药物特殊毒性评价
新药药理学：特殊毒性试验
皮肤光毒性试验
光毒性反应指药物吸收的紫外光能量在皮 肤中释放导致皮肤损伤的作用，即皮肤或 全身接触或应用化学物质后，继而暴露在 紫外线照射下所引起的一种皮肤毒性反应
临床表现与晒伤相似：红斑、水肿、皮肤 瘙痒、色素沉着，甚至局部坏死、溃烂或 表皮脱落
皮肤光毒性试验
试验动物：成年白色豚鼠 试验分组：设阴性、阳性（8-甲氧基补骨脂素） 对照及受试物不同剂量组 试验前24h，将脊柱两侧皮肤去毛，2x2cm2 涂敷相应药物30min后，一侧用铝箔覆盖，一侧 用UVA照射 根据评分标准判定皮肤反应 1只或以上动物皮肤反应分值≥2，受试物具有光 毒性
溶血性试验
❖ 溶血性试验：观察受试物是否能够引起 溶血和红细胞凝聚等反应
❖ 凡注射剂和可能引起免疫性或非免疫性 溶血反应的其他药物制剂均应进行溶血 性试验
溶血性试验
❖ 制备血红细胞悬液，加入受试物，充分混匀 后观察：
红细胞全部下沉，上清液体无色透明，说明无溶 血
溶液呈澄明红色，管底无细胞或有少量红细胞残 留，表明有溶血发生
眼刺激性试验
眼用药物及可能接触眼睛的受试物均应考虑进行 眼刺激性试验 首选家兔，可采用同体左右侧自身对比法 试验前24h需检查动物双眼 每只眼睛滴入0.05~0.1ml或涂敷0.1g受试物 给药后1、2、4、24、48及72h进行眼部检查 持久性损伤需延长观察期限，一般不超过21d 采用裂隙灯进行眼部检查，记录眼部反应分值， 判断刺激程度
特殊毒性试验
特殊毒性试验
❖ 狭义的特殊毒性试验：指遗传毒性试验、生 殖毒性试验、致癌试验，即一般常说的“三 致”试验
❖ 广义的特殊毒性试验：除“三致”试验以外， 还包括依赖性试验、过敏性试验、局部刺激 性试验、溶血性试验、免疫毒性试验、光敏 试验、眼毒试验、耳毒试验等等
药物安全性评价-一般毒性
生殖和发育毒性
研究药物对生殖系统和胚胎、 胎儿发育的影响。
遗传毒性
检测药物是否具有致突变和致 癌作用，了解其对遗传物质的
影响。
06 药物安全性评价的未来展 望
药物安全性评价技术的发展趋势
人工智能与机器学习
利用人工智能和机器学习技术对大量数据进行处理和分析， 预测药物的潜在毒性，提高评价的准确性和效率。
符合法规要求
各国药品监管机构要求在 药物上市前进行严格的药 物安全性评价，以确保药 物的安全性和合规性。
02 一般毒性评价
一般毒性评价的定义
总结词
一般毒性评价是对药物在正常使用或误用时可能对机体产生的损害或中毒作用进 行评估的过程。
详细描述
一般毒性评价旨在了解药物在不同暴露水平下对机体产生的毒性作用，包括急性 和慢性毒性、致畸、致突变和致癌等。通过这一评价，可以预测药物在不同条件 下的安全性和有效性，为药物研发和上市提供科学依据。
风险评估
基于毒性分级和其他相关信息，对 药物在临床应用中的潜在风险进行 评估，为药物的进一步研发和使用 提供决策依据。
05 毒代动力学与毒效动力学 评价
毒代动力学评价
吸收
评估药物在体内的吸收 速率和程度，了解药物
在体内的暴露水平。
分布
研究药物在体内的分布 特征，了解药物在不同 组织中的浓度和滞留时
实验动物选择
选择适合的实验动物，如小鼠 、大鼠、兔子等，以保证实验
结果的可靠性和可比性。
给药途径
根据药物性质和实验目的选择 合适的给药途径，如口服、注 射等。
剂量分组
根据实验目的和药物性质，将 实验动物分成不同的剂量组， 以观察不同剂量下的毒性反应 。
观察指标
药物安全性评价word
药物安全性评价绪论一、药物安全性评价概述药品：指用于预防、治疗、诊断疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。
（《中华人民共和国药品管理法》）（一）新药研发程序1．探索和筛选：应用常规的药理学方法检测化合物的药理学活性，超过活性标准即可认为有活性；通过早期毒性筛选尽量排除可能有问题的化合物，从而增加测试化合物的数量，减少实验动物的用量和扩大给药剂量的范围。
2．非临床研究：实施符合GLP标准的毒理学安全性评价、生物利用度评价及药代毒代动力学研究。
3．临床研究：Ⅰ期：证明人类对该药物的耐受性并确定其在人体体内的药物代谢动力学特性。
Ⅱ期：确定药物的量效关系。
Ⅲ期：临床药效学试验（全面、多中心、大量患者参与）Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验应符合GCP标准。
4．申请新药注册：《药品管理法》、《药品注册管理办法》5．新药上市：进行药物不良反应监测，并进行符合GCP标准的Ⅳ期临床试验（二）安评的起源最早提出药物安全性评价是缘于20世纪全世界出现了许多严重的药物中毒事件。
1．磺胺酏剂事件（30年代，美国）a.1937年，美国一家公司的主任药师瓦特金斯(HaroldWotkins)为使小儿服用方便，用二甘醇代替酒精做溶媒，配制口服液体制剂，称为磺胺酏剂。
b.未做动物实验，在美国田纳西州的马森吉尔药厂投产后，全部进入市场，用于治疗感染性疾病。
c.到这一年的9～10月间，美国南方一些地方开始发现患肾功能衰竭的病人大量增加，共发现358名病人，死亡107人(其中大多数为儿童)，成为上世纪影响最大的药害事件之一。
2．有机锡中毒事件（50年代，法国）a.烷基锡化合物可引起多起中毒。
b.1954年在法国用于治疗皮肤化脓很有效的Stallion药物，这种药物中含有作为不纯物的10%三乙基锡碘化合物，有1000人服用这种药物，有约100人死亡。
药物特殊毒性评价
load)
突变后果
体细胞突变的后果
体细胞突变的后果中令人最关心的是致癌问题 其次是致畸 体细胞的突变可能与动脉硬化有关 体细胞突变是老化的起因
