FDA对原料药检查的流程
fda的审查、运作程序和要求
fda的审查、运作程序和要求FDA（美国食品药品监督管理局）作为美国的主要药品和食品监管机构，负责确保美国市场上的药品和食品安全、有效。
为了实现这个目标，FDA拥有一套严格的审查、运作程序和要求。
FDA的审查程序包括多个步骤，以确保药品和食品符合相关法规和标准。
审查程序的第一步是申请提交，申请人需要提交详细的产品信息和数据。
然后，FDA对提交的申请进行评估，包括对药品的安全性、有效性和质量进行评估，对食品的成分和生产过程进行评估。
在评估过程中，FDA可能会要求补充信息或进行进一步的研究。
最后，FDA会根据评估结果作出决策，决定是否批准申请。
FDA的运作程序包括监督和检查，以确保药品和食品的质量和安全。
FDA会定期检查制药厂和食品生产商的生产设施，包括生产过程、设备和员工培训等方面。
他们还会对药品和食品进行抽样检测，以确保其符合相关标准。
如果发现问题，FDA会采取相应的措施，包括警告信、产品召回和制裁等。
FDA对药品和食品的要求非常严格。
对于药品，FDA要求申请人提供充分的证据证明其安全性和有效性。
对于食品，FDA要求食品生产商遵守好制造规范，并确保食品的成分和标签准确无误。
此外，FDA还要求药品和食品生产商报告任何不良事件和副作用，以便及时采取措施保护公众健康。
总结起来，FDA的审查、运作程序和要求确保了美国市场上药品和食品的安全和质量。
通过严格的审查程序，FDA确保药品和食品符合相关法规和标准。
通过监督和检查，FDA确保药品和食品生产商遵守规定，并采取措施保护公众健康。
通过严格的要求，FDA确保药品和食品的安全性、有效性和质量。
这些措施和要求使得美国市场上的药品和食品能够得到公众的信任和使用。
FDA检查员指导手册：原料药生产检查（药品质量保证）
FDA检查员指导手册：原料药生产检查（药品质量保证）第I部分――背景至八十年代后期以来，美国食品与药品管理局以强化了其对原料药(API)生产企业的检查内容。
从部分方面来说，这归咎于对原料药质量在制剂的质量、效力、和安全方面所起的重要作用认识的提高。
例如，在配制成固体口服制剂，混悬剂和局部用药时原料药的化学特性会对制剂的溶出度/生物利用度产生不利影响。
另外，原料中的少量没有鉴别出的杂质或其特性未知的杂质会给病人造成的严重不良反应。
FDA长期以来一直认为，收载在制剂药品生产质量管理规范规定(21 CFR 210 and211)中的CGMP概念对原料药生产工艺同样有效。
这些概念包括，与其他一起，产品质量是生产出来的，雇佣能够胜任和经过培训的员工，建立适宜的书面程序和管理规定，建立一套在线测试和产品测试系统，工艺验证，和保证原料药在预期的使用期内质量稳定。
FDA在1991年出版的化学原料药检查指南，在1994年经过少量的编辑变化，包含有原料药生产的GMP/验证概念应用和范围方面的基本指南，并包含了FDA对杂质和杂质专论方面的要求。
在对国内和国外原料药进行检查时均必须使用该指南，以促进检查的一致性和均一性。
目前，FDA希望生产企业在API生产的全过程实施CGMP，即从起始原料的使用开始，到对原料药质量和纯度产生影响的关键工艺步骤的验证。
该方法认为所需的控制方法完全依赖于实际的生产工艺且随着合成步骤从早期的中间阶段向最终分离和纯化步骤的延伸控制水平也在不断加强。
该方法允许依据工艺本身（即，化学合成工艺和发酵工艺）及特殊工艺步骤的风险性和关键性采取适宜水平的控制方法。
该“控制所有步骤，验证关键工艺步骤”方法包含在FDA的《原料药制造，加工和储存指南》草案内，其在1996年9月20日公布供公众讨论。
后者可以从CDER的网站下载：/cder/api.htm.。
第II部分实施目的：该符合性程序的主要目的是为对国内和国外各类原料药生产企业的检查提供一份综合性的CGMP检查指南。
FDA审核过程记录
FDA审核过程记录
FDA（美国食品和药物管理局）是负责保护公众健康和促进创新的联
邦机构。
该机构认可和监管所有在美国市场上销售的食品、药物、医疗器
械和化妆品。
FDA的审核过程非常复杂且需要时间，以下是大致的步骤：
1.提交申请：针对新的食品、药物、医疗器械或化妆品，申请者首先
需要向FDA提交申请。
该申请文件通常包括详细的研究数据、试验结果和
生产过程描述。
2.前期评估：FDA会对申请文件进行初步评估，以确保其符合法规要
求和审查标准。
如果文件不完整或不满足要求，FDA会向申请者提出补充
材料的要求。
3.临床试验：对于药物和一些医疗器械申请，FDA要求进行临床试验。
这些试验需要在人体上进行，旨在评估产品的有效性和安全性。
4.审查委员会：FDA的审查委员会是一个由专家组成的小组，负责评
估申请文件和临床试验结果，并提供独立的评估和建议给FDA。
5.市场准入：如果产品得到审查委员会的肯定评估，FDA会发出准许
上市的通知。
该通知标志着产品获得了市场准入许可。
6.监管：一旦产品获得市场准入许可，FDA将定期监管产品的生产、
分销和使用情况，以确保其符合安全和质量标准。
然而，FDA也提供了一些加速审批的路径，以满足紧急情况下的市场
需求。
例如，紧急使用授权（EUA）是一种特殊的审批程序，可用于在紧
急事件（如公共卫生危机）中迅速获取产品的市场准入。
总的来说，FDA的审核过程旨在确保公众安全和产品质量。
尽管过程繁琐，但它确保了在市场上销售的食品、药物、医疗器械和化妆品的质量和有效性。
FDA是如何对原料药厂进行检查的
(一 FDA 是如何对原料药厂进行检查的一、前言本文作者从 1981年起开始涉及原料药的 FDA 申请事务, 从 1992年一直专门从事这项专业工作至今。
其间先后参与或主持了近 20个原料药产品的 FDA 申请工作,制作归档了十几个 DMF 文件, 与十多位美国代理商或美国终端用户的 GMP 符合及 FDA 申请顾问一起工作, 九次参加 FDA 官员对我国一些制药企业进行的GMP 符合性现场检查, 其中 8个品种通过了 FDA 的现场检查, 从而积累了一些有益的经验。
