蛋白质折叠模型和算法

右图由RasMol绘制而成．图
(a)是从数据库文件中读取了
2sN3的所有Cα原子坐标数据得 到的结构图，图(b)是计算得到的
Cα原子坐标数据的结构图．两种
结构的Cα-RMSD值为6．12A。
五、折叠分类数据库[4]
1、LIFCA数据库 LIFCA数据库包括α、β、α/β类2406个蛋白质结构域，选自ASTRAL一 1．65数据库中序列间同一性小于25％、分辨率小于2．57的非冗余子集。 利用基于折叠核心的蛋白质折叠类型分类方法，确定每一个样本的折叠类 型，建立蛋白质折叠信息标注文件，形成了蛋白核心折叠注释数据库 LIFCA，相关信息可以通过访问http：//bioinfo.bjut.edu.cn/LIF-CA得到。 目前，LIFCA数据库包含α类蛋白的44种折叠类型、β类蛋白的70种折叠类 型、α/β类蛋白的145种折叠类型。 2、SCOP数据库 SCOP基于进化相关给出了蛋白质折叠类型的分类，被大家广泛采用， LIFCA是基于折叠核心的二级结构组成及分布的蛋白质结构分类数据库． 在折叠识别中作用显著
其中Ei为Si的能量值，并约定依据概率p(Si)进行 随机选择； 第三步利用交叉算子和变异算子对选定的构象（即染色体）施行交叉和变异操作，并产生新的集团。 第四步若不满足停止准则，则重复第二步到 第三步.否则，输出集团中能量值最小的构象. 在交叉操作中，随机选择一对构象作为父代染 色体，并将序列中随机选定的一个点作为交叉点.将 每条序列的 交叉点前的部分与另一序列交叉点后的 部分连接起来.在二维晶格模型中有三种连接方式: 0°连接，90°连接和 270°连接.随机选择一种连接方 式连接两部分，并寻找一条有效的序列作为子代染 色体.如果三种连接方式所得序 列均无效，则重新选 择一对父变异操作类似于MC方法：随机 选择序列中一点并改变原先的连接方式.
将20类氨基酸分为疏水性的氨基酸和极性的 氨基酸，分别用两个有效氨基酸H和P来表示， 一般称为 HP模型。产生了有关二维和三维格点的模型研究等。[1]
二、折叠模型
2、HZ疏水拉链模型
蛋白质链通过疏水性接触作用,形成链的局部疏水接触作用,再将其 近邻的氨基酸对拉近,从
而带动他们的近邻两残基b- b‘靠 近并形成接触对,然后,c - c’残基对等等,这样完成一个p - 片或a
全原子模型可分为两种:包 括水的和不包括水的。 在简略模型中,用球或球棒简化表示支链,对势能也相 应简化处理。
简单晶格模型常在热力学、动力学、二级结构的形式等地方有独特之处。
HMM(即profile-HMM)是一种概率模型, 将多序列比对转化为二十种氨基酸的位点特异分布 概形, 各种氨基酸在每个位点的概率取值不同, HMM根据此特异性在大型数据库中搜寻与模型匹
MD通过牛顿第二方程模拟真实的动力学过程,能 够对肽链折叠的动力学行为作较准确的描 述,如表示折叠过 程自组织特征的f分子一噪声。用于结构的优化。一般用于在总体构象基本 确 定时,消除不合理的局部结构。[1]
四、折叠算法
(3)ESMC(熵取样 Monte Cario),也称之为 Generalized Ensemble
折叠初期研究。
研究的进展趋势一方面是蛋白质折叠研究下一步会更需要 实验研究的深人， 特别是蛋白质折叠初期快速过程的研究； 另一方面是蛋白质折叠过程的长时间计 算机动态模拟,这包 括全原子模型和简化的非格点模型。另外,水分子如何与大分子 相互作用， 疏水相互作用的本质等也是研究内容。
二、折叠模型
1、格点HP模型
文献整理