一、Ames试验
菌株鉴定
③uvrB缺失的鉴定（紫外线敏感试验） uvrB缺失，即切除修复系统缺失 ④R因子的鉴定：带有R因子的菌株具有抗氨苄 青霉素的特性
一、Ames试验
菌株鉴定
（2）自发回变数测定 受试菌株在保存或培养过程应 经过体外代谢活化系统后的自发回变数，要比不 经体外代谢活化系统的自发回变数略高。
和TA102四种标准菌株。
一、Ames试验
一、Ames试验
[菌株鉴定]
基因型鉴定
A. 组氨酸需求试验 B. 深粗糙型(rfa)鉴定 C. urvB缺失的鉴定 D. R因子的鉴定(抗生素抗性试验)
自发回变数测定 对鉴别性致突变物的反应
菌株鉴定
一、Ames试验
（1）基因型鉴定 ①组氨酸营养缺陷型鉴定（组氨酸需求试验） 组氨酸营养缺陷型菌株只能在补充有组氨酸的培养皿上 生长 ②深粗糙型（rfa）鉴定（结晶紫抑菌试验） 深粗糙型突变细菌，缺乏脂多糖屏障，一些大分子能进 入菌体
二、染色体畸变 在诱变因素的作用下，染色体从
长轴上断下一个片段
2.染色体结构的畸变 断裂是造成染色体结构变 染色体的断片未与断裂端连接 化的根本原因，根据断片不同的重接方式，形 结果：失去一个片段及所携带的遗 成以下四种畸变： 传密码 （1）缺失 断片与同源染色体连接 结果：使部分遗传密码重复出现 （2）重复 断片作180°倒转后，再接到断端 （3）倒位 结果：所携带的遗传密码紊乱 两条非同源染色体同时断裂，两个 （4）易位
保健食品安全性毒理学评价试验的四个阶段和内容
保健食品安全性毒理学评价试验的四个阶段和内容发布日期：2021-04-03浏览次数:1605字号：[大中小]毒理试验的四个阶段和内容1第一阶段：急性毒性试验口服急性毒性：LD50，联合急性毒性，一次性最大耐受性受量试验。
二阶段II：遗传毒性试验，30天喂养试验，传统畸试验遗传毒性试验的组合应考虑原核和真核细胞的结合原理，体内试验和体外试验。
来自Ames试验或V79/HGPRT基因突变试验、骨髓细胞微核试验或哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验、4.1.2.3或4.1.2.4试验别各选一项。
2.1基因突变试验：首选鼠伤寒沙门氏菌/哺乳动物微粒体酶试验（Ames试验），其次是V79/HGPRT基因突变试验，必要时可另选其它试验。
2.2骨髓细胞微核试验或哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验。
2.3tk基因突变试验。
2.4小鼠精子畸形分析或睾丸染色体畸变分析。
2.5其它备选遗传毒性试验：显性致死试验、果蝇伴性别隐性致死试验，非程序DNA合成试验。
2.630天喂养试验。
2.7传统致畸试验。
三第三阶段：亚慢性毒性试验-90天喂养试验和繁殖试验殖试验、代谢试验四第四阶段：慢性毒性试验（包括致癌试验）1、药物的毒性试验分为两类，其一特殊毒性试验，包含致癌、致残、致突变，号称三致试验；作此试验的单位必须是国家指定并认可的；一般单位即使做了也不被国家认可！通常一类创新药必须做的。
无论一个药物的药效如何好，只要含有三致试验的特殊毒性（动物若干代繁殖后，查看），该药物将不会允许上市的。
2、其二，一般毒性试验，通常用老鼠或兔子去做，主要是测定半数致死量；若某个药物的半数致死量是有效使用剂量的2倍以上，通常认为是临床使用安全的，若半数致死量比有效剂量略大一点，那就谁也不敢使用了，万一略微超一点量就会导致患者死亡！。
安全性实验1
药物安全性评价实验―――急性毒性实验摘要：通过药物安全性评价实验，来测定药物的毒性的强弱，为长期毒性实验或特殊毒性实验提供剂量依据，得到相关新药毒性的信息，本次实验采用急性毒性实验（即LD50的测定），以硫酸链霉素作为安全评价的药物，小白鼠作为实验对象，分别注射不同浓度的原药来观察其小鼠的死亡情况及其死亡时的现象，剖解后的生理状况，然后根据其改良寇氏法代入得到的相关数据来测定出药物的半数致死量，从而来评价硫酸链霉素的毒性大小.[注：本组在做正式实验时负责的浓度为1/6原药浓度在第二组浓度的0.7倍浓度]关键词：急性毒性 LD50 剂量设计现象一目的和意义：1.根据急性毒性实验可以测定药物毒性的强弱2.根据急性毒性实验可以为长期毒性实验或特殊毒性实验的剂量设置提供依据3.根据急性毒性实验可以获取新药毒性反应的相关信息二实验仪器动物与药品药品：硫酸键霉素规格：2ml:0.5g 100万单位 10支器材：灭菌锥形瓶 10ml移液管镊子解剖剪注射器碘酊等实验对象：小白鼠三剂量设计：预实验组1.目的：找到药物的最小致死量和药物的最大致死量的大约范围为正式实验做好数据准备。
2. 药品对象及仪器：药品：磺胺间甲氧嘧啶钠注射液规格：5ml:0.5g器材：灭菌锥形瓶 10ml移液管镊子解剖剪注射器碘酊等实验对象：小白鼠4只3.剂量设置：4.实验内容：4.1 称取小白鼠，将小白鼠称重，同重的做同一标记，放在同一笼子里面，做到雌雄各半，然后采用随机分组的原则进行（本次实验按照体重随机分组）。
每组分4只4.2 配药（即药液的稀释）采用等比稀释的方法进行，分别将原药稀释成原药 1/2 1/4 1/8这四个浓度备用4.3 给药（本次实验采用腹腔注射）4个组分别注射4个不同浓度，给药量按0.2ml/10g的标准进行给药。
4.4 观察给药后连续观察30min（表现在：外观皮毛，活动情况，姿势，精神情况，以及有无舔脚，呼吸困难，体温变化，腹泻，眼睛，肛门，口鼻耳的变化等）记录其情况以及死亡情况，1―――4小时后观察其情况。
全身用药的毒性评价
（三）观察时间及指标
观察时间
• 给药后几小时内应严密观察动物反应，以 后每天上下午各观察一次