作者现任北京康利华公司咨询服务有限公司终身董事和监事, 仍专门从事FDA 的申请工作。
本文就 FDA 对原料药管制的有关文件的学习了解, 结合作者 20年来的实际经验,对 FDA 官员对原料药厂如何进行现场检查作了简要的叙述, 希望能给我国广大原料药企业提供有益的参考。
1.定义1. 1原料药通过化学合成、微生物发酵、天然物提取分离、酶工程、 DNA 重组等技术和手段得到的具有药物活性、符合一定质量标准的物质。
原料药通常只供生产制剂之用, 不可直接用于临床。
欧美对原料药的称呼有以下几种:Bulk Pharmaceutical Chemical简称 BPC 。
现常用: Active Pharmaceutical Ingredient简称 API ,或 Drug Substance。
生产原料药的起始物料在生产过程中都要经历明显的化学变化, 然后经分离纯化制成具有药物活性、且符合一定质量标准的原料药。
原料药又分为无菌 (Sterile和非无菌 (Non— sterile 两种级别。
前者常用于生产非消化道给药的制剂药, 后者常用于生产口服制剂或外用制剂, 或再经过无菌处理生产非消化道制剂药。
1. 2制剂药将原料药与辅料一起进一步加工, 制成的适合临床应用的各种形式, 所得到的产品为制剂药。
欧美常把制剂药称作:Finished Pharmaceutical, Finished Product, Dosage Form, Finished Dosage Form或Drug product。
FDA对原料药检查的流程
FDA对原料药检查的流程
FDA（美国食品药品监管局）对原料药的检查流程可以分为以下几个
步骤：
1.申请提交：由原料药制造商向FDA提交申请，包括关于产品质量和
安全性的详细信息。
2.审查准备：FDA审查员开始准备审查材料，包括审核申请的有效性
和完整性。
3.审查：FDA审查员对提交的申请进行详细审查，包括对原料药的制
造过程、研发数据和质量控制措施进行评估。
4.检查计划：根据审查结果，FDA审查员制定检查计划，包括对原料
药制造工厂进行实地检查。
5.实地检查：FDA检查员对原料药制造工厂进行实地检查，包括对设施、设备和操作程序进行评估，以确保其符合GMP（药品生产规范）要求。
7.结论形成：根据审查和检查的结果，FDA形成最终结论，决定是否
批准原料药的生产和销售。
8.后续监督：如果原料药获得批准，FDA将继续监督其生产过程和质
量控制措施，包括定期的检查和审计。
需要注意的是，以上流程可能因具体情况而有所变化，例如，在紧急
情况下，FDA可能会加快审查和决策的速度。
此外，对于一些新型药物或
潜在的关键药物，FDA可能会采取额外的安全性评估和审查手段来保障公
众的安全和健康。
总而言之，FDA对原料药的检查流程是一个严格的、多层次的、全面的过程，旨在确保原料药的质量和安全性符合相关规定和标准。
这个过程的核心是对原料药制造工厂进行实地检查，以评估其设备和操作程序的合规性。
通过这一流程，FDA可对原料药的质量和安全性进行全面的评估，为公众提供安全和有效的药物产品。
原料药通过美国FDA认证的步骤与途径
原料药通过美国FDA认证的步骤与途径若要通过FDA的检查，使自己的产品进入美国市场，必须经过两个大的步骤：即DMF 的递交和FDA的现场检查两个阶段。
在此之前，还需做一些准备阶段的工作。
1、准备阶段首先要对美国市场深入了解，分析，找准自己需要申请的品种。
品种的选择非常重要，如果选对了品种（美国市场急切需要或美国客商非常感兴趣的品种）。
那么FDA的检查就不会拖很长的时间，而且比较容易通过检查。
如果品种选得不好，可能会拖上7、8年FDA还不会来检查，更不要说通过了。
其次，选择一个好的美国代理商，这样与FDA的沟通会非常及时、有效，而且好的代理商会推动FDA的检查工作，使检查工作日程加快。
2、DMF文件的编写和提交DMF（Drug Master File,药物主文件）分为5类类型，其中第I型已于2000年7月12日取消。
一般原料药厂商需提供II型DMF，主要包括原料药、原料药中间体以及用于制剂或原材料的生产过程、操作方法等有关生产和管理的所有重要方法。
尽管在FDA的某些指南（比如Guideline for Drug Master File）中可以找到相应的DMF中需提交的内容，这里还是建议在编写DMF时应聘请一些资深专家给予指导，以提高一次成功率。
因为DMF的书写有一定模式，一旦所提交的DMF模式不符或不完善，FDA会不停地要求你补充材料，直到满意为止。
DMF编写应是实事求是，因为FDA现场检查会以企业提交的DMF作为检查的依据。
如果只是为了文件做得漂亮，而不顾实际情况，一旦FDA现场检查，企业就会遇到很多问题难以解决，最终导致现场检查不能通过。
DMF必须用英文书写，如果呈报文件是以其它语言书写的，就必须附有正确的英文译文，连同授权信、副本一同交给美国代理商，由代理商交给FDA。
美国GMP的一个特点是时间性和动态性，它强调是现行的GMP，即cGMP，还有一个显著的特点是，生产、质控和物流的全过程以及设施设备都必须验证。
原料药FDA认证基本程序
文件代理
一个产品仅仅有一个文件代理
药事代理
一个厂仅仅有一个代理
代理的重要性
代理对FDA认证至关重要
有FDA认证业绩 有GMP水平 有该产品的用户
文件、软件与硬件
文件
编写原料药DMF文件
GMP
美国cGMP ICH Q7a
现场
3
编写申请文件
按照FDA的编写要求组织文件
工艺 质量控制 杂质 稳定性 验证 …
原料药没有直接销售到美国市场 刚刚对该厂进行另外一个产品的 检查 在过去的检查中一直非常好
6
递交
以代理人名义向FDA递交
可以从中国直接邮寄给FDA，但 必须要以代理人的名义
FDA的审核
经初审合格后发通知函给申请 人，并发给一个登记号，说明 DMF文件持有人的责任和义务 仅仅是对文件的审核 没有批准DMF这个说法
4
FDA检查
