药剂学 第二十章 靶向制剂 (2003)
靶向制剂课件
二、磁性制剂的靶向性原理
1. 利用体外磁场效应引导药物进入靶组织定位。 2. 利用较大磁性微球（几十～几百μm）注入血液
中引起局部栓塞,药物在栓塞部位逐渐释放而获 得定位定向。 3. 磁性小微球（几十或几μm ），注入血管后被 RES系统吞噬清除，使其在治疗淋巴系统白血病 及前所述肝癌、肾癌等疾病的治疗有显著定向 性。
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新进展：Treleaven将单克隆抗体与磁性聚 苯乙烯微球结合，单克隆抗体特异性与癌 细胞结合而载入了磁性微球，使癌细胞也 具有了磁性，起到导向作用。还有以脂质 为骨架材料制备磁性脂质微球及以天然红 细胞作磁性载体材料等。目前磁性材料主 要用于抗癌药物载体。我国已列入科研计 划项目的有甲氨蝶啶、阿霉素、顺铂、 5—Fu等磁性微球、磁性毫微球等。
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二、作用机理
靶向给药乳剂的靶向性与乳滴大小、表 面电荷、处方组成及给药途径有关。
通常以水相为外相的乳剂可通过静脉、 皮下、肌肉、腹腔及口服给药；
以油相为外相的乳剂仅能从除静脉以外 的途径给药。
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三、分类
O/W型乳剂 W/O型乳剂 复乳：在普通乳剂的外相又覆盖了一层
或多层膜，其乳滴直径通常在10μm以下 。
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三、磁性制剂的特点
1. 降低用药量，肿瘤患者优势 2.降低肝脾肾等系统损害，集中在肿瘤部位 3.提高疗效， 4.磁性物质可阻挡伦琴射线，可加载放射性
物质进行照射而用于局部造影， 5.阻塞肿瘤血管，使肿瘤坏死。
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四、磁性制剂的组成
1. 磁性微粒：磁流体：Fe3O4-载体，定期 排出，
2. 骨架材料：明胶、白蛋白、葡聚糖、 聚苯乙烯、硅酮、 聚丙烯酸
磷脂与胆固醇排列成
脂质体示意图
【药剂学】第二十章 靶向制剂
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隐形化原理
常规微粒易于被调理素调理而被吞噬细胞识别和吞噬，分 布于单核巨噬细胞吩咐的组织，而达到其他靶组织难。
隐形化目的：避免被吞噬细胞吞噬，延长在循环系统的时 间，利用疾病生理特征，富集于病变组织。
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例：柔红霉素靶向脂质体
肿瘤细胞转铁蛋白受体高表达 转铁蛋白-PEG-脂质体：肿瘤靶向性
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Y
受体介导的内吞作用 Receptor-Mediated Endocytosis
靶向性配体
Targeting Ligand Candidates 转铁蛋白(Transferrin) 叶酸(Folic acid) RGD(Arg一Gly一Asp) IgG 免疫球蛋白(IgG Immunoglobulins) 纤维蛋白(Fibrin) 葡萄糖/甘露糖(Glucose / Mannose) 半乳糖(Galactose)
Liposomes
Polymeric Micelles
nanoemulsions
Nanoparticles
被动靶向的影响因素
循环系统生理特征
制剂因素
-- 微粒粒径
-- 表面性质
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循环系统生理特征
药物体内分布：血液—组织— 细胞 血流量大，血循环好的器官药 物分布多（肝脏）。 毛细血管通透高，微粒容易通 过（肝窦毛细血管壁有很多缺 口） 淋巴循环：血流慢，毛细淋巴 管存在组织间隙，细胞间有缺 口通透性大。
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第二节 靶向制剂的体内作用机制和分类
靶向制剂的分类
按靶标不同：
一级靶向：以特定器官或组织为靶标
二级靶向：以特定细胞为靶标
靶向制剂概述课件