• 急性毒性试验必须观察7-14天，一般不超 过两周
（三）观察时间及指标
观察指标
给药前后应观察体重、进食、进水的状况，密切观 察异常应毒每性日症记状录包体括重①、行毒动性：反不应安和定死、亡多情动况、，发濒死 声；②动 和神物 病经应 理系单 组统独 织反饲学应养观：，察举死。尾后试、及验振时结颤解束、削存痉进 活挛行 动、肉 物运眼 也动观 进失察 行 调、姿解态剖异，常如；有③病自变主进神行经组系织统学反观应察：。眼球突出、 流涎、流泪、排尿、下泻、竖毛、皮肤变色、呼 吸；④死亡。
• 实验动物首选大鼠，给药前禁食6-12小时，给受 试物后再禁食3-4小时。采用一次给药的方式进行
• 如无资料证明雄性动物对受药试物更敏感，首先 用雌性动物进行预试。
（三）固定剂量法（Fixed-dose procedure）
• 根据受试物的有关资料，从上述四个剂量中选择 一个作为初始剂量
• 若无有关资料可作参考时，可用500mg/kg作为 初始剂量进行预试，如无毒性反应，则用2000 mg/kg进行预试，此剂量如无死亡发生即可结束 预试。
<50%，LD50>限度剂量；3）死亡率>50%，重新设 计。
（一）最大给药量试验
以小鼠口服为例： 动物数不得少于10只，雌雄各半，容量一次不 超过0.4ml/10g(体重)，多次给药间隔时间不 低于4h，观察14日，记录毒性反应和体重变化。 如仍未见毒性反应或体重正常增加，则可认为 该药物小鼠最大给药量未见毒性反应，或LD50 大于最大给药量。
目 了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等， 的 为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护
盐酸普鲁卡因半数致死量_LD50的测定
启动微机，运行BL-410程序，进入其数据处理选项， 再进入半数有效量选项。
一次输入各组剂量、动物总数、动物死亡数等相关 数据。
单击“计算”按钮，计算LD50等参数。
【注意事项】
给药剂量准确 小鼠腹腔注射 脱臼处死实验用过小鼠
【思考题】
1.测定LD50有何药理意义？
2.为何选择测定LD50作为衡量药物 毒性大小的指标?
C母 D 等容注射量
药液配制的具体步骤：
预试中Dm=344mg/kg， Dn=141mg/kg，算出r=1.25，小鼠的平均体 重为20g，每组10只，用药量为0.1ml/10g=10ml/kg
C母
D 等容注射量
C1=344mg/kg / 10ml/kg=34.4mg/ml
每组药液量=每组动物总重×用药量=200g×0.1ml/10g=2ml
【实验材料】
实验动物：小白鼠，体重18～２２g，♀♂各半，
实验前禁食12h,不禁水。
实验器材：计算机（BL-410机能实验系统）、电 子秤、注射器、小鼠笼。
实验药品：盐酸普鲁卡因 （Procaine hydrochloride）
【实验步骤】
预备实验
1．探索剂量范围：根据经验或文献，通过实验找出100%死亡的最小剂
(3)申报新药过程中必须提供的药理学资料
盐酸普鲁卡因产生毒性作用的原理:
盐酸普鲁卡因是一种局部麻醉药，当被大量吸收后会产
生全身性毒性反应，主要表现为枢神经系统先兴奋后抑
制，初期表现为眩晕、烦躁不安、肌肉震颤，进而发展为
神经错乱、惊厥、昏迷、呼吸抑制等。患者可因呼吸衰竭 而死亡。
107853-药理学实验3盐酸利多卡因半数致死量_LD50的测定
小鼠的腹腔注射方法
抓好后将小鼠保持头低位，臀部在高位
给药位置：下腹部，腹中线的左右两侧； 给药方法：先刺入皮下，再将针头以45度角 刺入腹腔内约1cm，切不可过深，注入药液。
4. 观察30min，统计各组小鼠的死亡数（停止呼吸），计
算各组的死亡率。
5.计算LD50
LD50＝lg-1 [Xm－i(Σp－0.5)] ❖ Xm：最大剂量组剂量的对数值。 ❖ i：相邻两组给药剂量（D）对数值之差。 ❖ P：各组动物的死亡率，用小数表示。 ❖ ΣP：为各组动物死亡率的总和。
静脉给药，对中枢神经系统有兴奋和抑制双相作用。 ✓ 血药浓度较低时，出现镇痛和思睡、痛阈提高； ✓ 随着剂量加大，作用或毒性增强，出现肌肉震颤、惊厥昏
迷及呼吸抑制等中毒反应。
❖ LD50的测定方法有很多。如：加权机率单位法 (Bliss 氏法)、寇氏法（Karber氏法）等。
❖ Bliss 法要求剂量按等比级数排列，每组小鼠数相 等，剂量范围接近或等于0~100%死亡率之间，一 般分为5~8个剂量组。
❖ 我国卫生部规定，Bliss法是作为新药LD50测定评 定必须采用的方法。
【实验目的】 1.掌握药物的半数致死量测定方法和计算方法。 2.了解盐酸利多卡因给药后动物所产生的效应。
【实验材料】
❖ 实验动物：小白鼠（昆明种），体重18～22g， ♀♂各半。
❖ 实验器材：电子秤、注射器、小鼠笼。 ❖ 实验药品：盐酸利多卡因（20mg/mL）
C母
D 等容注射量
✓Cm=183.11mg/kg / 10ml/kg=18.311mg/ml
✓每组等比稀释液量=每组动物总重×用药量 =200g×0.1ml/10g=2ml
药物毒理学实验
重程度，中毒死亡的情况等，根据各组动物死亡数计
算半数致死量（LD50）。据此分析受试动物毒性反应 与剂量的关系，并根据LD50值对药物进行毒性分级。
三.实验材料
（1）器材
（2）药品
1ml注射器、电子天平、记号笔、镊子、剪刀等。
盐酸赛拉嗪注射液。
（3）动物
实验一
急性毒性试验
•
（一） 药物LD50的测定
一、实验目的
（1）理念——是药三分毒;
（2）了解一些常规药物毒理学的试验方法， 及评价指标; （3）掌握药物急性毒性试验的试验设计方 法、LD50的测定及计算方法。