应美国制剂生产厂家（即原料药 品的终端用户）的申请 FDA派官员到生产厂家按照FDA 颁布的生产现场检查指南并对照 已上报审核的DMF文件进行检查
选择产品(3)
不需要FDA认证的情况 产品不直接进入美国
如原料药发给德国作制剂，制剂在 美国销售 非原料药，如中间体
代理
按照美国法律，DMF文件一定要 由在美国注册公司递交 选择申请代理人和代理经销商
可以是产品代理 也可以完全没有关系 也可以是本公司在美国的分公司
委托协议书、签署委托书
2
代理分类
产品代理
原料药FDA认证基本程序
关大鹏 2006年6月
目的
掌握原料药FDA认证的基本程序
选择产品（1）
进行美国市场调研
是否有制剂生产商使用该产品 是原专利药厂，还是仿制药厂
fda审核流程
fda审核流程
FDA审核流程是指美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration）对药品、医疗器械、食品等产品进行审查和批准的程序。
这一审核流程严格遵循法律法规，旨在保障公众健康和安全。
下面将对FDA审核流程进行详细介绍。
FDA审核流程通常包括以下几个主要步骤：申请提交、审核准备、审核、批准或拒绝。
申请提交阶段是指申请人向FDA提交申请表格和相关资料，包括药品或医疗器械的化学成分、制造工艺、药效学和临床试验数据等。
审核准备阶段是指FDA的专家团队对申请资料进行初步评估和准备工作，确定审核重点和计划。
接下来是审核阶段，FDA专家团队对申请资料进行详细审查，包括药品或医疗器械的安全性、有效性、质量控制和生产工艺等方面。
他们可能会要求申请人提供额外资料或进行补充试验。
一旦审核完成，FDA将作出批准或拒绝的决定。
如果通过审核，产品将获得上市许可，否则将被拒绝上市。
在审核流程中，FDA还会进行现场检查和监督，确保生产厂家和研究机构符合相关标准和法规。
此外，FDA还会进行市场监测，监测已上市产品的安全性和质量，及时处理投诉和安全事件。
需要注意的是，FDA审核流程非常严格，时间长、成本高。
一般来说，从申请提交到最终批准，可能需要数年时间和数百万美元的投
入。
因此，申请人需要充分准备和配合，以确保审核顺利进行。
FDA审核流程是一个严格、科学的程序，旨在保障公众健康和安全。
只有通过严格审核和监督，才能确保药品、医疗器械和食品的质量和有效性。
希望本文能帮助读者更好地了解FDA审核流程，增强对药品安全的认识和信心。
美国FDA检查注意事项
按照美国联邦法规（CodeofFederalRegulation)第210及第21l部分的有关规定,任何进人美国市场的药品（包括原料药）首先必须通过美国食品药物管理局（FDA)现行药品生产质量管理规范（CGMP)的现场检査，因此制药企业熟悉FDA现场检査非常重要。
1. FDA对制药企业现场检查的目的FDA现场检査的目的一般是以下三个方面，检査企业在生产及质量控制过程中是否存在有违反CGMP的现象；査明所有的申报文件和现场的文件记录中的数据是否相符、准确、完整和可靠；査明企业是否遵循申请文件中的所有承诺。
2. FDA检查程序FDA对原料药企业进行现场检査,过去是派一位检査官到企业进行检査。
自2001年起，改为一位检査官和一位FDA药物评价中心的审査化学家到企业进行检査，比过去的检査更为严格仔细。
在进行检査的最后一天，会召开现场检査结束会（ExitMeeting)。
在现场检査结束。
会上，FDA官员将对他们在该企业几天来的现场检査做一个总结,列举出他们所发现的与CGMP不符合的地方,并指出有哪几条不足之处将被写进现场检査缺陷报告（483表）之中。
3. FDA现场检查迎审对策制药企业在接到FDA现场检査的通知后，一般只剩下一个月的时间，如何在这段时间内做好充分的迎审准备，除了日常工作严格执行美国CGMP的要求，现场迎审对策也是很重要的一个方面,下面从几个方面对具体的迎审对策进行介绍。
3.1. 实事求是是迎审的基本原则它是企业遵循市场游戏规则的基本原则。
我们在递交DMF资料时，FDA—般会要求递交一份声明，承诺企业将遵守DMF及美国CGMP法规的要求，并随时接受FDA的检査，并承担相应的法律责任。
现场检査不讲诚信会产生极大的负面影响。
企业会失去检査官的信任，这是非常危险的事情，会使他们一直保持一种敌对状态，他会对你的一切解释视为欺骗，从而很难沟通;会扰乱我们的思维,时刻思考如何把这个谎话圆下去,结果削弱了我们的应对能力;一个人的谎言会让其他迎审人员思绪慌乱，削弱团队战斗力。
FDA对原料药检查的流程
FDA对原料药的检查流程一、概述“FDA”是美国食品药物管理局(Food and Drug Administration）的英文缩写,它是国际医疗审核权威机构，由美国国会即联邦政府授权，专门从事食品与药品管理的最高执法机关。
FDA 是一个由医生、律师、微生物学家、药理学家、化学家和统计学家等专业人事组成的致力于保护、促进和提高国民健康的政府卫生管制的监控机构。
就原料药而言，FDA检查目的是为了保证从国外进口的原料药的质量充分符合USP的要求，美国政府规定外国的药物生产商向美国出口药物产品,除了要对该产品的样品进行质量检查之外，还要对药物制造企业的相关设施进行检查才能做出批准与否的决定，FDA现场检查由此而生。
FDA检查主要分为三类：一是批准前的现场检查(Pre—approval Inspection），即我们通常说的“FDA检查"，对新药和仿制药品的生产采取的检查行动；二是定期检查（Biennial）,对批准后的药品进行定期的合规性检查，通常两年进行一次；三是基于投诉、召回或不良反应FDA临时决定进行专门的检查或监督.FDA检查的依据起源于是美国国会1938年颁发的联邦食品、药品和化妆品法案(常缩写为FFDCA，FDCA，或FD&C），该法案赋予美国食品药品监督管理局（FDA）监督监管食品安全、药品、及化妆品的权力.关于药品方面，主要是受“食品、药物及化妆品法案”第501款(a）（2)(b）的管制，即所有药物的制造、加工和包装，均要严格符合cGMP的要求。
