护肝脏功能。
抗氧化药物
清除自由基，减少氧化应激对肝脏的损伤。
肝移植
适应症
对于严重肝损伤、肝功能衰竭等患者，肝移植是一种有效的治疗 手段。
手术风险
肝移植手术风险较高，需要严格评估患者的病情和身体状况。
术后管理
肝移植术后需长期服用免疫抑制剂，并进行定期复查，以确保移植 肝脏的功能正常。
微循环障碍
微循环障碍
急性肝损伤时，肝脏微循环障碍导致血流灌注不足，肝细胞缺氧、营养物质供应不足，加重肝细胞损 伤。
微循环障碍的调节
微循环障碍受到多种因素的影响，包括炎症介质、血管活性物质等。调节微循环障碍对于改善急性肝 损伤具有重要意义。
05 急性肝损伤的防治策略
CHAPTER
药物治疗
抗炎药物
免疫抑制
肝损伤后，肝脏产生的免疫调节分子 如白细胞介素-6、肿瘤坏死因子等增 加，导致免疫抑制，使机体易受感染 。
代谢紊乱
糖代谢障碍
急性肝损伤时，糖原合成减少，糖异生作用增强，导 致血糖水平波动。
脂肪代谢紊乱
肝损伤影响脂肪的合成、转运和代谢，导致脂肪肝和 血脂异常。
药物性肝损伤的发病机制
2、获得性免疫：在部分DILI患者中，临床发现常伴有药物过敏反应，如发热（31%）、皮疹（26%）、血和活检肝组织内嗜酸性粒细胞增多（7%）；药物诱导肝毒性反应，均有一定的潜伏期（1~4周）；若再次暴露于同一药物，可诱导肝毒性症状，并在血液内检测到特异性抗体浓度增加。至此，人们提出两种特异性免疫损伤理论，一种是半抗原理论，另一种是P-i理论。半抗原理论：即药物或者其代谢产物因分子量少，无免疫原性，但与肝蛋白质或修饰蛋白质如CYP酶类共价结合后，形成新的蛋白。药物复合物。后者在药物损伤肝细胞死亡后释放出来，在MHCⅡ类分子协助下经过抗原呈递细胞（APC细胞）刺激淋巴细胞，诱导抗体的产生和激活特异性免疫反应。药物一蛋白复合物诱导的抗原抗体反应主要通过两种机制损伤肝细胞，一种是补体介导的细胞溶解；另一种是抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用。属于这类损伤机制的药物有非甾体类固醇抗炎药双氯芬酸、麻醉吸入剂氟烷等。
三、免疫损伤机制
1、先天性免疫：肝内存在的巨噬细胞、多形核白细胞包括中性粒细胞、嗜酸性和嗜碱性粒细胞、自然杀伤细胞和携带有T淋巴细胞受体的自然杀伤性T淋巴细胞构成肝脏非特异性免疫系统。当药物应激及肝细胞损伤后，可激活先天性免疫反应。其中自然杀伤性T淋巴细胞占肝脏淋巴细胞的一半左右，在白细胞介素12和白细胞介素18的辅助下，加剧对肝细胞损伤。肝细胞坏死后还可释放一种高移动组合蛋白盒-1物质，可以进一步活化枯否细胞，释放肿瘤坏死因子α、干扰素γ和白细胞介素4等细胞因子，诱导肝细胞炎症反应和组织损伤加重。最近有研究结果显示肝细胞线粒体内含有一种细菌样分子结构，如甲酰基肽类及非甲基化cpG基序。该类细菌样物质释放后与甲酰基受体-1和Toll受体-9结合，也激活先天性免疫反应。
另外，多重耐药相关蛋白（multidrug resistanceassociatedprotein，MRP）-2和MRP-3在胆汁淤积型DILI的发病过程中起作用。Stapelbroek等的研究结果显示，编码这两种蛋白的基因发生变异，不仅破坏胆汁的分泌，还加速原有肝病的进展。
药物性肝损伤药物种类、发病机制、治疗