二. 实验原理
选择健康的实验动物，根据体重按随机分组方法，
根据LD50计算的设计原则将动物分成数个染毒组。一
死试验。
（2） 致癌实验： 短期致癌实验和长期致癌实验。
（3） 致畸胎试验：于孕鼠或孕兔胚胎的器官形成期给药，观察对子代的影响。
最大耐受剂量(MTD)
指在外来化合物急性毒性实验中,化学物质不引起
受试对象(实验动物)出现死亡的最高剂量,故可缩写为LD0。一般不用最大耐 受剂量来比较两种外来化合物的毒性。 治疗指数 为药物的安全性指标。通常将半数中毒量（TD50）/半数有
察受试区皮肤的变化，有无红斑、水肿等现象。
如为多次给受试物实验则一般每日涂抹一次，连续一周， 其余均与一次给受试物的方法和要求一致。
2、结果判断与评价
每只动物实验结果按表1进行刺激反应评分，
计算出平均分值按表2进行刺激强度评价：
表1 皮肤刺激反应评分
红斑形成
无红斑 勉强可见 明显红斑 中等-严重红斑
急性毒性试验
药物毒性的评价
药物毒性的评价在美国,食品和药品管理局(FDA)管理药物的研制.动物研究所得的药理学和毒理学资料(临床前)作为研制中新药(IND)申请的一部分提交FDA.如果这些资料证明该药充分安全的和有效的,人体(临床)研究将分三期进行；从人体研究所获得的资料作为新药申请(NDA)的一部分提交FDA.虽然FDA要在6个月以内对NDA作出答复,但实际上批准新药申请(NDA)常需2~3年时间.药物开发的总时间即从提出IND到最终批准NDA平均为8~9年.动物研究在进行人体研究之前,必须按照FDA制定的法规(良好实验室规范GLP)对药物的动物研究所得的药代动力学,药效动力学和毒理学性质进行评定并形成文件.有两项主要设想要作出：化合物在适宜的实验动物试验中得到的作用可用于人类；为发现可能在人体出现的毒性,对实验动物使用大剂量是一个必需的及有效的方法.由于试验中所用的动物数相对较少,而要检出发生率低的毒性反应,高剂量是必需的.药物的安全性是通过在几种动物身上进行急性,亚急性和慢性毒性试验来确定的.急性毒性试验最初的急性毒性试验是测定致死量(LD50或LD90,分别指实验动物死亡50%或90%所需的药物剂量),中毒症状和症状出现的时间.通常,至少使用三种动物(其中一种为非啮齿类),而且急性毒性常需采用一种以上用药途径来确定.近年来,测定致死量所用动物数已减少,但也相应地降低其精确性.现已认识到全面评估药物对人体的毒性时这种高精确性并非必要,因为仅测定LD50或LD90这一项指标对人没有多少预估价值.除非与除死亡之外的毒性测量的长期试验资料结合起来才有意义.亚慢性毒性试验亚慢性毒性试验至少要在两种动物身上进行,通常每天给予试验药物持续给药时间可长达90天.在每种动物至少应用三个剂量水平,从预期的治疗剂量直到足以引起毒性的高剂量.所使用的给药途径最好与人体试验的途径一致.体格检查及化验检查应在整个观察期内进行.在试验结束时要将动物处死,并作病理检查以确定受累的器官.慢性毒性试验慢性毒性试验至少在两种动物身上进行,其中一种为非啮齿类动物.这种试验通常要长达实验动物一生的时间(即啮齿类2年,非啮齿类2年以上).试验的长短还取决于该药打算在人体应用的时间.要使用三个剂量水平：非毒性的低剂量水平,高于预期治疗量的剂量,及足以产生中毒反应的剂量.而且在整个用药期间,每隔一段时间要进行体格检查和化验检查.一些动物可以定期处死,作大体观察和组织学检查.根据这些试验结果,研究者可以确定药物影响哪些器官,以及该药是否具有潜在的致癌作用.此外,要在大鼠和家兔身上进行广泛的生殖试验以测定在生殖周期中的变化以及有否致畸作用.这些试验和慢性毒性试验可以和人体的初期试验同时进行,特别是该药只打算在人体作短期使用时.体外研究近来,人们对应用体外毒性试验越来越感兴趣,这种试验比动物试验更快捷,具有高的价格-效应比.体外研究的重点是在致突变方面,所采用最广泛的试验方法就是Ames生物检定法.某种化合物若是显示为一种细菌的致突变原就有可能是哺乳动物的致癌物.体外毒性试验并不是要取代动物试验,仅作为在规章制订过程中提供支持的信息.体外毒性试验正被制药公司采用于对那些需要进一步体内试验和药物学开发的特殊化合物.而且,体外研究在药物发展中的作用已有所扩展,体外研究用于预测药物在人体内的代谢途径,这种代谢途径可能不同于实验动物.应用能表达主要人体药物代谢酶的细胞株作体外研究可以有助于预期在人体内产生的新的代谢物,该代谢物在动物试验中可能检不出来.可以提交体外试验资料作为传统的吸收,分布,代谢和排泄研究的一个补充.人体研究在FDA批准上市之前新药的人体研究必须分三期进行(新药批准后所进行的药物一般应用研究和售后调研可看作为第4期).人体研究是必需的,因为据估计≥50%的最常见的不良反应(如抑郁,灼心感,头痛,耳鸣)不能在动物研究中辨认出来.由于有毒药物的效应以及由于无效药物引起的日益增加的严重症状在所有人体研究中都是危险的.因此,研究参加者的权利需要有安全保护措施,如主管机关审查委员会的同意的报告以保护受试者的权益.第一期第一期研究,一种新药首次应用于人,通常在少数人(20~80名)年龄为18~45岁的男性健康受试者身上进行.研究的目的是要确认在人体刚出现毒性时的剂量水平,因而是要测定一个安全的可耐受的剂量.因为这些研究的目的指标是毒性,因此有关的同意的报告是必要条件,而且参加者必须受到具有急救措施的医务人员的密切监护.第一期试验能够进行前,先要制订一个有关临床研究的状况及人员的计划书,该计划书要得到IRB的批准再送交FDA,经FDA批准计划书,并发布试验性新药免税许可,这样才能进入第一期试验.