GMP制度在联邦法规（code 0f Federal Regulations)中的第210和第211条款中有具体规定。
不过，自发布以来的GMP主要是为制剂药而制定的。
在它的前言中说明：虽然它不是用于原料药，但有许多实例说明对原料药的GMP要求是与第211条款中所制定的要求很近似.因此,FDA就采用第2ll条款作为规范来对原料药厂进行检查。
fda审核流程
fda审核流程
fda审核流程
FDA审核流程
1. 提出申请：
申请者首先向美国食品药品监督管理局（FDA）提出申请，要求审查自己的药品。
提交申请时，必须附上药品描述及其非临床实验结果，以及可能需要的额外材料。
2. 审查申请：
FDA会仔细审查提交的申请，检查药品的质量、安全性、有效性、说明书中的信息等。
3. 请求受试者参加临床实验：
如果FDA审核结果满意，就会要求申请者进行临床实验。
该实验可以由一家研究机构或其他受试者参与。
4. 收集数据：
受试者必须记录每一次实验的结果，并定期向FDA报告。
5. 审核临床实验结果：
完成实验后，FDA会审核受试者提供的结果，以判断药品是否符合规定。
6. 发放批准：
如果FDA审核结果满足要求，就会发放批准，表明该药品符合当地法律规定，可以上市销售。
- 1 -。
FDA检查的主要内容
FDA对医药原料药厂审核的主要内容(1)FDA检查官按原料药的生产顺序从原料到成品包装及出厂的顺序进行检查，FDA对工艺过程中的一些关键步骤的操作条件、方法及设备进行的验证(Validation)非常重视。
(2)FDA检查官对原料药的原材料的质量控制与管理极为重视，其中包括原材料入库、堆垛、标记及标签、检验及发放的制度。
(3)原料药生产工艺范围极广，通常FDA官员重点检查生产关键中间体的第一次反应的步骤，对于非合成药物，则重点放在药物的分离与提取的第一步上。
(4)FDA从1991年起决定要对生产工艺进行验证，凡未进行过工艺验证的厂家，FDA要强调进行工艺验证的检查，对于一个新产品，从中试阶段起应建立起完整的验证体系直到放大工业规模，对已采用多年的生产工艺则应作一次回顾性的验证，生产工艺验证一般不是永恒性的，凡有变动，应重新进行验证。
(5)对生产设备诸如发酵罐、种子罐、结晶罐、反应罐、离心机、干燥器、混合器的清洗规程均应经过验证，在交叉使用设备生产不同的产品时尤为重要。
(6)供出口美国的成品批量对于一般的美国终端用户来说批量较大为好，这样可以减少批检验所需的成本。
(7)FDA对工厂的生产工艺用水等均要求提供质量标准及检验结果的资料。
对制剂用水的要求比对原料药的要求更为严格。
(8)对原料药的包装容器上的标签应与对制剂药的要求一样进行严格的控制。
(9)对生产上的每一道工序及岗位的操作过程，仓库的成品及原材料管理，质量控制及质量保证的操作及管理等的标准操作规程。
(10)FDA非常重视对生产记录的检查，对原材料的入库、检验及发放、生产工艺过程的控制、成品的质量检验以及各项重点项目的验证等均要求有完整的原始记录及整套的批记录，FDA 官员在工厂检查要任意取样抽查批记录，批记录的真实性与完整性能具体体现工厂的GMP 管理的水平。
(11)生产设备包括生产车间及质检等部门的房屋建筑结构、生产线的系列设备、水、电、汽及压缩空气等的附属设施，设备的布局等。
FDA药品质量控制实验室检查指南2008.11.21培训
化验员的差错，如果被发现的计算误差，应当详细说明并提供证据。调查及取得的结 论要以书面文件形式保存，文件中应列出调查的每一步。如有评估、结论和整改 措施的话，应当保存在调查报告里，并存入中心文档。
E.调查时限 全部对OOS结果的调查应当在问题产生起20个工作日内完成，并且要记录和写进对
OOS结果的调查报告中去。
➢ 阐述调查的理由； ➢ 提供可能引起问题的生产工艺的各个步骤； ➢ 提出必要的可保留该药品，并防止类似问题再发生的整改措施；
➢ 列出其他可能受影响的批次和产品，对这些批次和产品的调查结果及各项整改措施，特别是 检查由临时工或代用机器生产的其它批次产品，检查临时加工或操作生产的其它产品；
➢ 保存好所有曾参加调查及批准使用再检后返工物料的生产和质量控制人员的评语和签字。
➢ 有关规格和标准的问题——重点关注；
➢ 检查时应将提交的分析结果与产生的其它批次的分析结果比较。评价这 些方法并且注意实际使用的程序或设备与申请中的所列的程序和设备有 无例外，要进一步证实申请中所列的方法与实际用的方法是相同的。
7
5.不合格（OOS）结果
（1/4）
公司现行的OOS调查程序（简述）：
10
5.不合格（OOS）结果
（4/4）
国外OOS调查程序范例：
OOS结果产生
YES
生产
B
调查
A
实验室
OOS结果 NO
再测验
NO
清楚的实验室误差
YES
YES
规范错误 （评估一批/拒收）
不同的样品/不同的分析者
IF OOS结果
NO
无效的结果 （不保留结果）
保留/报告 结果
YES
不可信的结果 THEN
FDA无菌原料药检查指南
GUIDE TO INSPE CTIONS OF STE RILE DRUGSUB STANCE MANUFA CTURERSFDA无菌原料药检查指南Note:This documen t is referenc e material fo r investigato rs and otherFDA personnel. The documen t does not bi nd FDA, and d oes no confer any rights,privileges, b enefits, or i mmunities for or on any pe rson(s).注：本文件是FDA现场检查官和其他FDA人员的参考资料。
本文件并不束缚FDA，也不赋予任何人任何权利、特权、利益或豁免权。
