聚乙二醇化壳聚糖的合成-开题报告

聚乙二醇化壳聚糖制备、评价及应用的研究

摘要：壳聚糖(Cs)具有良好的抗病毒性、组织黏附性、生物相容性和生物可降解性等，在生物医学领域具有广阔的应用前景。CS不溶于水和一般的有机溶剂，因此，对CS进行化学接枝改性是CS研究中的一个重要课题。而聚乙二醇(PEG)化壳聚糖是一类新型功能性聚合物，较未修饰的壳聚糖而言，PEG化壳聚糖在水溶液和有机溶剂中的溶解性均明提高，同时聚合物的细胞毒性降低，生物相容性得以改善。

关键词：壳聚糖，接枝共聚物，聚乙二醇

1研究背景

壳聚糖是一种重要的生物功能性材料，然而由于其分子结构结晶性较高，不溶于一般的有机溶剂和水，极大地限制了其应用[1]。

对壳聚糖进行化学改性，既可以改善壳聚糖的水溶性，又能赋予壳聚糖一些新的性能，常见方法有酰化、羧甲基化、巯基化、季胺化以及聚乙二醇(PEG)接枝等。Harris 等[2]于1984年首先采用还原氨基化反应将PEG醛接枝到壳聚糖上的氨基，合成了PEG壳聚糖接枝共聚物。因在壳聚糖中引入亲水性的基团，破坏了壳聚糖分子链排列的规整性，削弱了壳聚糖分子链间的氢键作用，从而使溶解性能得到改善。近年来随着国内外对PEG化壳聚糖的研究逐渐深人，发现PEG修饰不仅能提高壳聚糖的溶解性，而且还可以改善壳聚糖以及壳聚糖衍生物的细胞毒性，从而使聚合物的生物相容性增加，促进了PEG化壳聚糖在多肽药物、基因药物传输以及生物功能材料上的应用。

将PEG链引入壳聚糖分子结构，不仅增加其亲水性，还降低了结晶性，使其在两相中的性能都得到改善。Jeong等[3]制备了PEG-g-壳聚糖，并用紫外分光光度计法测定了壳聚糖，多种相对分子质量PEG-g-壳聚糖在不同pH值水溶液和不同有机溶剂中的溶解性能。结果表明，壳聚糖溶液在pH为6.0时开始出现混浊；当pH值升至7.4时，则完全析出，且不溶于DMSO、二甲基酰胺、乙醇等有机溶剂。而PEG-g-壳聚糖在pH为4.0～11.0时均可溶解，而且在DMSO、二甲基酰胺中也有良好的溶解性。Mao等制备的PEG-g-N-三甲基壳聚糖(PEG-g-TMC)，即使接枝率只有10%，聚合物在pH为1～14时都可溶于水，且与PEG的相对分子质量无关，最大溶解度能达到50g·L-1。而Jeong 等[4]制备的不同接枝率的PEG-g-壳聚糖在水中的溶解度可达到300g·L-1以上。

当前研究表明，PEG化壳聚糖在较宽pH值范围可溶于水，且能溶于部分有机溶剂中(如DMSO，二甲基酰胺等)，克服了壳聚糖在大分子药物如蛋白质、多肽药物和抗肿瘤药物传输系统的应用局限，同时对壳聚糖进行PEG化修饰还能降低其细胞毒性和溶血作用，从而增加其作为药物载体的生物相容性。然而，PEG能部分屏蔽壳聚糖链上的正电荷，虽然这有利于改善生物相容性，但会在一定程度上降低壳聚糖本身的生物黏附性和促吸收特性。因此，如何通过PEG化程度、聚合物大小以及浓度等来优化处方，是促进

蛋白质药物和基因药物体内作用的一个方向。另外，PEG化壳聚糖所制成的生物功能性材料因为PEG基团的加入，可以得到一些新的优良性能，促进了壳聚糖在生物组织工程中的应用。总之，随着研究的进一步深入，相信PEG化壳聚糖将会在生物医药领域发挥越来越大的作用。

2文献综述

壳聚糖(chitosan)是由自然界广泛存在的几丁质(chitin)经过脱乙酰作用得到的，化学名称为聚葡萄糖胺(1-4)-2-氨基-B-D葡萄糖，自1859年法国人Rouget首先得到壳聚糖后，这种天然高分子的生物官能性和相容性、血液相容性、安全性、微生物降解性等优良性能被各行各业广泛关注，在医药、食品、化工、化妆品、水处理、金属提取及回收、生化和生物医学工程等诸多领域的应用研究取得了重大进展。针对患者，壳聚糖降血脂、降血糖的作用已有研究报告[5]。

壳聚糖在特定的条件下，能发生水解、烷基化、酰基化、羧甲基化、磺化、硝化、卤化、氧化、还原、缩合和络合等化学反应，可生成各种具有不同性能的壳聚糖衍生物。上述反应在甲壳素和壳聚糖中引入了大的侧基，破坏了其结晶结构，因而其溶解性提高，从而扩大了壳聚糖的应用范围。

2.1接枝共聚

接枝共聚是壳聚糖改性的重要方法之一，由于PEG易与壳聚糖发生交联，一般采用PEG单甲醚(mPEG)作为接枝单元，与壳聚糖或壳聚糖衍生物葡胺糖单元上的不同位置结合，即可得到多种PEG化壳聚糖衍生物，如PEG-g-壳聚糖、PEG-g-壳聚糖季铵盐等。目前的接枝共聚衍生化反应主要在壳聚糖的2-N位置和6-C位置进行。N-PEG化壳聚糖合成方法主要有两步合成法和一步合成法。

两步法[6]是常用的壳聚糖接枝方法，第一步先将mPEG活化，一般可通过二甲基亚砜(DMSO)、二重稳态自由基、醇氧化酶等氧化剂将MPEG氧化为聚乙二醇醛(mPEGA)，再在酸性水溶液条件下与壳聚糖上的伯氨基反应，即可得到Ⅳ-PEG化壳聚糖，其结构如图2-1。然而mPEGA的制备过程较复杂，活化程度低，且mPEGA易被氧化，反应中也难以避免醛醇缩合的发生。因此，Hu等改进了合成路线，先将mPEG在三苯基亚磷酸盐的作用下与碘代甲烷反应得到碘化mPEG，再与6-三苯基甲基壳聚糖接枝，脱去三苯基甲基后便可得到N-PEG化壳聚糖。该路线不需使用催化剂，且简便易行。

图2-1 PEG-g-壳聚糖的结构式

一步反应法[6]是在甲酸溶液中，先将溶解的壳聚糖与mPEG混匀，再加入适量甲醛，壳聚糖上的氨基先与甲醛生成希夫碱中间体，再与mPEG上的羟基结合，即可得到PEG-g-壳聚糖。该方法制备简单，反应周期短，操作方便。Sugimoto[7]认为在对壳聚糖进行改性时，有必要保留其氨基糖结构单位和大部分氨基，因此对壳聚糖6位C上的改性就显得非常重要。Makugka等[8]先用邻苯二甲酸酐在干燥的二甲基酰胺中与壳聚糖反应，使壳聚糖上的氨基得到保护，然后再通过取代反应即得到一系列6-mPEG衍生物，其结构如图2-2，所得到的壳聚糖衍生物均为浅木兰色粉末。

图2-2 PEG-g-6-壳聚糖的结构式

2.2交联改性