缺氧诱导因子-1在宫颈癌发病机制中的作用

缺氧诱导因子-1在宫颈癌发病机制中的作用
缺氧诱导基因所表达的中心调节为缺氧诱导因子-1（HIF-1），HIF-1与肿瘤有密切关系，主要因其表达受多种因素的调节，尤其是缺氧、肿瘤基因等，其可调控多种靶基因的转录，如肿瘤血管生成、糖类代谢等，促进肿瘤的浸润、生长及转移。

近年来，在肿瘤学研究中，HIF-1成为研究的一个热点。

本文将妇科肿瘤——宫颈癌中HIF-1发病机制的作用及其与宫颈癌关系的研究现状作一概述。

[Abstract] Hypoxia inducible gene expression regulation for the center is hypoxia inducible factor-1 (HIF-1),HIF-1 and tumor have a close relationship,mainly because of its expression is regulated by many factors,especially the hypoxia,tumor gene,and HIF-1 can regulate transcription of multiple target genes,such as tumor angiogenesis,carbohydrate metabolism and so on to promote invasion,growth and metastasis of tumor.In recent years,in the research of tumor,HIF-1 become a hot spot of research.This study summarizes the role of HIF-1 pathogenesis and the relationship between HIF-1 and cervical cancer in cervical cancer.
[Key words] Hypoxia inducible factor-1;Cervical cancer;Pathogenesis
宫颈癌在妇科恶性肿瘤中较为常见。

该病发病年龄逐渐趋于年轻化，其发病率呈逐年上升趋势，严重威胁广大妇女的生殖健康。

在肿瘤微环境下，缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）是一种非常重要的调节因子，其作用主要在于促进肿瘤血管生成、肿瘤生长及侵袭性方面，近年来，有研究报道认为缺氧诱导因子-1（HIF-1）与宫颈癌的关系密切。

现对HIF-1的生物学特性、其在肿瘤发生机制中的研究及其与宫颈癌的关系作简要概述。

1 HIF-1的结构特点
HIF-1是在缺氧条件下的一种转录因子，主要存在于哺乳动物和人体的细胞内，HIF-1的蛋白水平及DNA结合活性在肿瘤的缺氧环境中均有增加，在调节缺氧诱导的基因表达中起至关重要的作用，与肿瘤的生物学行为有密切的关系。

其是一种二聚体蛋白聚合物，主要由120 kD的α亚单位（HIF-1α）与91~94 kD 的β亚单位（HIF-1β）所组成，HIF-1的活性主要由HIF-1α所决定[1]。

体内14号染色体包括了HIF-1α基因，其eDNA的总长度为3720 bp，编码的氨基酸有826个，有两个相对独立的羧基端的反式激活域，抑制结构域存在于两者之间，常氧下HIF-1α转录激活会受到该结构域抑制；HIF-1与HIF-1β在核内的稳定性维持、形成DNA结合及二聚体后构象变化等有关。

2 HIF-1的活性调节及功能
细胞氧浓度会高度调控HIF-1活性水平和HIF-1α的蛋白表达。

在常氧条件下，HIF-1α合成后会很快降解，HIF-1α蛋白几乎检测不到。

在缺氧的条件下，
会阻碍HIF-1α降解，在细胞质进入细胞核后，HIF-1α与HIF-1β会发生二聚化，以此形成了一个稳定的HIF-1。

缺氧时HIF-1α的蛋白可在细胞核内积聚，故HIF-1α蛋白的表达用免疫组织化学法能够测出。

当前，有研究资料证实，蛋白磷酸化、蛋白表达、降解及稳定性、转录水平的上调以及在细胞内的定位和配体的结合能力主要为HIF-1的活性调节机制。

肿瘤细胞在缺氧时，CTAD诱导辅激活蛋白入核，结合了缺氧反应基因上的HIF-1和HIF结合位点，从而形成了转录起始复合物，结合后启动了目标基因的转录，而细胞在缺氧的情况下，会导致一系列适应性反应发生[2]。

影响HIF-1α转录活性及表达除缺氧外，还有很多其他因素，如原癌基因的激活、抑癌基因的失活、某些金属离子、生长因子与细胞因子等，在低氧条件下，DNA结合活性与HIF-1α蛋白的表达均会增加。

3 HIF-1α在肿瘤发生中的作用机制
肿瘤的发生、发展与肿瘤细胞的凋亡减少和过度增殖密切相关，肿瘤细胞无限增殖或增殖过快时，会导致局部缺氧，这是肿瘤的一个重要特征。

缺氧不但能促进肿瘤的浸润和转移，还可能加快肿瘤细胞的恶性转化，甚至导致一系列基因和蛋白的表达[3]。

HIF-1α作为介导细胞缺氧反应的最重要的转录因子，可通过提高肿瘤细胞的糖酵解水平、促进肿瘤血管的形成、影响肿瘤细胞的凋亡、提高肿瘤的转移能力和侵袭。

通常早期的实体肿瘤，局部会因肿瘤细胞快速增生而出现缺氧，处于缺氧状态时，肿瘤细胞依然可以进行增殖和浸润，这足以说明肿瘤细胞在缺血、缺氧状态适应和进行自我调节。

据研究发现，缺氧反应基因的表达在肿瘤浸润边缘部分和组织坏死区域均有，而这些基因的表达主要依赖于HIF-1α，肿瘤的浸润、转移能力和分化程度决定HIF-1α的表达水平。

