医用高分子微球

河北联合大学Hebei United University

2008级

《医用高分子》课程论文医用高分子微球

姓名陈朝阳

班级08应用化学

学号02

分数

医用高分子微球

陈朝阳

(河北联合大学化工与生物技术学院，唐山，063009)

摘要：本文对高分子微球的结构性能做了简要介绍,综述了生物医用高分子微球载体的制备方法、表面功能化途径以及生物活性物质的固定化方法,并对高分子微球在医学领域的应用作了概要介绍，最后对其性能及制备技术的改进和在生物医用及其他方面的应用发展前景做了简单预想。

关键词：高分子微球；功能化；生物活性物质；固定化；医学应用

高分子微球是指直径在纳米级至微米级形状为球形或其它几何体的高分子材料或高分子复合材料。生物医用高分子微球由载体、键合在微球表面上的功能基以及所固定的生物活性物质三部分组成。可分为天然高分子微球和合成高分子微球两大类。前者有聚多糖类和蛋白质后者多以苯乙烯、乙烯基吡啶、丙烯酸酯、丙烯酰胺及它们的衍生物为原料制备。

由于其分子结构的可设计性吸引了越来越多的科学工作者的兴趣，进而更加快了其开发应用的步伐。可以通过选择聚合单体和聚合水平上来设计合成和制备,并且可以比较方便地控制其尺寸的大小和均一性,使之具有所需要的特定性能与功能。这种微观结构和性能的可设计性,使得高分子微球在对材料特性要求较高的生物医学领域中显示出巨大的发展潜力。

与无机材料微球或来源于生物体的血球等相比,高分子微球除具有固相化载体特有的易于分离和提纯的优点外,还具有廉价、比表面积大、单分散性好、易于制备及功能化以及对生物体相容性可调、有利于研究与生物体成份相互作用等特点。

1. 高分子微球载体的制备

天然高分子微球本身带有反应性基团,可直接用于生物活性物质的固定化。合成高分子微球则必须通过如下方法引入功能基团:(1)功能单体共聚法。即少量功能单体与主单体进行共聚的方法,有时可以加入交联剂以获得交联的微球；(2)微球载体表面修饰法。其中,功能单体共聚由于易控制功能度及交联度,不易产生

副产物而倍受青睐。

图1 生物医用高分子微球

1.1 功能单体共聚法

常用的功能单体有丙烯酸、丙烯醛、丙烯酰胺、乙烯基吡啶以及它们的衍生物。实际应用中,高分子微球表面亲水-疏水结构的调控很重要,所以常将疏水性单体(如苯乙烯)与亲水性功能单体(如丙烯酸)共聚,有时还需加交联单体以获得交联型的高分子微球。主要的聚合方法有悬浮聚合、沉淀聚合、分散聚合、乳液聚合等,各种方法所制得的微球体具有不同的尺寸范围。高分子微球制备法中乳液聚合具有散热容易,同时可得到高的聚合速度和高的分子量,且以水为介质等

优势而颇受欢迎。但常规乳液聚合产物中由于残留乳化剂而影响其最终使用性能, 无皂乳液聚合则可以消除这一不利因素。同时,由于无皂乳液聚合制备的微球比表面积大, 粒径分布均匀,表面洁净,并且表面的一些性质如亲水性、功能基团的数目和分布在一定程度上可以控制,因此在生物医学领域的应用越来越广泛。

功能单体的选择对于无皂乳液聚合微球表面特性非常重要,典型的表面功能基及其常用的功能单体:

种子乳液聚合法近年来已成为制备高分子微球最重要、最常用的技术之一。

种子乳液聚合有如下优点:(1)可制备大粒径微球，目前通过种子溶涨方法可以获得数十微米的大粒径微球载体；(2)使功能基团集中分布于表层并且可以在粒子的表层引入新的功能基；(3)利用聚合过程中相分离形成非球形或不规则的粒子结构,从而为制备具有特种功能的高分子微球提供了有效途径。在非均相聚合方法中,悬浮聚合法工艺简单,颗粒球形度好,而且可以得到微米级甚至毫米级的大粒径微球,用于高分子微球的制备具有显著的优点。特别是反相悬浮聚合工艺,历史较长,技术成熟,应用广泛。此外磁性高分子微球和高密度高分子微球也得到开发应用。

在实际制备高分子微球时,采用多步种子乳液聚合法制备，通过控制加料方式,制备不同形态的乳胶粒；还可利用无皂乳液聚合技术制备了单分散、表面洁净的乳胶粒。

分步异相凝聚法也是制备高分子微球常用方法

图2分步异相凝聚法制备微球

首先用乳液聚合法分别合成带有正电荷的小粒径高分子微球和带有负电荷的大粒径微球。利用静电吸引，在溶液中将小微球吸附到大微球的表面，形成外表面较为粗糙的微球聚集体。加热溶液至小微球的玻璃化温度之上。这样，包附在大微球周围的小微球将凝结成连续层，整个微球体系的表面随着加热时间的增加而变得光滑，最终可制得核-壳型高分子微球(如图3所示)。Okubo等用分步异相凝聚法制备了一系列亲水核-疏水壳的复合结构微球。该法制备的高分子微球大小一般从亚微米级到微米级不等。由于制备过程中往往加热温度较高，会导致活性物质的失活，所以此类微球一般只适合于作为生物活性物质的载体。

此外，线-球转变法也是制备高分子微球的重要方法

由于交联的聚(N-异丙基丙烯酰胺)PNIPAAm水凝胶微球的流体动力学尺寸

随温度变化而变化，同时微球表面的亲水-疏水性也随之发生变化。可利用PNIPAAm的这一热敏特性，合成主链为PNIPAAm，支链为亲水性聚合物(如聚环氧乙烷PEO)的线状接枝共聚物。该线状共聚物在加热至PNIPAAm的低临界溶解温度(LCST)之上时，水溶液中的PNIPAAm链因脱水而聚集在一起，成为疏水核，而水溶性的PEO支链分布在核的周围，成为亲水壳层，于是形成了核-壳结构的高分子微球，亲水的PEO层对微球起着稳定作用；当温度重新降低至LCST之下后，微球回复到原来的线状状态。这一过程为可逆过程。线状共聚物也可以是嵌段共聚物，通过改变溶剂或温度来选择性地降低某一嵌段部分的溶解性，从而通过线-球转变制备核-壳结构微球。用线-球转变法制备的微球常用作药物靶向的载体。

1.2 微球载体表面修饰法

对于具有一定生物医学功能的单体,可以用上述几种方法直接制备出具有医用功能的高分子微球，而对一些没有这类功能的高分子微球，则可以通过对微球

,-CHO等)。另外，表面进行功能化处理而使微球表面带有功能基团(如-COOH，-NH

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为了得到特定形态的微球，还可以适当改变合成步骤和条件，或者对制备好的微球进行一些特殊处理，如为了得到多孔高分子微球，可以采用逐步碱/酸法或碱/冷法。

2.生物活性物质的固定化

2.1 吸附法

吸附法是通过范德华力将生物活性物质吸附到微球载体上，研究发现牛血蛋白(BSA)及人血蛋白(HAS)在疏水胶粒及离子型胶粒上的吸附时发现:吸附是很快且不可逆的过程,相对于静电作用而言,疏水部分相互作用在吸附中占主导地位, 蛋白质的吸附量依赖于实验条件、胶粒表面电荷密度和蛋白质的物理化学性质。微球的表面特性如亲水性和非均相结构对于抑制非特异性吸附和提高胶体稳定性具有重要作用。为此Okubo对P(St-HEMA微球的表面结构提出了三种模型如图3所示：