蛋白质折叠Hale Waihona Puke Baidu型和算法
中山大学 生科院 阿牛哥 2013.4.15
目录
01
理论进展
02 折叠模型 03 折叠模拟 04 折叠算法 05 数据库
一、理论进展[1]
20世纪30年代，吴宪提出了蛋白质的变性。英国剑桥大学的Bemal发现蛋白质折 叠是一个物理过程，而且能在试管中进行。 1973年，Anfisen观察到完全还原的核糖核酸酶A可以在体外自发折叠成具有完全 活性的天然构象，蛋白质的一级结构包含有指导其形成天然构象的全部信息。天然结 构可能处于总体自由能的最低点。 Levinthal的悖论(paradox)。 Levinthal和wetlaufer提出蛋白质的折叠过程是有动 力学控制的。 首先，经典的“折叠途径”模型为主, ，变性蛋白质经过确定途径按折叠中间体的 顺序到达天然态。 随后，“能量地形面”的概念来研究蛋白质折叠， “折叠漏斗(folding fmmel)”模 型。 折叠过程的模型包括:框架模型、成核增长机制、扩散-碰撞模型、疏水核折叠模型、 等级制度模型。 常用的技术包括:可以追踪三级结 构形成和解体的吸光度(Abs)和荧光度(FL)分析。 最新，蛋白质天然 结构的拓扑结构决定了蛋白质折叠机制，蛋白质的折叠速率和 机制主要决定于蛋白质的拓扑结构,而不是原子间的相互作 用。
⑷遗传算法(Genetic Algorithm)(GA);
GA模拟蛋白质折叠的关键问题 是解决杂交时肽链的自规避。[1]
首先要选择一种合适的编码方法，要确定算法的参数，要考虑具体的遗传操作方法 算法的基本步骤可描述如下[2]：
第一步随机产生N个构象作为初始集团，并确定参数；
第二步计算每个构象Si被选择进行遗传操作的概率:
一、理论进展[1]
直接从氨基酸序列出发预测蛋白质分子的折叠 构象在理论和操作上都存在很大的困难.其主 要困难来自两个方面： (1)对构象稳定的自由能情况了解 得很少，难以给出明确判定蛋白质活性的构象能指 标； （2)可能的构象空间非常大且很复杂，如二维 模型，长度为L的氨基酸序列可有 种可 能的构象，其中μ ≈2.63， γ ≈
（10）其他新算法： 基于重要性抽样的SISPER算法； 基于Monte Carlo的 MSOE算法； 在生物计算Web Service领域有着重要的应 用价值的网格计算(Grid Computation) 。
四、折叠算法
（10）其他新算法：
粒子群优化算法(PsO)是一种新的群体智能算法，源于对鸟群群体捕食 行为的研究[3]．
仍然接受S2，其中Ran为（0，1)之间的随机数，Ck为一递减序列.如果不接受S2，则仍使S1为当前构象； 第四步如果不满足停止准则，则重复第二步到第四步.
理论上，该算法能保证收敛到全局最小.但是， 实际上即使利用尽可能多的计算机资源，也很难得能量最小的构象。
四、折叠算法
(2)分子动力学（Molecular Dynamics)模拟 (MD);
四、折叠算法
(9)免疫算法(Immune algorithm)
在遗传算法基础上发展起来的,它模拟生物免疫系统对外来抗原排除，最大的特点是免疫记 忆特性,抗体的自我识别能力和强大 的信息处理能力。作为一种集免疫机制与进化机制于 一体 的全新的演化算法,较遗传算法较好的解决了已有算法中 出现的退化现象，且使收敛速度有了 显著提高。同时，在非格模 型的优化问题上,较遗传算法和模拟退火算法，有更强的全局搜 索 能力和更高的稳定性。[1]
0.333，A为一常数.因
Aμ^L L^γ
此，这是典型的NP难题.