One of the more dif ficult proces ses to inspec t and one whi ch has presen ted considera ble problemsover the year s is that ofthe manufactu re of sterile bulk drug su bstances. Wit hin the pastseveral years, there havebeen a number of batches o f sterile bul k drug substa nces from dif ferent manufa cturers which exhibited mi crobiological contaminatio n. One manufa cturer had ap proximately 100 batches co ntaminated in a 6 month ti me period. An other had app roximately 25batches cont aminated in a similar peri od. Other man ufacturers ha ve had recall s due to thelack of assur ance of steri lity. Althoug h the Inspect ion Guide for Bulk Drug Su bstances prov ides some dir ection for th e inspectionof the steril e bulk drug s ubstance, itdoes not prov ide the detai led direction needed.多年来现场检查最难的、也是出现问题最多的领域就是无菌原料药的生产。
原料药审批流程范文
原料药审批流程范文
原料药审批是指对新的化学原料药以及已有的药物原料进行安全性和
有效性评估的一系列程序。
这个审批过程通常由药物监管机构负责，如美
国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）。
原
料药审批流程包括了以下几个步骤：
1.提交申请：药品研发公司需要向相关监管机构提交原料药审批申请。
申请中通常包含化学物质的化学结构、制备工艺和品质标准等信息。
同时
还需要提供药物的毒性学、药理学和药代动力学等数据。
2.初步评估：监管机构会对申请进行初步评估，包括对提交的资料的
完整性和准确性进行审查。
如果资料不全或者有疑问，监管机构会要求补
充资料或者进行进一步的研究。
3.临床试验：如果初步评估通过，药品研发公司需要进行临床试验。
临床试验分为四个阶段：I期试验是对健康志愿者进行药物的安全性评估；II期试验是对患者进行初步疗效和安全性评估；III期试验是对大规模患
者进行验证疗效和安全性；IV期试验是在药物上市后对药物进行长期监控。
6.监督管理：药品上市后，监管机构会对药品进行监督管理。
这包括
药品质量监督、广告宣传监督和不良反应监测等。
如果药品发现问题，监
管机构有权力进行召回和撤销批准。
总结来说，原料药审批是一个复杂的流程，需要药品研发公司进行大
量的临床试验和资料准备。
监管机构的审评审批是确保药物安全性和有效
性的重要环节。
药品监督管理的角色在于确保药品的质量和安全，保护公
众的健康。
fda 新药审评流程
fda 新药审评流程
FDA（美国食品药品监督管理局）对于新药的审评流程如下：
1. 提交新药申请（NDA）或生物类似药申请（BLA）：药企
将新药的相关数据和研究结果提交给FDA，并请求批准该药
物上市。
2. 预评审：FDA的药物评估员会对申请进行初步评估，确定
是否符合进一步的审评要求。
3. 审评启动：一旦FDA确认了申请的完整性和合规性，审评
启动。
FDA会组建一个药物评估团队进行审评。
4. 审评过程：药物评估团队会对申请提交的各个方面进行细致审查，包括临床试验数据、药理学和毒理学数据、生产过程以及药物的风险与效益。
5. 交流和补充材料：在审评过程中，FDA可能会与药企进行
多次沟通，以解答问题或要求提供额外的信息和数据。
6. 专家会议：FDA可能会召集一个独立的专家委员会或咨询
委员会，就药物的安全性和有效性等问题进行讨论和评估。
7. 审评报告：药物评估团队最终将审评结果整理成一份审评报告，提出批准与否的建议。
8. 审核和批准：FDA的高层管理人员会评估审评报告，最终
决定是否批准该药物上市。
如果批准，就会颁发批准文件，并确定适用的标签和使用指导。
9. 监管管理：一旦批准上市，FDA会进行监管管理，包括制定监管要求、监测药物的安全性和有效性、对药物进行质量控制和市场监管等。
需要注意的是，整个审评流程的时间长度是不确定的，可能会因为各种因素而有所变化。
原料药申请FDA批准的基本程序
原料药申请FDA批准的基本程序原料药是指用于生产药物的化学物质或化学物质的混合物。
在提交申请前，制药公司需要进行临床研究和评估，并积累足够的数据支持。
FDA （美国食品药品监督管理局）是美国负责监管药物的机构，它负责对药物的合规性和安全性进行审查。
下面是原料药申请FDA批准的基本程序：1.临床前阶段研究：在进行临床研究之前，制药公司需要进行一系列的实验室研究和动物试验，以确定药物的机制、药效和副作用。
这些研究通常包括体外和体内试验，以确定药物的活性和毒性。
2.临床试验：在获得足够的实验室和动物试验数据后，制药公司可以开始进行临床试验。
临床试验分为三个阶段：I、II和III。
在阶段I，药物通常在健康志愿者身上进行测试，以确定其安全性和合适的剂量。
在阶段II，药物将在患者身上进行测试，以评估其功效和副作用。
在阶段III，大规模的临床试验将在数千名患者身上进行，以验证药物的安全性和有效性。
3.申请准备：在完成临床试验后，制药公司需要收集所有相关数据，并编写一份详细的申请文件。
这个文件通常被称为“新药申请”（NDA）。