药物性肝损伤一、常见肝损伤药物：1)中药复方制剂：常中草药（何首乌、大黄、雷公藤）关节炎：追风透骨九、壮骨伸筋胶囊、养血伸筋胶囊、养血荣筋丸、皮肤病：克银丸、消银片(丸)、白癜风胶囊、白蚀丸、湿毒清、血毒丸、银屑散补肾：肾宝片、肾宝合剂、龟鹿补肾丸心脑血管：保心片、益脑宁片、通乐颗粒、心通口服液、通脉养心丸、心元胶囊、心脑康胶囊、利脑心胶囊、培元通脑胶囊、血脂灵片、更年安片、降脂灵片、血脂宁丸、人参再造丸、再造丸、天麻丸、肝病：乙肝宁颗粒、龙胆泻肝丸、小柴胡、大柴胡、脱发白发：滋补生发片、养血生发胶囊、七宝美髯丹、斑秃丸、除脂生发片、天麻首乌片、人参首乌胶囊、失眠：精乌胶囊、百乐眠、安神补脑液、安神胶囊、活力苏口服液、补气血：生血宝颗粒、产复康颗粒、津力达颗粒、软脉灵口服液、益气养血口服液、通脉养心口服液、生血宝合剂、芪参胶囊、更年安胶囊、造生血片、坤宝丸、2)心脑血管：降压药---硝苯地平、卡托普利、替米沙坦片调脂药----辛伐他丁、阿托伐他汀钙片、瑞舒伐他汀抗血栓----- 阿司匹林肠溶片3)结核：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、比嗪酰胺、对氨基水杨酸、乙硫异烟肼、氨硫脲、环丝氨酸、卷曲霉素、卡那霉素4)肿瘤：阿霉素、卡铂、阿霉素、顺铂、5-氟尿嘧啶等5)内分泌：1、胰岛素增敏剂：二甲双胍、噻唑烷二酮2、调脂药：阿昔莫司、氯贝丁酯/苯扎贝特/非诺贝特3、磺酰脲类：格列本脲、格列齐特、格列吡嗪4、促胰岛素分泌药：瑞格列奈、那格列奈5、α-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、米格列醇5、甲亢用药：丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑6)抗精神病：氯丙嗪、甲硫哒嗪、奋乃静、氯噻吨、氟哌啶醇、舒比利7)免疫抑制剂：环磷酰胺、羟氯喹8)解热镇痛剂：对乙酰氨基酚、吡罗昔康、阿司匹林、保泰松、双氯芬酸钠、布洛芬9)抗癫痫：卡马西平、丙戊酸钠、苯妥英钠10)抗生素：大环内酯类、青霉素类、喹诺酮类、四环素、土霉素；11)抗真菌：氟康唑、伊曲康唑、特比萘芬、伏立康唑：二、药物性肝损伤的发生机制药物主要通过两种机制来造成肝损伤：①药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用：过量服药或遗传性药物代谢异常时，产生过多的毒性代谢产物如亲电子基、自由基等，耗竭了肝内的谷胱甘肽GSH，并且通过与细胞大分子物质(如蛋白质、核酸等)相互作用，造成蛋白质结构破坏、失活、DNA损伤及氧化应激，损伤线粒体蛋白，抑制ATP的合成等，最终导致肝细胞的凋亡、坏死，甚至引起肝衰竭。
急性药物性肝损伤--1
（三）药物性胆汁淤积的机制
参考文献： 急性药物性肝损伤诊治建议
中华医学会消化病学会肝胆协作组 中华消化杂志，2007，（27），11:765~766
主要是摄入含有有毒生物 碱-野百合碱的草药：狗舌 草、猪屎豆、天芥菜、土 三七等； 化学药物：尿烷、长春新 碱、硫唑嘌呤等； 黄曲霉素、二甲基亚硝胺、 放射治疗等所引起。 引起HOVD的其他因素可 能有：①砷剂、汞、亚等 有毒物质；②先天性或获 得性免疫缺陷综合征；③ 雌激素等。
肝紫斑病
肝窦扩张可发生于右心衰，并可由于代谢性类固醇激 素的应用而加重。 肝紫斑病是一种少见的肝血管病变，以肝实质内出现 随机分布并充满血液的小腔隙为特征。 发病机制可能为原发性肝窦内皮细胞功能减弱和肝细 胞坏死。 紫斑病与应用硫唑嘌呤，代谢性类固醇激素和口服避 孕药有关。 紫斑病常无症状，一般为意外发现，但病灶可破裂。
细 胞 死 亡
释出溶酶体酶
细胞骨架破坏
不可预测的肝损伤