第一个问题需要参照理 化实验所获得的信息，归结出模拟蛋白质折叠的可 行的数理模型。 第二个问题则要釆用新的优化算法， 使之在有限的时间内找到最优的稳定构象。[2]
一、理论进展[1]
蛋白质折叠机理研究热点[1]: 一 是蛋白质理论模型的。主要是简单的格点模型，主要 内容有3个方面:(1)水 分子影响;⑵侧链的影响;(3)拓扑 结构的研究。 二是蛋白质折叠机理的研究。（1) 热力学性质分析;(2)动力学过程的研究;(3)
创造性的将“熵”即某能量或区间的构象数目的对数作为描述对象，以负熵代替-E/T的取 样,此法能 够对小熵区域作比较多的取样，由于低能区域都是小区域 熵,故通过这个方法可以对 低能构象区域作较好的统计分 析。熵取样MC能一次性地给出构象数目随能量的分 布，非常适 合作蛋白质折叠的热力学的研究。[1]
四、折叠算法
螺旋的折叠[1]。 基本假设是多肽链中必须有一定数量 和规则(不规则)排列的H型残基并且有较强的相互作
用。 这样一对对地形成接触，就象拉链一样完成它们的折叠过 程。这样形成的H型接触在链的
组态空间中的搜索是十分有限的，因此能够完成快速的折叠[1]。
二、折叠模型
3、 Go模型
在有关蛋白质的早期格点 模拟中首次引入了只考虑在其折叠自然态结构中的相互作 用， 即自然相互作用(Native interaction),而假设非自然的相互 作用对球蛋白质的折叠能量无贡献。 Go模型是有关能量地 形理论的重要部分(即具有指向自然态的折叠漏斗形状)的 一个简单刻画: 一个蛋白质链具有自然相互作用的接触越 多，蛋白质处在能量地形中的状态就越接近自然折叠 态,也 就是越接近漏斗的底部。Go模型没有考虑能量面 的粗糙特性，只能描述折叠漏斗的漏斗 形态的大 致特性,
二、折叠模型
4、 β-发卡模型
β-发卡模型把统计物理引用到蛋白质折 叠机制中。对G蛋白中只有16个氨基酸的一段小β发卡的研究很成功。通过讨论各个 组态并求出系统的配分函数，最后确定其系统的自由能，有 人采用动力学网络模型运用REMD模拟研究了 G蛋 白的折叠路径。[1]
三、折叠模拟
蛋白质折叠的模拟分三个层次:全原子模 型,简略模型和简单晶格模型。
四、折叠算法
(7)簇MC算法(Cluster MC Algorithm)
自旋体系最好的算法之一，它的移动集合很具特色，具体操作上的困难，少有引入。[1]
四、折叠算法
(8)人口控制算法
一种改进的PERM算法，它给出了 PERM 算法的一种拟人解释，对算法中的权重及预测值 进行了拟人化 的改进，并对选择动作时不同情况下的权重计算公式进行了统 一，算法在计算效 率上有了明显的提高。[1] 拟物算法具体步骤如下[6]： a）在3n 维欧氏空间中随机生成一个点，并计算当前构型下的U 值； b）当前构型下的U 值记为U0； C）按梯度下降法作一次优化并计算当前U 值，记做Ul； d）计算U0 - Ul的值，若该值小于0. 000 00l 则结束；否则转至b 拟人策略[6]: 当拟物计算落入某一局部极小值“陷阱”时，可获得与该值相对应的格局以及该格局的中心 位置；将此格局中距离该中心最远的黑球（ 象征着上面例子中那个非常痛苦的人）取出来放到 这个中心点上，并以此时的格局作为新的初始格局进行新一轮的拟物计算。
配的蛋白质序列, 是目前最成功的蛋白质识别方法之一[7]。
四、折叠算法
（l)Metropolis Monte Cario模拟（MC);
MC模拟的主要目的在于在特定温度下对构象空间作统 计分析。可用于结构的优化。涉及 的构象范围较大。[1]
基本步骤[2]：
第一步从一个随机的构象S1出发，并计算其E1 能量值 第二步对S1的某个残基定向进行随机改变， 形成新构象S2，并计算其能量值E2; 第三步如果E1<E2，接受构象S2，使之成为 当前构象；否则，如果满足
四、折叠算法
⑷遗传算法(Genetic Algorithm)(GA);
GA模拟得到的结构，能量值为-19。[2] 在GA基础上又演化出混合遗传算法HGA[2].
四、折叠算法
(5)增删方法PERM
基本思想也类似生存竞争的内核,髙适应度的个体大规模复制，而低适应度的个体消亡,这种 方案效率比常规MC髙， PERM是依格点模型求解蛋白质折叠问题的最髙效算法。 基本算法流程[5]：
四、折叠算法
(5)增删方法PERM
在求解PERM的过程中，因为温度T 和人口控制系数C0是对计算影响极大的 一个因素MJ，计算中尝试了许多不同T和 C0组合，得到了较好的改进效果
四、折叠算法
(6)扩散方程
将构象能量比作粒子数密度,而低能量构象对应髙密度区域。利用 扩散可使粒子数分布均匀 化,高密度区域粒子数减少,而低 密度区域粒子数增加。对应于能貌上的操作就是,能谷上 升,能垒 下降，由此可将局域势阱的数目减少或深度变浅,将 能貌变得平滑。这种能貌平滑化操作满足不 改变能貌大致 形状的前提。扩散方程的主要步骤是先将能貌平滑化，再对 折叠进行模拟,是肽 链构象在最低能谷内或附近，然后在复原能貌,再进行真实模拟。