4.NDA提交和初步审查：制药公司向FDA提交NDA，并缴纳一笔申请费用。
FDA会对申请进行初步审查，以确保申请文件的完整性和合规性。
如果有问题或缺漏，FDA可能会要求补充资料。
5.审查：一旦通过初步审查，FDA会成立一个审查团队来评估申请文件。
这个团队由各个领域的专家组成，他们会仔细审查临床试验数据、药物的成分和制造工艺等。
6.通知和补充申请：在审查期间，如果FDA需要更多的信息或数据，他们可能会向制药公司发出附加的要求。
制药公司需要及时回应和提供相关的信息。
7.决策：在完成审查后，FDA会根据收集到的数据和专家团队的评估，做出是否批准药物上市的决定。
FDA的决策通常需要考虑药物的安全性、疗效和潜在的利益。
8.上市许可和监管：如果FDA决定批准药物上市，制药公司将获得一份上市许可证，并可以开始生产和销售该药物。
中国原料药通过FDA审计步骤
中国原料药通过FDA审计,主要是文件的编制和现场检查，可以参照如下步骤：
（1）根据市场调研，摸清美国市场目前的销售情况，对市场发展趋势与走向做出正确的预测、分析，在此基础上，选好申请FDA认证品种。
（2）选择好申请代理人（代理人）和代理经销商（经销商）并向FDA递交代理经销商（经销商）并向FDA递交委托代理的证明书即委托书。
（3）编写申请文件，化学原料药为DMF，交代理人修改定稿后，由代理人向FDA递交，取得DMF分配号和NDC登记号。
（4）FDA收到材料后将发函通知表示何时收到何产品的DMF材料，DMF 分配号是多少，该产品由谁供货，由谁代理、谁经营，其次说明根据NDA（新药申请）程序，FDA将来检查。
（5）工厂按GMP要求进行厂房、设备和各项管理方面的准备工作。
其间，代理人和代理商可合作几次预检。
（6）FDA派员检查。
按他们的检查指南并对照DMF文件逐项对照，查后当场写出书面意见并由检查人员向FDA报告检查结果。
（7）FDA审核批准后通知代理商，由代理商通知外贸部签约，通知该药品已获准，可直接进入美国市场。
（8）每年通过代理人向FDA递交一份DMF修改材料，2--3年接受一次复查。
FDA检查员指导手册 原料药生产检查(药品质量保证)
FDA检查员指导手册原料药生产检查（药品质量保证）FDA检查员指导手册7356.002F原料药生产检查(药品质量保证)第一部分背景总则法案的501(a)(2)(B)条款要求所有药品的生产都必须遵守现行GMP的要求，而原料药也不例外。
对于原料药和制剂这两者的要求，法案并没有区别对待，而任何原料药或制剂方面的GMP缺陷都构成了对法案的偏离。
对于原料药或药物成分来说，FDA并没有为此而专门发布cGMP法规文件(就像我们现在有的制剂cGMP法规一样)。
因此，本文提到的“cGMP”指的是法案要求，而并非美国联邦法规(CFR)第21部分210和211条款中关于制剂的要求。
其实，FDA早就意识到cGMP对制剂的要求(美国联邦法规第21部分210、211条款)在理念上对于原料药生产来说同样适用且有效。
这些理念包括使用合适的设备;聘用经过培训且通过资质确认的人员;建立充分合理的书面程序和控制，确保生产工艺和控制的有效性，从而保证产品质量;建立一套中间体和最终药品检测方法的体系，确保药品在规定的使用期限内保持质量的稳定性。
2001年，FDA在人用药物注册技术要求国际协调会议(ICH)上与其他政府监管部门共同努力，采用了针对API行业cGMP的国际性指南，也就是ICH Q7A，活性药物成分的药品质量管理的指南。
ICH Q7A正体现了FDA对于原料药现行GMP体系的要求。
因此，遵循该指南要求的API及其相关生产和检验设施是符合法定cGMP要求的。
然而，1只要是能符合法案501(a)(2)(B)的要求，并能确保API符合其纯度、均一性和质量特性的方法都可以采用。
在本程序中所使用的术语“活性药物成分”(原料药)的含义与ICH Q7A中的定义一致。
在ICH Q7A中活性药物成分被定义为“旨在用于药品生产的任何物质或混合物，当用于药品生产时，这些物质即成为药品中的活性成分。
这种物质被用来提供药学活性或在诊断、治疗、止痛、缓解、处理或疾病预防中起着直接作用或用于影响机体结构和功能。
FDA原料药检查六个系统的内容
APPENDIX A: Description of Each System and Areas of Coverage附件A：系统的描述与包含的内容QUALITY SYSTEM 质量系统：Assessment of the Quality System has two phases. The first phase is to evaluate whether the Quality Unit has fulfilled the responsibility to review and approve all procedures related to production, quality control, and quality assurance and assure the procedures are adequate for their intended use. This also includes the associated recordkeeping systems. The second phase is to assess the data collected to identify quality problems and may link to other major systems for inspectional coverage.质量系统的评价有两个方面。
第一个方面是评价质量部门是否已经履行职责，审核批准所有与生产，质量控制和质量保证有关的程序，并确保有足够的程序来保证运行。
这也包括相关的记录保存系统。
第二个方面是评价收集到的数据资料来确定质量问题，可能相关的其他主要系统也在检查范围内。