一些药物性肝损伤，仅发生在少数的服药人群中，系机体 特异性反应，损害较弥漫，可有发热、皮疹、关节痛和嗜 酸细胞增高等全身症状，代表了药物过敏。与免疫机制有 关。 其特点①与用药量、疗程无关; ②不能复制动物模型; ③发病率较低， 如常见药物有苯妥英钠、阿奇霉素等。 分为↗代谢异常:代谢特异体质Metabolic Idiosyncrasy） ↘过敏性反应:过敏特异体质Hypersensitive Idiosyncrasy
药物性肝损伤发病机制研究进展
doi:10.3969/j.issn.1005-0264.2020.01.008药物性肝损伤发病机制研究进展郭荣荣1张缭云仏1.山西医科大学（山西太原，030001）2.山西医科大学第一医院关键词药物性肝损伤；发病机制；综述中国分类号R259；R575文献标识码A药物性肝损伤（DILI）是一类复杂疾病，根据其病理特征分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型，临床中最常见的是肝细胞损伤型E。
DILI可分为固有型肝损害和特异质型肝损害,其中药物固有型肝损害主要为剂量依赖性，由于药物或其代谢物的直接毒性导致肝损伤，并且具有较短的潜伏期，在动物模型中是可重复的，具有可预测性，例如对乙酰氨基酚（APAP）过量。
然而，绝大多数DILI是特异性的或不可预测的，并且在大多数情况下,常规动物模型药理学及毒理学无法确定后续临床毒性的风险⑵。
DILI的发病机制是多种因素相互作用的结果，这些因素盘根错节，已经成为近年来研究的热门话题，但其损伤机制目前尚未完全阐明，本文就近几年DIU的直接肝损伤机制、特异质性肝损伤机制、线粒体功能损伤、遗传等方面进行综述。
1药物的直接肝损伤机制药物通过自由基或代谢介质使细胞膜脂质过氧化,损伤肝线粒体导致肝细胞损伤;也可通过改变细胞膜或细胞内分子结构，激活凋亡途径等。
Kaplowitz[3]对DILI 的发病机制提出了特异性“上游”事件和非特异性“下游”事件的假说。
“上游”事件:药物或其代谢产物对肝脏的直接损伤;“下游”事件:肝细胞内不同损伤与保护通路之间的失衡。
Russmann等⑷将DILI的过程概括为三个步骤:药物或其代谢产物直接损伤引起肝细胞应激反应,导致自身免疫反应；线粒体膜通透性改变；线粒体膜通透性改变使三磷酸腺昔合成减少,最终导致肝脏细胞的坏死或凋亡。
肝脏中药物的代谢可分为两相。
第I相代谢主要是亲脂性药物通过细胞色素P450酶（CYP）氧化、还原和水解等反应形成一系列极性基团;第II相代谢也是主要通过CYP450代谢产生亲水性且更容易被清除的代谢产物。
药物性肝损伤的研究进展
药物性肝损伤的研究进展作者：于春萍李若飞兰丁璇来源：《中国保健营养》2019年第09期药物性肝损伤（DILI）是指药物本身或者药物的代谢产物通过多种机制导致的肝脏损伤，以乏力、消化道症状、尿黄、发热、皮疹为主要表现[1]，并伴随谷氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）肝酶谱的升高。
常见的导致肝损伤的药物有以对乙酰氨基酚为代表的解热镇痛药、以氯丙嗪为主的抗精神病药、以异烟肼为主的抗结核药、以伏立康唑为主的抗生素类药物、以何首乌为主的传统中药及以阿糖胞苷为主的抗肿瘤药。
这些药物导致肝损伤的发病机制复杂，可通过代谢激活、线粒体损伤、免疫损伤、遗传损伤、溶酶体损伤、胆道损伤等多种途径造成肝脏损伤。
本文综述了常见的导致肝损伤的药物及其致病机制，以为药物性肝损伤的预防及治疗提供参考。