试验开始时,每位受试者接受一次药物剂量,并对药物不良反应进行密切监护,如果没有人发生不良反应,药物剂量逐渐增加,直到事先确定的剂量,或达到一定的血清药物水平,或出现毒性时则中止试验.药物的吸收,代谢和排泄也可以测定.第二期第二期研究在安全性已取得满意的初步证据之后即可开始.这一期是在监督之下对80~100名病人给药,该药是用于治疗或预防预期的疾患或症状的.最好是病人除了预期的疾患之外不应有其他的健康问题.第二期研究通常是以新药与用于预期疾患的典型药(如具有的话)相比较,并以随机化方式的试验.通常这也是对人体长期用药效应的首次观察.第二期研究的目的是要确定新药的最佳剂量-效应范围,并证实新药对预期疾患的效能.也应当对参加者进行不良反应监测.因为受试者样本较大,以前未出现的不良反应此期可以出现.第二期是最关键的,因为从该期所得的资料要作出是否在更大人群中进行更广泛的研究.第三期在第一,第二期研究中,药物的安全性和效能已经取得适当的证据.之后即可进入第三期研究,该期一直持续到新药投放市场供普遍应用时为止.该期研究有许多临床医生参与,他们可以对数百名至数千名病人进行监护.第三期研究的目的是要核实受试药物的效能,以及检测出在第一,二期可能没有发生过的效应.其结果是为主办试验者和FDA能够作出该药物使用的安全性和有效性的决定.关于怎样才是安全和有效,尚无明确的规定,必须要根据正在用药治疗的情况和变换治疗的情况才能作出判断.当充分的资料已经收集并证明可以继续使用这药时,就可提交新药申请书.从最早的以药理学为基础筛选出药物到完成填写新药申请书之间通常需要4年或更长的时间.第四期第四期研究是在药物批准后进行；第四期是继续大样本研究,通常还包括特殊的群体如孕妇,儿童和老人.在药物批准之前在这特殊群体中研究是不道德的(如胎儿接触药物的危险)或不科学的(如引进未知的变数).第四期研究能检出低发生率的不良反应.临床前和临床研究中仅能检出药物不良反应发生频率＞1:1000的反应,因而在这方面是相对不敏感的.对许多药物来讲,不良反应发生率1:10000~1:50000,这是符合临床情况的.这只能在新药申请书被批准后新药上市后的售后调研时才能检出.新的治疗效应或中毒反应,其中包括那些在少数病人身上罕见的或不能辨出的长期效应,可以被发现.那些由厂商准备的有关药物安全性和效能的小册子或广告必须由FDA审查和批准.在本期内研究报告必须定期送交FDA,在第一年每3个月一次,第二年每6个月一次,再以后每年一次.这些报告必须包含药物的数量以及邮件单据,标签和广告方面的复印件资料.制造商还必须向FDA报告非预期的副作用,伤害,中毒或过敏反应.这样,FDA可继续履行监察责任,以保证药物上市后的安全性和有效性.。
药物毒理学-药物的安全性评价试验方法1
1、生殖细胞的遗传损伤危害
• 对后代产生致死性或非致死性的影响。 非致死性效应表现为后代出现显性或隐 形遗传性疾病。
2、体细胞遗传损伤的危害
• 只影响接触到该诱变剂的个体。体 细胞突变可能与肿瘤、衰老有关。
•
二、遗传损伤的类型
• 基因突变：基因中DNA 序列的改变 • 染色体畸变：染色体结构的改变
第十五章
药物遗传毒性作用
遗传毒理学：研究理化因素引起遗传物质（DNA）
改变，预测并防止潜在的有害效应。
一、遗传改变产生和潜在结果
突变：指有机体遗传物质发生变化引起遗传信息 的变化，并发生新的表型效应。
自发突变：在自然条件下发生的突变。
诱发突变：由人工利用物理因素或化学药剂诱发 的突变称为诱发突变。
（三）围产期试验：检测药物对胚胎发育 后期、母代分娩过程、哺乳和新生幼仔 是否有影响。
实验方法： 1、动物：小鼠或大鼠 2、剂量与给药途径：高中低剂量组 临床给药途径 3、给药时间：大鼠、小鼠于妊娠第15天开始给 药，至分娩后21天（小鼠）和28天（大鼠） 4、对照组：阴性对照、阳性对照 5、观察与报告：观察动物一般状态、记录胎仔 数、一般发育状况、外观畸形等
外源化学物对生殖发育的影响
干扰生殖发育的任何环节，并造成损害作用。 可以通过对内分泌系统，特别是对性腺的作用， 发生间接的影响。 神经系统对内分泌功能也有调节作用，通过下 丘脑-垂体-睾丸轴(下丘脑-垂体-卵巢轴)两条 途径作用于生殖发育过程 。
生殖毒性的评价
外源化学物对生殖的过程的损害作用可以 表现为不发情，发情周期紊乱或各种形式的性
原理：利用一组鼠伤寒沙门氏菌突变型菌株，
即一系列组氨酸缺陷型菌株，在加入哺乳动物 肝微粒体酶活化的条件下，测定化学物质诱导 回复突变成野生型菌株的能力。当营养缺陷型 细菌回复突变为野生型时，细菌不能合成组氨 酸到能合成组氨酸，从而能在不加组氨酸的培 养基上生长。
药物的安全性评价试验方法
• 6、观察指标：中毒症状、LD50 中毒症状：被毛，行为学变化，情绪，神 经症状（震颤、痉挛、抽搐、步态不稳 等），呼吸频率，肛门周围有无污染， 眼、鼻、口有无分泌物，体温，体重变 化等 剖检检查：各脏器的变化等。 组织切片
急毒试验常见观察指针及可能涉及的组织、器官、系统
LD50测定的缺陷： • 1、动物消耗量大，获得的信息有限 • 2、影响因素较多，数据重复性较差 • 3、从安全性评价角度来看，需要的不是 精确的LD50值，而是更多的毒性信息
（二）最大给药量试验 在受试药物合理的最大容积和最高浓 度条件下，单次或24h内多次给予试验动 物不产生死亡的最大给药量试验。
常用于某些低毒的药物急性毒性试验。
（三）最大耐受量试验 • 单次给药引起动物出现明显的中毒反应 而未发生死亡的剂量。 • 多用于毒性较小的药物研究
试验方法：
1、动物：小鼠、大鼠、犬等 2、动物数：小动物10~20只；大动物4~6只 （雌雄各半） 3、给药途径：临床给药途径 4、试验对照： 5、观察时间：7~14天大体解剖
三、检测指标的时间