在不同的肿瘤细胞系中HIF-1α的表达在一定程度上存在差异。

当肿瘤逐渐形成微小实体瘤后，暂时还不会形成新生血管，而对于编码糖酵解过程中各种酶基因的表达HIF-1α可以进行调控，增加糖的降解，肿瘤细胞在相对缺氧的状态下能够获得的能量供应较多，对细胞分裂或维持细胞生长都非常有利[4]。

此外，转化生长因子-1α（TGF-α）基因的转录还可以通过HIF-1α增加，有利于促进细胞的增殖。

在肿瘤逐渐增大到一定程度时，仅依靠弥散来获取营养物质和氧气是不行的，若未长入新生血管，肿瘤细胞会一直处于休眠状态[5]。

此时，HIF-1α可以使血管内皮生长因子（VEGF）增加，改善缺氧状态，形成新生血管，能促进肿瘤的生长和转移[3]。

随着肿瘤的不断生长，在血供不足的情况下会导致其缺氧而坏死，在基因水平上，诱导HIF-1α的过度表达会直接调控VEGF的表达，从而促使新生血管的生成，肿瘤细胞在这种情况下还能继续生长和向远处转移[6]。

4 HIF-1α在宫颈癌中的发病机制及研究进展
4.1 HIF-1α与HPV
宫颈癌的发生、发展是一个长期的过程，主要由多种因素所致，与细胞与基质的信号传导通路、细胞凋亡失调和增殖以及细胞与细胞间接触的异常有密切的关系[7]。

宫颈移行带是导致宫颈癌前病变或癌变的主要原因，其主要发生于鳞柱上皮交界处的鳞状化生过程中。

人类宫颈癌发生的主要原因是高危型人乳头状瘤病毒（HPV）感染。

高危HPV的E6蛋白结合p53之后，p53会丧失正常的抑
癌功能，而p53的缺失或失活会诱导HIF-1α的表达[8]。

肿瘤血管的生成会因HIF-1α表达而增加，从而促进肿瘤生长。

4.2 HIF-1α与p53
野生型p53功能的丧失也是导致宫颈癌的重要因素。

在缺氧情况下，野生型p53通过与去磷酸化的HIF-1α结合介导缺氧情况下p53依赖的凋亡；野生型p53功能丧失后成为突变型p53，成为原癌基因，可能直接促进细胞逃离正常的监控机制，抑制肿瘤的凋亡，促进异常增殖，参与宫颈癌的发生、发展。

有研究表明[9]，HIF-1α与p53蛋白在宫颈癌组织中的过表达，呈一致性，呈正相关，提示缺氧对宫颈癌细胞的调节可能由突变型p53 与HIF-1α共同参与，与宫颈癌的发生、发展密切相关。

4.3 HIF-1α与VEGF
VEGF作为一种关键的生长因子，能够刺激肿瘤血管的生成，HIF-1α与肿瘤微血管密度（MVD）关系密切，并且在缺氧诱导的VEGF基因表达上起至关重要的作用。

研究发现[10]，VEGF表达在低氧时可显著增加，而且一个286 bp的缺氧反应元件（HRE）存在于VEGF基因转录起始点上游区域。

有相关学者推测，所积累起来的HIF-1在缺氧条件下经HRE诱导了VEGF的最高表达。

同时相关研究证实，HIF-1在缺氧条件下调节VEGF表达的信号传导途径中起重要作用，其主要包括两大功能：一是增加了VEGF mRNA的稳定性；二是增强了VEGF 的转录活性[11-14]。

目前，有资料表明，在多数恶性肿瘤组织内，HIF都有一定程度的表达，HIF-1α在宫颈癌中普遍表达，并且参与宫颈癌的血管生成[15-18]。

5 HIF-1α与宫颈癌的关系
研究HIF-1α在宫颈癌中表达及其与肿瘤分级、分期的关系发现，在宫颈癌组织中，HIF-1α的表达呈过表达；一般肿瘤内部氧水平降低与HIF-1α的表达密切相关，主要位于肿瘤侵袭边缘和坏死区；宫颈癌组织中HIF-1α的表达和病理分级程度、MVD相关，随着宫颈癌的恶性程度增高，HIF-1α的表达会随之增加，说明HIF-1α参与了宫颈癌血管生成的过程，以此能作为判断早期宫颈癌和预后的主要指标[19]。

宫颈癌的放疗效果与HIF-1α密切相关，宫颈癌的放疗效果不会因其过度表达而受影响，宫颈癌进行放疗效果预测的指标可以是HIF-1α在放疗前的水平[20-22]。

同时，宫颈癌的复发率及复发后生存率与HIF-1α的表达水平也有密切的关系，认为HIF-1α的表达水平通过检测后，可以早期预测患者的复发情况[23-25]。

本文通过对HIF-1α在妇科肿瘤——宫颈癌中表达及其意义的研究结果进行了总结，探讨HIF-1α在宫颈癌中的作用机制，进一步了解宫颈癌中HIF-1α的发生、浸润、发展及转移机制，有利于阐明缺氧条件下肿瘤细胞对缺氧的适应过程，从而为宫颈癌的诊治、判断预后提供理论基础及实验依据，具有十分重要的意义。

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▲通讯作者。