➢ 研究携带治疗基因片段或杂合体重组DNA质粒，保持其不被 核酸酶降解，顺利地转导入人体靶位的载体将是21世纪初靶 向给药制剂研究领域的重要课题。
TODDS
目前：
➢ TDDS正在由器官水平向细胞水平和分子水平发展； ➢ 由微粒给药制剂向靶向前体药物发展； ➢ 由TDDS的构建研究向功能研究、机理研究和体内过程
二、TODDS的作用特点
为何靶向制剂 具有这些特点？
二、TODDS的作用特点
➢ 大多数药物以常规的剂型给药后，通常按照其药 物动力学性质分布于体内，而不是定向分布于其 药理学的受体。
➢ 这主要是由于体内对药物存在巨大屏障。
二、TODDS的作用特点
➢ 由于通过注射途径的非靶向药物可无特异性地分 布在全身循环中，在到达靶部位之前，要经过同 蛋白结合、排泄、代谢、分解等步骤。通常，只 有少量药物才能达到靶组织、靶器官、靶细胞。
本章要求
掌握靶向制剂的基本概念和设计基础
学习靶向制剂的分类
掌握脂质体的基本概念、原理与制备方法、质 量标准，了解脂质体制剂的发展方向。
掌握微球、微囊、微粒、纳米粒、纳米球、纳 米囊及乳剂、微乳的基本概念、原理与制备方 法、质量标准，了解微粒给药系统的发展方向。
主动靶向和被动靶向的区别，各有何种靶向手 段患Fra bibliotek安全性
者
顺
有效性
从
性
可靠性
二、TODDS的作用特点
TODDS可解决药物在其它制剂给药时可能遇到的问题：
➢ 药剂学方面的稳定性低或溶解度小； ➢ 生物药剂学方面的低吸收或生物学不稳定性(酶、pH值等)； ➢ 药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性； ➢ 临床方面的治疗指数低和存在解剖屏障或者细胞屏障等。
药剂学综述靶向制剂的应用及发展方向
靶向制剂的应用及发展方向摘要靶向制剂可以高效提高血药浓度，减少毒副作用。
此文简要介绍靶向制剂的分类，剂型及其应用。
关键词靶向制剂；微球；纳米粒；脂质体；应用靶向制剂的概念起始于诺贝尔医学奖获得者德国科学家Paul Ehrlich于20世纪初提出[1]。
随着现代分子生物学、细胞生物学、药物化学以及材料科学等的不断进步和发展，人们开始针对特定疾病的相关靶点，设计和构建靶向制剂，靶向制剂的研究已经成为国内外药剂学研究的热门之一。
靶向制剂的主要优势是可以提高靶组织的药理作用，增强药物疗效，同时减小全身的不良反应，为第四代给药系统（DDs）。
由于癌症为世界上较为难治愈的疾病之一，而放射性治疗和化学药物治疗对患者的正常细胞损伤太大，毒副作用强。
所以目前，靶向制剂被认为是抗癌药的最适宜的剂型。
1.概述靶向药物可以通过特异性识别肿瘤组织、肿瘤细胞的特定结构和靶点，将治疗药物最大限度地运送到靶区，使治疗药物在靶区浓集超出传统制剂的数倍乃至数百倍，具有特异性的肿瘤杀伤效果，同时减少药物的用量，降低药物不良反应，而且便于控制给药的速度和方式，达到高效低毒的治疗效果[2]。
靶向制剂的作用特点[3]主要有：①提高药物对靶组织的指向型；②降低药物对于正常细胞的毒性减少剂量；③增加药物的生物利用度；④提高药物的稳定性。
1.1靶向制剂的分类靶向制剂的特点是定位浓度、高效、低毒、控制释药、血浓恒定、顺应性提高。
靶向制剂通过作用机制上分类，可分为：①被动靶向制剂，药物以微粒(乳剂、脂质体、微囊、微球等)为载体通过正常的生理过程运送至肝、脾、肺等器官；②主动靶向制剂，是指表面经修饰后的药物微粒，不被单核吞噬系统识别，或其上连接有特殊的配体，是其能够与靶细胞的受体结合等；③物理化学靶向制剂，是应用温度、pH或磁场等外力将微粒导向特定部位。
靶向制剂目前常用的药物载体有乳剂、脂质体、微囊、微球、纳米囊、纳米球、磁性导向微粒，也有利用生物技术以单克隆抗体分子为载体与药物结合，或将药物与能够识别受体的配体分子相连接等。
第二十章 靶向制剂
2. 主动靶向制剂
用修饰的药物载体将药物定向地运送到靶 区。
3. 物理化学靶向制剂 应用物理化学方法是靶向制剂在特定部位 发挥药效。
二、被动靶向制剂
利用药物载体（drug carrier）使药物被生理过程 自然吞噬而实现靶向的制剂。
被动靶向制剂的载体：
乳剂、 脂质体、微球、 微囊、纳米粒
靶向性可通过控制颗粒的大小、控制表面 电荷、选择不同表面化学性能的载体材料 等来实现。
纳米粒(纳米球、纳米囊)
纳米粒系大小为10～1000nm，活性成分溶解、 夹嵌、包裹在其中和/或吸附与连接其上的固态胶体 颗粒。根据构建颗粒的骨架是连续的实体还是壳状壁 膜，可将其分为纳米球(nanospheres)和纳米囊 (nanocapsules)。