（一）检查间隔 一般症状：每天观察记录 测定指标：定期检查 （二）恢复期观察 最后一次给受试药物后，部分动物 进行活杀检测各项指标，留下约1/3~1/4 动物进行恢复期观察。 恢复期观察目的：了解毒性反应的可逆性 和可能出现的延迟性毒性。
四、结果评价
1、试验结果数据应进行统计学处理 2、根据实验目的，结合观察到的毒性表现 作出恰当的评价 3、通过实验结果确定毒性靶器官和毒性表 现 4、可结合其他试验同时观察
第三节 制剂的全身毒性试验
一、静脉注射制剂的全身毒性试验 1、血管刺激性试验 目的：观察受试静脉注射制剂经多次给药后对血 管刺激反应情况。 试验方法： 动物：家兔 分组：试验组、空白对照组 给药方法：多次静脉注射 观察指标：肉眼观察 病理切片
试诉新药临床前安全性评价的内容
1.试诉新药临床前安全性评价的内容。
答:新药临床前安全性评价的内容分为两大类，一是一般毒性试验,二是特殊毒性试验。
所谓特殊毒性试验，是指以观察和测定新药能否会引起某种或某些特定的毒性反应为目的而设计的毒性试验，即此类毒件试验观测的毒性指标是明确的。
广义的特殊毒性试验包含的面比较广。
如遗传毒性试验、生殖毒性试验、依赖性毒性试验、过敏性试验、局部刺激性试验、免疫毒性试验、眼毒试验、耳毒试验及致癌试验等，而狭义的特殊毒性主要是指遗传毒性、生殖毒性和致癌性,即-般常说的“三致”试验。
所谓一般毒性试验，是指那些不以观察和测定某种特定的毒性反应为目的而设计的毒性试验,这意味着观测的毒性指标具有广谱性和不确定性的特点、包括生理学、血液学、血液生化及病理形态学等多方面的综合性指标。
如用不同种属的动物及不同给药途径进行的急性毒性试验、反复多次给药的长期毒性试验。
一般药理学试验,是观察新药在一定的剂量条件下，除了主要药效学以外的对机体各系统的影响，国外称为安全性药理试验，理所当然的属于安全性研究的内容，我们国家的新药审评办法，对一般药理试验的要求比较简单，仅要求观察药物对神经、心血管及呼吸系统的影响，而且各系统的试验观察指标也很有限。
另外，除了一般常用的口服、肌内注射、皮下注射、静脉注射途径外,新开发的结药途径及其剂型,其安全性试验的内容，陈了一般性的要求外,尚应根据其具体特点设计能说明问题的毒性试验。
2、试述新药安全性评价的局限性。
答：临床前毒理学评价的基本手段是动物试验，动物实验的第一个局限是而动物由于缺乏第二信号系统,不能象人一样能述说主观感觉性质的毒性反应，如疼痛、腹胀、视物不清、头晕、头昏、耳鸣、疲乏等，这些反应在动物上是难于发现或者是不可能发现的。
另外,由于生物进化上的差异,致使有的反应只出现于人．有的则只出现于动物.人和动物共同都出现的反应仅占一部分。
动物实验的第二个局限是实验动物的数量有限,那些发生率很低的毒性反应，在少量的动物中难以发现。
专题一兽药的毒理学试验和安全性评价
含底层 培养基 的平皿
8.结果评价
受试组的菌落数大于2倍自发回变数，并有剂 量反应关系和重现性，判为诱变阳性。
二、微核试验
原理： 骨髓细胞染色体经诱变物作用，发生突变后出现断裂，并有部分断片在有丝分裂 后期不移向两极，在有丝分裂的末期不进入分裂的细胞核中，因而存留于细胞浆中，形 成一个或几个圆形至杏仁状的结构，并存留一定时间。由于这种圆形结构比普通细胞核 小，故称微核（micronucleus）。
37 ℃水浴 增菌培振养荡液培养
增菌培养液
增菌培养液
活菌数不得少于1～2 x 109/ml
增菌培养液
试验步骤
受检物 + 菌液 + S9混合液 或磷酸盐缓 （0.1-0.2ml） （0.1ml） （0.5ml）
加入45 ℃顶层 培养基2ml 混匀
37 ℃水浴 振荡培养20imns
无菌小试管 37 ℃培养48h
组别
剂量
(mg/kg)
1
300
对数剂量 (Xi)
2.4771
2
360
2.5563
3
432
2.6355
4
518
2.7143
5
622
2.7938
合计
-
-
实验动 物数(ni)
10 10 10 10 10 -
死亡动物 数(ri) 0 2 5 7 10 ∑ ri24
死亡率 (pi) 0 0.2 0.5 0.7 1.0
原理：
图示
嗜多染红细胞
诱变物
微核直径相当于红细胞直径的1/20～1/5。
1.动物 成年健康小鼠（品系），随机分为受试组和对照组。 10只/组，雌雄各半。
特殊毒性作用及其试验与评价方法
暴露条件
暴露浓度与暴露时间
有毒物质的暴露浓度和暴露时间直接影响其毒性作用的大小。
暴露途径
有毒物质的暴露途径（如吸入、食入、皮肤接触等）不同，其毒性 作用也不同。
个体差异
不同生物个体对有毒物质的敏感性和耐受性存在差异，因此相同暴 露条件下，不同个体所受的毒性作用也不同。
05 特殊毒性作用的预防与控 制
个体防护
提供合格的个人防护用品
为员工提供合格的个人防护用品，如化学防护眼镜、化学防护服、 化学防护手套等。
定期进行健康检查
定期对员工进行健康检查，及时发现和处理职业病和职业相关疾病。
加强员工安全培训和教育
加强员工的安全培训和教育，提高员工的安全意识和自我保护能力。
06 未来研究方向与展望
加强基础研究
通过检测受试物对体外培养细胞 的毒性作用，以评估受试物的细 胞毒性。
02
生殖细胞致突变试 验
通过检测受试物对生殖细胞的致 突变作用，以评估受试物的遗传 毒性。
03
致癌试验
通过检测受试物对动物或人体细 胞的致癌作用，以评估受试物的 致癌性。
整体动物试验
发育毒性试验
通过观察受孕动物在孕期接触受试物后对胎 儿的毒性作用，以评估受试物的发育毒性。
风险管理
制定相应的措施来控制有害物质的暴 露，降低其对人群和生态环境的危害。
风险交流
加强公众对有害物质的认识，提高风 险意识，促进社会共同参与风险管理。