For each of the following bulleted items, the firm should have written and approved procedures and documentation resulting therefrom. The firm’s adherence to written procedures should be verified through observation whenever possible. These areas are not limited to the final API’s, but may als o include starting materials and intermediates. These areas may indicate deficiencies not only in this system but also in other systems that would warrant expansion of coverage. All areas under this system should be covered; however the actual depth of coverage may vary from the planned inspection strategy depending upon inspectional findings.对下面所列的条款，公司应该有书面的经过批准的程序和文件记录。
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FDA对原料药的检查流程、概述"FDA是美国食品药物管理局(Food and Drug Administration) 的英文缩写，它是国际医疗审核权威机构，由美国国会即联邦政府授权，专门从事食品与药品管理的最高执法机关。
FDA 是一个由医生、律师、微生物学家、药理学家、化学家和统计学家等专业人事组成的致力于保护、促进和提高国民健康的政府卫生管制的监控机构。
就原料药而言，FDA检查目的是为了保证从国外进口的原料药的质量充分符合USP的要求，美国政府规定外国的药物生产商向美国出口药物产品，除了要对该产品的样品进行质量检查之外，还要对药物制造企业的相关设施进行检查才能做出批准与否的决定，FDA现场检查由此而生。
FDA检查主要分为三类：一是批准前的现场检查(Pre —approval Inspection) ，即我们通常说的"FDA检查”，对新药和仿制药品的生产采取的检查行动；二是定期检查( Biennial ),对批准后的药品进行定期的合规性检查，通常两年进行一次；三是基于投诉、召回或不良反应FDA临时决定进行专门的检查或监督。
FDA检查的依据起源于是美国国会1938年颁发的联邦食品、药品和化妆品法案(常缩写为FFDCA FDCA或FD&C ,该法案赋予美国食品药品监督管理局(FDA监督监管食品安全、药品、及化妆品的权力。
关于药品方面，主要是受“食品、药物及化妆品法案”第501款⑻(2) (b)的管制，即所有药物的制造、加工和包装，均要严格符合cGMP的要求。
GMP制度在联邦法规(code Of Federal Regulations)中的第210和第211条款中有具体规定。
不过，自发布以来的GMP主要是为制剂药而制定的。
在它的前言中说明：虽然它不是用于原料药，但有许多实例说明对原料药的GMP要求是与第211条款中所制定的要求很近似。
因此，FDA 就采用第2ll条款作为规范来对原料药厂进行检查。
在这点上，FDA对原料药与制剂药的要求都是一样的严格，没有区别。
1997年9月，国际协调会议(ICH : InternationalConference 0f Harmonization)公布了专为原料药制定的GMP草案，更切合原料药的生产实际。
2001年8月，美国健康人类服务部食品药物管理局药物评价研究中心和生物制品评价研究中心与国际协调会议联合发布了用于活性药物成分(原料药)生产的GMF指指南：Guida nee for In dustry Q7A- Good Manu facturi ng Practice Guida nee for Active Pharmaceutical In gredie nts) ，即Q7A GMP此后，FDA宣布以这个指南文件为原料药生产的GMF统一标准，并以此对原料药厂进行符合性检查。
二.FDA检查流程FDA检查通常由一位检查官和一位药物审查化学家或微生物学家到药厂进行 4 —5日的检查，FDA到药厂后，会和工厂人员先进行一个简短的见面会，在见面会上FDA会首先说明一下检查的背景及检查安排，药厂由负责人向对方介绍所有出席会议人员，出席人员一般包括总经理、质量授权人及各部门的负责人，然后由药厂对工厂进行一个简要的介绍，让检查官对工厂有一个初步的了解。
检查主要分为两块：现场视察与文件检查。
2.1现场检查原则上，FDA检查官是按照原料药的生产顺序（物流走向），即从原料接受到成品包装再到放行的顺序来先进行现场检查的，但根据环境条件和检查官个人的专业背景、习惯与判断方式的不同，也可能先检查文件再看现场或中间穿插着去检查现场。
检查官的第一站是仓库，包括原料、成品及包材仓库，仓库的关注点物料的管理，FDA不仅要求进厂的起始物料符合预先建立的质量标准，进行良好的储存，还需要能够预防不同物料或不同批次的物料混淆或产生交叉污染的风险。
检查官通常会从以下几点来评估：首先起始物料入库前是否有适当检查流程，是否有入库台帐，不同物料之间是否有物理隔离，仓库的温湿度是否有监控并能够达到物料所要求的存储温度，仓库是否有防虫和防鼠的措施（如窗户或风扇进风口是否装有纱窗，仓库内是否有灭蚊蝇灯，粘鼠板或电猫），物料容器的标识（取样证、合格证或不合格者），仓库是否有专门的区域存放不合格品、退货、召回产品，标签发放与控制等。
2.2按照生产顺序，检查完仓库后，检查官将会去车间看生产，通常要求在检查期间车间处于动态生产的状态，通常检查官会对照着产品的生产工艺流程图，一步一步地了解整个生产过程，以便对GMP勺执行过程进行深入的检查。