1.药物性肝损伤的主要致病机制1.1代谢激活肝脏是药物代谢的主要场所，进入肝脏的药物代谢需经过两个过程：I相反应（以CYP450酶为主的氧化、还原、水解过程）;II相反应（结合反应）。
在I相反应会形成大量的亲电子基和自由基等肝毒性物质，II相反应则通过谷胱甘肽等物质对I相反应中形成的肝毒性物质进行清除。
当机体的清除能力小于肝毒性物质的产生能力时，二者的平衡被打破，导致肝毒性物质在体内的大量蓄积。
亲电性物质可以与大分子物质结合损伤肝脏;自由基可通过脂质、蛋白质、氨基酸、核酸过氧化，造成肝脏损伤。
1.2线粒体损伤线粒体是三羧酸循环和能量产生的主要场所，在维持机体正常的生理生命活动中扮演重要的角色，肝脏内线粒体损伤则会严重影响肝脏的生理功能。
造成线粒体损伤的主要原因是①氧化应激：药物在代谢的过程中产生大量的氧自由基，造成脂质过氧化，损伤线粒体。
②呼吸链被抑制：呼吸链被抑制主要表现为电子传递受阻，导致氧的沉积与ATP产生不足，难以供应身体的需求，损伤肝脏。
③线粒体渗透性转变模孔开放，可诱导肝脏细胞凋亡。
④钙紊乱。
⑤自由基造成线粒体DNA损伤。
药物性肝损伤PPT课件
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药物性肝炎的治疗与预防
（一）药物性肝炎的治疗
1．立即停用有关的或可疑药物，并观察几天内病情是否改善。 2．卧床休息，给予足够的热量与蛋白质、维生素类，饮食不佳者静脉输注葡萄糖，
同时可加速药物的排泄。 3．保肝药物，维生素类药物，降酶药等。 4．有过敏症状或明显胆汁淤积者可选用肾上腺皮质激素或强力宁。 5．特殊药物性肝损害有特异性治疗。如异烟肼引起的肝损害可用较大剂量的维生素
2．中草药引起的肝损害：
近年来中草药引起的肝损害发生率 据国内1995～1997年间文献报道，中草药所致的肝损害占所有药物性肝损
害的20～30.2%，且呈逐年上升的趋势。
4
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3．治疗肝病的药物引起肝损害
许多治疗肝病的药物也可引起肝损害。 抗病毒药物（如干扰素）和免疫调节剂可引起肝损害。 保肝药物、降酶药物、治疗肝病的中草药 例如联苯双酯可加重肝损害，引起AST升高及黄疸。 小柴胡汤中的柴胡,Itoh等报道40例中9例转氨酶升高及黄疸，
四环素影响肝脏脂肪代谢过程而导致肝脏脂肪变性氨甲喋呤6巯嘌呤等选择性地干扰肝实质细胞代谢的某一环节影响肝脏蛋白质的合成甲氰咪胍和心得安使肝脏血流减少引起肝脏解毒功能障碍利福平新生霉素干扰胆红素向胆小管排泌或由血中摄取而引起淤胆型肝炎药物性肝损伤的发病机理二个体因素遗传性特异质体质或遗传因子的变异均可使某些人对一些药物的敏感性增加
混合型:
ALT和ALP均升高，ALT/ALP 2～5
（医学科学国际组织委员会）
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药物性肝炎的诊断
早期诊断 关键在于有高度警惕性。 凡遇肝损害者应首先排除药物性肝损害 问诊时应认真询问服药史及药物 过敏史，特别注意药物剂量、给药途径、疗程以及同时应用的其他药物。发现可疑 药物及时停药，观察停药后肝损害有无好转。 药物性肝损害的临床症状轻重可因所用药物和患者个体特异质性而出现较 大差异和不同的临床类型。因此在服用已知有肝损害的药物和新药或长期用药要注 意监测肝功能。
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【成都】
—白浪. 寄生虫病与感染性疾病, 2004,24(2):166.