04 特殊毒性作用的影响因素
物质特性
化学结构
某些化学物质具有特殊的化学结构，使其具有 潜在的毒性作用。
溶解度与分散性
物质的溶解度和分散性影响其在环境中的分布 和生物可利用性，从而影响其毒性作用。
药物LD50和ED50的测定
长期给予动物低剂量的药物，观察动物出现的慢性毒性反应和器官损害情况，评估药物的 慢性毒性。
动物模型建立方法
急性毒性试验
通过单次或短时间内多次给予动物不同剂量的药物，观察动物出现的毒性反应和死亡情况 ，计算LD50值。
亚急性毒性试验
连续多日给予动物一定剂量的药物，观察动物出现的毒性反应和器官损害情况，评估药物 的亚急性毒性。
给药途径
常用的给药途径有口服、皮下注射、腹腔注射等 ，应根据药物的性质和试验目的选择合适的给药 途径。
试验动物
常选用小鼠、大鼠、豚鼠等啮齿类动物，雌雄各 半，年龄、体重相近。
观察指标
观察动物的中毒表现、死亡时间、死亡数量等， 记录并分析数据，计算LD50和MTD。
亚急性毒性试验法
测定原理
试验动物
给药途径
ED50（Effective Dose 50%）是指 药物引起50%实验动物出现预期效应 的剂量，是评价药物疗效的重要指标 。
ED50意义
通过测定ED50可以了解药物的疗效大 小，为临床用药提供参考，确保用药 剂量能够达到预期的治疗效果。
LD50与ED50关系
安全性窗口
LD50与ED50的比值被称为安全性窗口，它反映了药物的安 全范围。安全性窗口越大，药物的安全性越高。
猴
与人类亲缘关系最近，常用于高级神经活动、生 殖毒性等方面的研究。
常用实验动物种类及特点
小鼠
繁殖力强，生长周期短，易于饲养管理，常用于 初步毒性筛选。
犬
对药物的吸收、分布、代谢和排泄与人类相似， 适用于长期毒性试验和药代动力学研究。
ABCD
大鼠
与人类生理生化指标较接近，常用于毒性机制研 究和药物安全性评价。
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和TA102四种标准菌株。
一、Ames试验
一、Ames试验
[菌株鉴定]
基因型鉴定
A. 组氨酸需求试验 B. 深粗糙型(rfa)鉴定 C. urvB缺失的鉴定 D. R因子的鉴定(抗生素抗性试验)
自发回变数测定 对鉴别性致突变物的反应
菌株鉴定
一、Ames试验
（1）基因型鉴定 ①组氨酸营养缺陷型鉴定（组氨酸需求试验） 组氨酸营养缺陷型菌株只能在补充有组氨酸的培养皿上 生长 ②深粗糙型（rfa）鉴定（结晶紫抑菌试验） 深粗糙型突变细菌，缺乏脂多糖屏障，一些大分子能进 入菌体
微核试验
[动物]
NIH小鼠，6只/组（雄性）或10只/组（雌雄各半）， 。
[给药剂量及途径]
高、中、低三个剂量；高剂量以LD50/2为基准；低 剂量应结合药效学及临床用量；一般单次给药。
[对照]
阴性（溶媒）对照；阳性（环磷酰胺）。
环磷酰胺不同途径给药对小鼠微核出现率的影响
剂量（mg/kg） 50 100 60 60 100 100 给药途径 腹腔注射 腹腔注射 皮下注射 肌内注射 肌内注射 经口给药 平均微核率（‰） 24.60 78.00 36.10 17.00 33.00 21.00
二、基因突变与染色体畸变
（一）基因突变 定义：组成一个染色体的一个或几个基因发生变 化，这种变化不能用光学显微镜直接观察到。
一、基因突变
（一）自发突变与诱发突变 自发突变--------在自然状态下基因结构发生的改变 ，与生物适应环境变化的进化有关
诱发突变--------在外界因素影响下所产生的基因结
一、Ames试验
对照组 阴性对照组 阳性对照组 对需使用间接诱变物作对照时，应注意平行 加S9 与不加S9的对照
代谢活化
一、Ames试验
S9代谢活化系统：经诱导的大鼠肝脏匀浆，离心后所上清即为 S9上清液，再向其中加入一些辅助因子，如辅酶II（NADP）、
应用诱导剂处理后的S9进行体外代谢活化试 6-磷酸葡萄糖、 K+/Mg2+等，组成混合液，从而构成还原型 验 ，即在加 S9和不加 S9混合物平行条件下测试。 辅酶II再生系统。肝 S9的成分主要是混合功能氧化酶，大多
微核试验
[试验设计]
1. NIH小鼠，6只/组（雄性）或10只/组（雌雄各半） 。
2.动物体重差异应在平均体重的20%之内。 3.至少三个剂量组；高剂量以LD50/2为基准；低剂量应结 合药效学及临床用量。 4.设阳性对照组（环磷酰胺）和阴性对照组（溶剂） 5.两次染毒或多次染毒
突变后果
生殖细胞突变的后果 致死性的 非致死性的-----遗传病（显性或隐性） 在遗传疾病增多的同时，突变的基因（及染色体） 损伤将造成下一代的基因库的遗传负荷
可遗传的突变都是坏事？
第4节 药物遗传毒性评价
符合下列情况者应优先考虑检测
• 已知的或可疑的诱变剂有关的化合物
• • • • • •
在动物实验中表现出某些毒性反应的化合物 临床疗程长，尤其是用于儿童和青年人的药物 在大部分人群中使用的药物 一般用于预防的药物 普遍滥用的药物 以高浓度与精子接触起作用的药物
（3）移码突变
定义：指DNA多核苷酸链上碱基序列中丢失一个 或几个碱基，或插入一个或几个化合物分子，结 果使突变位点以下的碱基序列发生变更，以致使 三联密码转录和翻译时，发生较多遗传信息的改 变。 多环芳香烃类、等能引起插入性移码突变
一、基因突变
（三）同义突变、错义突变和无义突变
二、染色体畸变
（二）染色体畸变 定义：一个或几个染色体结构或数目发生变化， 用光学显微镜可以直接进行观察。 1.染色体数目的畸变 突变细胞中，染色体可以成倍地发生变化，也可 以不成倍的增减
数化合物在体内经过其代谢。
为何要制备S9 ？
为何要诱导制备S9 ？