FDA官员会关注每个重点操作岗位SOP是否在现场，原始记录是否与岗位SOP及实际运行情况一致以评估SOP的可操作性及员工的培训是否到位。
除外，检查官会评估在整个生产过程中是否有物料污染或混淆的风险，如设备清洗是否足够、设备及标示牌与管道上的物料标记是否清晰准确，各种设备是否有醒目的编码便于操作，化学合成工艺中离心机滤袋的清洗及管理是否到位、不同房间及房间与走廊间的压差是否正常。
2.3公用系统（纯化水、空调系统、压缩空气）检查官主要评估公用系统能否有效地运行并满足产品生产所要求的条件，具体包括公用系统的日常维护保养、年度回顾与验证、在线监控，如纯水电导率超标如何处理，是否有报警装置及在线排放装置，过滤器更换频率，在线取样等），压缩空气是否进行水油检测、空调系统的过滤器更换等。
2.4实验室现场检查的重点之一是实验室，FDA检查至少会用半天甚至更多的时间检查实验室，通常由化学家或微生物学家进行。
检查官到实验室时首先要了解的是样品的流向及管理，即样品接受、存放、分发及检验后的管理，是否有合理的台帐确保样品不会被混淆并可以追溯；空白检验记录的管理与控制，其它包括实验室仪器的合理使用及相应的记录，如：HPLC设备与色谱柱的使用台帐，二者是否可以相互追溯并；化学试剂的使用的管理（有效期，启用日期等）；配制试液的标签（试液名称，配制日期，配制人签字、复标日期及复标人，试液的效期规定等）和设备与仪器。
FDA对设备与仪器的校验尤其重视，药厂需要定期进行校验的常用的测量仪表有温度计（包括自动记录温度计），温湿度计，压差表，液体流速计，空气流量计，液位计等；计量设备和器具如磅称，粗天平，普通天平，分析天平以及高精密度天平等；工艺过程控制和质控试验室用的 pH 计，滴定管，移液管等；仪器分析用的 UV IR ，HPLC 和GC 等设备。
FDA 检察官首先注意的是仪器设备上是否贴有校验合格的标志，查看有关设备仪 器校验的SOP 和使用与校验的原始记录。
通常，我国的原料药厂的度量衡仪器都是由药厂专设的仪器计量室（大多是从属设备管理部门）负责定期校验并签发校验合格证。
技术性高的仪器设备如UV IR ，HPLC 和GC 等设备则一般是委托地方政府的计量管理部门进行校验。
凡是 发现重要的仪器设备没有进行校验，或提供不出完整的文件记录说明，FDA 检察官都认为是 严重的问题，因为未经过合理校验的仪器无法确保其准确性，同样用该仪器检测所得数据的 可靠性也无法保证。
微生物实验室包括培养基配制及适用性试验、菌种传代、工作服、工作鞋的清洗及器皿的灭菌等。
三、文件检查在FDA 通过现场检查之后，对工厂的布局及工艺流程有了一个具体的了解之后， 会议室集中看文件，通常两个检查官为分头进行，化学家或微生物学家会集中检查 的文件。
检查的文件涵盖生产系统、质量系统、厂房设施、实验室等。
3.1生产系统检查官在接到FDA 对某个药厂进行现场检查的通知后，会从FDA 文件管理处调出该药厂提交 的DMF 文件提前准备。
到现场后通常会随机选一批或几批完整的批记录，然后对应DMF 文件 对应着检查，对关键的操作步骤一条一条核对，这就要求提交的 DMF 文件必须与现场的操作完全 —致。
在这过程中检查官会关注对关键的操作步骤的控制，涉及偏差时的相关调查记录。
3.2.质量体系质量体系是FDA 检查的核心，检查会涵盖关键的质量文件 （偏差、投诉、OOS 召回、变更、 自检、验证与确认、供应商管理等 ），通常检查官会随机选取其中一个投诉或偏差，然后查 看相关的调查记录及相应的 SOP 一方面评估药厂的 SOP 是否合理，另一方面评估工厂能 否够按照SOP 寸质量事件进行彻底的调查并采取有效的整改与预防措施（CAPA 以防止类似事件再次发生。
3.3厂房与设施这部分检查官会关注工厂是否有良好的厂房与设施维护计划并通过检查相关的记录来评估便开始回到 QC 相关工厂能否按计划对厂房与设施进行很好的日常维护，包括仪器的校准与确认、设备与设施（水系统与空调系统、压缩空气）的3Q确认等。
3.4实验室QC文件检查通常包括产品的质量标准与检验方法确认与验证，检测记录、稳定性试验方案与相关记录以及其它检查官在现场检查时临时需要的文件。
四、检查的关键点对任何公司来说，通过FDA验厂最重要的条件是自己要严格执行已经确立的程序和操作流程以及记录与数据的完整性与真实性，这两点最能反映工厂的GMF质量管理水平，而质量体系正是FDA检查的核心所在。
这就要求记录的填写一定要规范可读，不得随意篡改记录，写错更改需要保证原输入的可读性，一旦检查官对记录的真实性产生质疑，那对药厂会非常的不利。
另外，接待人员回答提问要有技巧，不清楚的事情切忌马上回答或者是使用“我记得、好像”之类的词汇，这样会给检查官留下很不专业的印象，不确定的可以先查文件，几个人商量定下来之后再回答。
五、总结会检查官通常会留出一天时间来做总结，对整个检查期间的发现进行汇总，即483表，并现场宣读483上的每一条发现，并询问工厂对各条发现是否有异议，如果工厂有需要解释的地方，可以充分利用好此机会。
如果FDA检查官认为解释有理，一般会对所提的问题进行修改或取消。
如果对所发现的问题无异议，一般工厂代表人或公司总经理需要作出表态表示接受检查过程中的发现，然后双方在483表格上正式签字。
FDA要求药厂对提出的问题尽快（一般在两周到一个月，根据情况而定）做出书面答复，其中要求提供明确的较详细的整改回复，在规定时间内递交到FDA地区办公室。
FDA检查官在回国后根据药厂的整改报告写出一份非常详细的检查报告送交FDA有关主管部门（如新药评价中心，兽用药评价中心等）。
六、最后的决定一一批准（或不批准）的通知函按FDA的规定，FDA检查官无权对是否批准做出决定。
FDA检查官在检查报告中非常客观地说明一切情况和存在问题，药厂的态度和整改措施，对该药厂是否可以得到批准会提出个人的建议，它对FDA做出批准或不批准的决定是具有关键性的影响的。