抗生素药物(28%)；免疫抑制剂(18.4%)；中草药(13.8%).
【北京】
—贾继东. 肝脏, 2005,10(3): 174.
镇痛和非甾体类抗炎药肝毒性
细胞色素P450（CYP450）氧化酶是参与药物代谢最主要的肝药酶，有许多同 工酶，目前已发现人类CYP有28种同工酶，主要分布于线粒体、微粒体或两者 皆有。CYP450有明显个体差异，具有相当大的遗传多态性。由于遗传多态性 ，药物代谢的表型不同，即强(正常)代谢型(EM)、弱(慢)代谢型（PM）、中间 代谢型（IM）、超快代谢型（UM），PM者与EM比较药时曲线下面积(AUC)可 提高10~100倍，常规药量即可出现不良反应，应引起临床重视。因此， CYP450遗传的多态性直接影响药物的代谢途径和代谢速度，从而影响药物的 疗效和安全性。
肝细胞的许多重要的生理代谢与胞内钙 浓度有关，而细胞内离子平衡需要消耗 能量的过程，包括Ca、Mg、(ATP)酶。 药物及其代谢产物可与蛋白质等大分子 物质共价结合或造成脂质过氧化，使细 胞内Ca等微环境稳态破坏，最终导致肝 细胞死亡。
二、胆汁淤积和胆小管损害
药物分泌：药物影响细胞膜运载胆盐的 相关受体，细胞膜的流动性，NA-K-ATP 酶活性，离子交换等过程，破坏细胞骨 架和细胞膜完整性。蛋白同化激素可影 响微粒体药酶的羟化作用发生障碍，从 而使毛细胆管的胆汁淤积。
中草药类(50.27%)；抗生素类(15.47%)；非甾体抗炎药 (15.47%).
【辽宁】
— 陈昶铭. 世界华人消化杂志, 2008, 16 (22): 2525.
抗结核药(42.17%)；中草药(17.0%)；抗生素药物(8.91%).
【海南】
—周世明.中国临床医学, 2004, 11(4): 494.