一、Ames试验
一、Ames试验
4.[方法]
(1)掺入法： (2)点试法：
5.[结果评价]
报告的试验结果应是2次独立实验的重复结果。 判断是否是致突变物？
一、Ames试验
（1）掺入法： Rt/ Rc=诱发回变菌落数/自发回变菌落数 >2为阳性 (2)点试法：凡在滤纸周围长出一圈密集的回 变菌落，该药物即为致突变物质。 如在平皿上出现少数散在的自发菌落，则为 阴性
一、Ames试验
菌株鉴定
③uvrB缺失的鉴定（紫外线敏感试验） uvrB缺失，即切除修复系统缺失 ④R因子的鉴定：带有R因子的菌株具有抗氨苄 青霉素的特性
一、Ames试验
菌株鉴定
（2）自发回变数测定 受试菌株在保存或培养过程中，能产生自发回变 （3）对鉴别性致突变物的反应 经过体外代谢活化系统后的自发回变数，要比不 经体外代谢活化系统的自发回变数略高。
试验项目 日本 欧共体 加拿大 中国
微生物回复突变试验
+ + +
Байду номын сангаас
+ + +
+ + +
+ + +
哺乳动物培养细胞染 色体畸变试验
啮齿动物微核试验 体外真核细胞基因突 变试验
+
-
一、鼠伤寒沙门菌回复突变试验（ Ames试验）
1.[原理]
组氨酸缺陷型鼠伤寒沙门氏菌在缺乏组氨酸的培养基
上不能生长，但在加有致突变原的培养基上培养，则可使 突变型产生回复突变成为野生型，即恢复合成组氨酸的能 力，于是就能在缺乏组氨酸的培养基上生长成为菌落，通 过计数菌落出现的数目估计药物诱变性的强弱。同时在检 测系统中还包括大鼠肝微粒体酶（S9）体外代谢活化系统， 使药物在体外受到与体内类似的氧化活化作用，因此可测 出间接诱变原。
断片交换位置后相接 结果：所携带的遗传密码紊乱
第二节 突变作用的分子机理
一、直接作用于DNA
1.碱基类似物取代 如：5-溴脱氧尿嘧啶核苷与胸腺嘧啶（T）相似 2.烷化剂的影响 一般认为，鸟嘌呤的N-7位置最易接受烷化剂给予 的烷化基团，当N-7位受到烷化后，分子的内部 电子和质子位置重新排列，鸟嘌呤由酮式异构体 变为烯醇式异构体，引起碱基错误配对，最终产 生转换型碱基置换
二、不以DNA为靶的间接诱变 凡干扰有丝分裂的物质，不管是抑制纺锤体的功 能，或扰乱染色体分离，称之为干扰剂 1.秋水仙效应有丝分裂（细胞分裂完全抑制） 秋水仙碱 长春新碱 2对酶促过程的作用 对DNA合成和复制有关的 酶系统作用也可间接影响遗传物质
第3节 药物致遗传损伤的影响因素及后果
对人类基因库的影响
突变作用可视为DNA结构在任一水平上受到破坏，并 由此改变了体细胞或生殖细胞中的遗传信息，DNA是 大分子物质，它决定了生命现象的基本属性
碱基的排列顺序决定着蛋白质肽链的长短及其氨 基酸的顺序 基因是DNA分子上最简单而已完整的功能单位， 每一个基因产生一种功能产物，几乎所有的基因 功能产物是多肽（蛋白质） 一个基因在伸直的DNA链上约500-1000个碱基对 结果可造成细胞或机体的死亡、或细 胞、机体结构形态或功能的改变 染色体畸变（chromosome aberration） 基因突变（gene mutation）
二、染色体畸变 在诱变因素的作用下，染色体从
长轴上断下一个片段
2.染色体结构的畸变 断裂是造成染色体结构变 染色体的断片未与断裂端连接 化的根本原因，根据断片不同的重接方式，形 结果：失去一个片段及所携带的遗 成以下四种畸变： 传密码 （1）缺失 断片与同源染色体连接 结果：使部分遗传密码重复出现 （2）重复 断片作180°倒转后，再接到断端 （3）倒位 结果：所携带的遗传密码紊乱 两条非同源染色体同时断裂，两个 （4）易位
一、Ames试验
2.[试验菌株]
一、Ames试验
各种鼠伤寒沙门氏菌株对不同的致突变物敏感性不同 TA100和TA98可推荐用于大多数致突变物和致癌物的 检测。 试验前必须进行菌株的基因型鉴定、自发回变数鉴定及 对鉴别性致突变物的反应鉴定，合格后才能用于致突变 试验 TA97、TA98 、TA100 我国《新药审批办法》中推荐使用
>10%
>20%
＋
＋＋
>50%
＋＋＋
2 某一测试点呈现可重复的并有统计学意义的增加
三、微核试验
[原理]
骨髓细胞经致突变物作用，其染色体可发生畸变以致 断裂。其断裂的碎片在分裂间期留在子代细胞内形成规则 的一个或几个圆形或椭圆形结构的小块物质，由于它比普 通细胞核小，故称之为微核（micronucleus）。观察骨髓 细胞中的微核率，有助于检验药物是否具有致突变作用。 虽然骨髓和外周血各种有核细胞中均可见到微核，但 只有在无核的红细胞中才易辩认。在骨髓中无核红细胞有 嗜多染红细胞（晚幼红细胞）和成熟红细胞两种，正常情 况下，嗜多染红细胞占多数。由于毒性物质影响了骨髓红 细胞尤其是嗜多染红细胞，使二者比例失衡，故在骨髓涂 片中一般均在嗜多染红细胞中进行观察。
构改变改变
一、基因突变
（二）碱基置换与移码突变
（1）转换型突变：指DNA多核苷酸链上的碱基 中，嘌呤互相取代或嘧啶互相取代所引起的突 变。如：亚硝酸可引起这种突变 （2）颠换型突变：只DNA多核苷酸链上的碱基 中，嘌呤取代嘧啶或嘧啶取代嘌呤所引起的突 变。如：二乙基亚硝酸胺
一、基因突变
（二）碱基置换与移码突变
毒理学
一般毒性评价 特殊毒性评价 遗传毒性 致癌性 生殖毒性 依赖性
急性毒性
长期毒性
局部毒性
目 了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等， 的 为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护
措施、保证受试者用药安全
先天愚型
海豹肢畸形
第1节 药物致遗传损伤的类型