急性药物性肝损伤_机制与进展 (1)

药物性肝损伤的机制
பைடு நூலகம்
药物 药物
外源性途径
初始损伤
直胞反直 应接应应接 激细 反细激内胞 应源直粒能直 功性接体抑接 能途线 抑线功制径粒 制体
线粒体通透性转变
免疫反应
肝细胞死亡
细胞 凋亡
细胞 坏死
环境因素
年龄、性别、饮酒、 潜在疾病
遗传因素
CYP/NAT2/GSTM1/UG T2B7/MRP2/MDR3/HL A抗体，TNF-A,线粒体 DNA突变
肝细胞的许多重要的生理代谢与胞内钙 浓度有关，而细胞内离子平衡需要消耗 能量的过程，包括Ca、Mg、(ATP)酶。 药物及其代谢产物可与蛋白质等大分子 物质共价结合或造成脂质过氧化，使细 胞内Ca等微环境稳态破坏，最终导致肝 细胞死亡。
二、胆汁淤积和胆小管损害
药物分泌：药物影响细胞膜运载胆盐的 相关受体，细胞膜的流动性，NA-K-ATP 酶活性，离子交换等过程，破坏细胞骨 架和细胞膜完整性。蛋白同化激素可影 响微粒体药酶的羟化作用发生障碍，从 而使毛细胆管的胆汁淤积。
抗结核药物(33.6%)；中草药(20.5%)；抗生素药物(14.0%).
【成都】
—白浪. 寄生虫病与感染性疾病, 2004,24(2):166.
抗生素药物(28%)；免疫抑制剂(18.4%)；中草药(13.8%).
【北京】
—贾继东. 肝脏, 2005,10(3): 174.
镇痛和非甾体类抗炎药肝毒性
六、其他因素
除了肝细胞，肝脏中其他细胞也可成为 药物作用靶点。
常见引起各分型肝损药物
肝细胞型：对乙酰氨基酚、异烟肼。 胆汁淤积型：别嘌醇、阿莫西林克拉维
三、CYP450酶的诱导、抑制、及遗传多态性
CYP450酶的诱导、抑制与DILI的发生最为密切 。相关机制：1.激活产生的亲电子基、自由基 、氧基等代谢产物，对细胞膜和其他细胞组分 的毒害作用；2.中间代谢产物与多种蛋白质和 DNA组成的复合物的抗体，引起自身免疫性肝 损伤。目前已被证实有200多种药物诱导肝药 酶作用，包括巴比妥、螺内脂、利福平。
中草药类(50.27%)；抗生素类(15.47%)；非甾体抗炎药 (15.47%).
【辽宁】
— 陈昶铭. 世界华人消化杂志, 2008, 16 (22): 2525.
抗结核药(42.17%)；中草药(17.0%)；抗生素药物(8.91%).
【海南】
—周世明.中国临床医学, 2004, 11(4): 494.
细胞色素P450（CYP450）氧化酶是参与药物代谢最主要的肝药酶，有许多同 工酶，目前已发现人类CYP有28种同工酶，主要分布于线粒体、微粒体或两者 皆有。CYP450有明显个体差异，具有相当大的遗传多态性。由于遗传多态性 ，药物代谢的表型不同，即强(正常)代谢型(EM)、弱(慢)代谢型（PM）、中间 代谢型（IM）、超快代谢型（UM），PM者与EM比较药时曲线下面积(AUC)可 提高10~100倍，常规药量即可出现不良反应，应引起临床重视。因此， CYP450遗传的多态性直接影响药物的代谢途径和代谢速度，从而影响药物的 疗效和安全性。
对大多数已上市应用的其他药物而言，导致肝 损伤的危险性仅在1/1万～1/10万，少数甚至 在1/10万～1/100万，这种肝毒性的潜在危险 性只有在新药上市后广泛应用的过程中才能显 现出来
引起肝损伤的药物分类
900种以上的药物明 确可以导致药物性 肝损伤
草药同样可以导致严 重的药物性肝损伤
抗结核药32.7% 中草药23.4% 抗肿瘤药 10.9% 解热镇痛药9.0% 抗霉菌药6.3% 抗生素 6.1% 心血管药3.0% 激素类药 2.6% 抗病毒药1.5 % 内分泌药1.3% 其他 3.3%
三、CYP450酶的诱导、抑制、及遗传多态性
与肝药酶诱导相比，肝药酶的抑制有更 大危险性。特别对肝药酶依赖程度高的 药物。机制如下：1.可逆性竞争，如红 霉素和酮康唑竞争结合CYP3A，可使需 上述酶代谢的药物代谢异常，如环孢素 ；2.可逆性竞争；3.不可逆竞争；4.干扰 蛋白质合成，抑制CYP450合成，如金刚 浣胺。
药物名称
发生频率
主要病变 毒性机制
潜伏期
对乙酰氨基酚 剂量相关 天
阿司匹林 剂量相关
双氯芬酸
少见
月
坏死
直接毒作用
1～3
坏死（局灶） 直接毒作用 坏死 免疫易感性
数周 数周~数
对乙酰氨基酚-通常1g以下不发生肝损； ＞5g肝损发生率很小； ＞10g引起肝功能衰竭；
药物代谢
药物在体内的代谢分为两相。第一相为氧化反应，主要由细胞色素P450系统 参与，将非极性的脂溶性药物,通过氧化、还原和水解等反应，代谢为含极性 基团的水溶性代谢产物；解毒酶被抑制或增强毒性的酶被诱导即可使药物蓄积 引起肝损伤。第二相为结合反应，由葡萄糖醛酶和谷胱甘肽参与，将上述代谢 物代谢为高水溶性易于排泄的代谢产物。
1.Suk KT et al. Clinical and Molecular Hepatology 2012;18:249-257
32
2.李子俊等.中华肝脏病杂志.2012;20(3):163-166 3.赖荣陶等.中华医学杂志.2012;92(25):1789-1792
一、细胞膜损伤与钙平衡破坏
急性药物性肝损伤
瑞安市中医院 蔡晨辉
定义
是指由药物或其代谢产物所引起的肝细胞毒性损 害或肝脏对药物或代谢产物的免疫过敏反应所致 的疾病。急性肝损病程一般在3个月以内。
流行病学
目前药物肝毒性的临床流行病学研究尚无前瞻 性大样本用药人群的研究资料，主要基于回顾 性研究结果。
美国FDA和各国药品监管部门都统一认为，如 果药物性肝损伤发生率在1%左右，则被认为 具有明显的肝毒性，例如异烟肼。
四、线粒体损伤
药物或其代谢产物直接损伤线粒体结构 、DNA合成，能够破坏脂质过氧化和肝 细胞氧化能量的产生，导致肝细胞小泡 脂肪变性，并通过内源性及外源性炎症 通路介导肝细胞凋亡或坏死，坏死组织 同时释放炎症介质加重细胞损伤。
五、免疫机制
免疫介导性肝损伤既可通过产生特异性 抗体激发体液免疫，也可通过抗体依赖 细胞毒作用或其他机制激发细胞免疫， 或者同时激发两条途径损伤肝脏。