对大多数已上市应用的其他药物而言，导致肝 损伤的危险性仅在1/1万～1/10万，少数甚至 在1/10万～1/100万，这种肝毒性的潜在危险 性只有在新药上市后广泛应用的过程中才能显 现出来
引起肝损伤的药物分类
900种以上的药物明 确可以导致药物性 肝损伤
草药同样可以导致严 重的药物性肝损伤
抗结核药32.7% 中草药23.4% 抗肿瘤药 10.9% 解热镇痛药9.0% 抗霉菌药6.3% 抗生素 6.1% 心血管药3.0% 激素类药 2.6% 抗病毒药1.5 % 内分泌药1.3% 其他 3.3%
三、CYP450酶的诱导、抑制、及遗传多态性
与肝药酶诱导相比，肝药酶的抑制有更 大危险性。特别对肝药酶依赖程度高的 药物。机制如下：1.可逆性竞争，如红 霉素和酮康唑竞争结合CYP3A，可使需 上述酶代谢的药物代谢异常，如环孢素 ；2.可逆性竞争；3.不可逆竞争；4.干扰 蛋白质合成，抑制CYP450合成，如金刚 浣胺。
急性药物性肝损伤
瑞安市中医院 蔡晨辉
定义
是指由药物或其代谢产物所引起的肝细胞毒性损 害或肝脏对药物或代谢产物的免疫过敏反应所致 的疾病。急性肝损病程一般在3个月以内。
流行病学
目前药物肝毒性的临床流行病学研究尚无前瞻 性大样本用药人群的研究资料，主要基于回顾 性研究结果。
美国FDA和各国药品监管部门都统一认为，如 果药物性肝损伤发生率在1%左右，则被认为 具有明显的肝毒性，例如异烟肼。
三、CYP450酶的诱导、抑制、及遗传多态性
CYP450酶的诱导、抑制与DILI的发生最为密切 。相关机制：1.激活产生的亲电子基、自由基 、氧基等代谢产物，对细胞膜和其他细胞组分 的毒害作用；2.中间代谢产物与多种蛋白质和 DNA组成的复合物的抗体，引起自身免疫性肝 损伤。目前已被证实有200多种药物诱导肝药 酶作用，包括巴比妥、螺内脂、利福平。
药物名称
发生频率
主要病变 毒性机制
潜伏期
对乙酰氨基酚 剂量相关 天
阿司匹林 剂量相关
双氯芬酸
少见
月
坏死
直接毒作用
1～3
坏死（局灶） 直接毒作用 坏死 免疫易感性
数周 数周~数
对乙酰氨基酚-通常1g以下不发生肝损； ＞5g肝损发生率很小； ＞10g引起肝功能衰竭；
药物代谢
药物在体内的代谢分为两相。第一相为氧化反应，主要由细胞色素P450系统 参与，将非极性的脂溶性药物,通过氧化、还原和水解等反应，代谢为含极性 基团的水溶性代谢产物；解毒酶被抑制或增强毒性的酶被诱导即可使药物蓄积 引起肝损伤。第二相为结合反应，由葡萄糖醛酶和谷胱甘肽参与，将上述代谢 物代谢为高水溶性易于排泄的代谢产物。
六、其他因素
除了肝细胞，肝脏中其他细胞也可成为 药物作用靶点。
常见引起各分型肝损药物
肝细胞型：对乙酰氨基酚、异烟肼。 胆汁淤积型：别嘌醇、阿莫西林克拉维
四、线粒体损伤
药物或其代谢产物直接损伤线粒体结构 、DNA合成，能够破坏脂质过氧化和肝 细胞氧化能量的产生，导致肝细胞小泡 脂肪变性，并通过内源性及外源性炎症 通路介导肝细胞凋亡或坏死，坏死组织 同时释放炎症介质加重细胞损伤。
五、免疫机制
免疫介导性肝损伤既可通过产生特异性 抗体激发体液免疫，也可通过抗体依赖 细胞毒作用或其他机制激发细胞免疫， 或者同时激发两条途径损伤肝脏。
1.Suk KT et al. Clinical and Molecular Hepatology 2012;18:249-257
32
2.李子俊等.中华肝脏病杂志.2012;20(3):163-166 3.赖荣陶等.中华医学杂志.2012;92(25):1789-1792
一、细胞膜损伤与钙平衡破坏
药物性肝损伤的机制
反直 应接应应接 激细 反细激内胞 应源直粒能直 功性接体抑接 能途线 抑线功制径粒 制体
线粒体通透性转变
免疫反应
肝细胞死亡
细胞 凋亡
细胞 坏死
环境因素
年龄、性别、饮酒、 潜在疾病
遗传因素
CYP/NAT2/GSTM1/UG T2B7/MRP2/MDR3/HL A抗体，TNF-A,线粒体 DNA突变