作为靶向制剂的纳米粒具有如下特点：①提高对 肿瘤细胞的选择性；②降低对正常组织，如心肌的毒 性；③防止药物在转运过程中过早失活；④在靶部位 缓释；⑤改进给药方案，降低剂量，缩短给药时间， 减少给药次数。
的通透性高，脂质体可以穿过血管内皮间隙而靶
向病变组织。
微球与微囊
微球(microsphere) 与微囊(microcapsule) ，其粒径相似， 一般在1～250μm之间。微球系一微小球状实体，为基质 型骨架微粒；而微囊属薄壳型微粒制剂。 靶向制剂的材料：应首选生物可降解物质，如蛋白类 (明胶、白蛋白) 、糖类(淀粉、葡聚糖、壳聚糖等)、合成 聚合物类(聚乳酸等)。将药物制成微球(囊)，可达到缓释和 靶向的目的。 作用机制：靶向治疗主要通过动脉栓塞和利用毛细血 管床的机械滤过或巨噬细胞的吞噬达到目的。 给药途径：一般为皮下或肌肉注射。
主要作用机制，可以 特异性的在细胞内浓 集药物
脂质体与细胞作用机制
第20章--靶向制剂
基本条件： ①使前体药物转化的反应物或酶均应仅在靶部位才存在 或表现活性； ②前体药物能同药物受体充分接近； ③酶须有足够的量以产生足够量的活性药物； ④产生的活性药物应能在靶部位滞留，而不漏入循环系 统产生毒副作用。
被动靶向(passive targeting preparations ),即自然靶 向，由于载体的粒径、表面性质等特殊性使药物在体内特 定靶点或部位富集的制剂。 是依据机体不同生理学特性的器官（组织、细胞）对不同性 质微粒不同的阻留性，采用各种载体材料制成的各种类型 的胶体或混悬微粒制剂。 载药微粒被单核-巨噬细胞系统巨噬细胞(尤其是肝的Kupffer 细胞)摄取，因此是通过正常生理过程送至肝、脾等器官， 若要求达到其它的靶部位就有困难。
患者 安全性 有效性 可靠性 顺从 性
TODDS的作用特点
可解决药物在其它制剂给药时可能遇到的问题：
药剂学方面的稳定性低或溶解度小； 生物药剂学方面的低吸收或生物学不稳定性(酶、pH值等)； 药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性； 临床方面的治疗指数低和存在解剖屏障或者细胞屏障等。
三、靶向制剂的质量评价
靶性给药系统的靶向性可由以下三个参数评价: 1. 相对摄取率（re ） 2. 靶向效率 （te ） 3. 峰浓度比 （Ce ）
1．相对摄取率(re) re=(AUCi)p／(AUCi)s 式中：AUCi是由浓度-时间曲线求得的第i个器官或组织的药 时曲线下面积，脚标p和s分别表示药物制剂及药物溶液。 re大于1表示药物制剂在该器官或组织有靶向性，re愈大靶向 效果愈好，等于或小于1表示无靶向性。
靶向制剂--精品医学课件
靶向制剂的设计
• 是指表面经修饰后的药物微粒给药系统， 不被单核吞噬系统识别
PEG化
靶向制剂的设计
• 是指表面经修饰后的药物微粒给药系统， • 其上连接有特殊的配体或抗体， • 使其能够与靶细胞的受体或抗原结合；
• 前体药物在特定的靶部位再生为母体药物 的基本条件：①使前体药物转化的反应物 或酶均应仅在靶部位才存在或表现出活性； ②前体药物能同药物的受体充分接近；③ 酶须有足够的量以产生足以量的活性药物； ④产生的活性药物应能在靶部位滞留，而 不漏入循环系统产生毒副作用。
前体药物（prodrug）
（1）抗癌药前体药物 （2）脑部靶向前体药物 （3）结肠靶向前体药物
• 肿瘤等组织中血管内皮细胞的间隙较大， 使粒径在100nm以下的粒子容易渗出而 滞留在肿瘤组织中，这一现象被称为 EPR效应。
被动靶向
No penetration
Enhanced penetration
Normal tissue
Tumour tissue
Free drug
Nanoparticles
靶向给药制剂
第一节 靶向制剂
靶向制剂系指能选择性地将药物定位或 富集在靶组织、靶器官、靶细胞或细胞 内结构的药物载体系统。也有的称为靶 向载体或靶向药物输送系统(targeting drug delivery system)
• 理想靶向制剂的特性：
• 1、使药物浓集于靶区，易于进入薄壁组织； • 2、在靶区的毛细血管中分布均匀； • 3、药物以预期的速率控制，能达到有效剂量； • 4、制剂载药量高； • 5、在通往靶位的过程中药物渗漏少； • 6、具生物相容性的表面性质； • 7、载体可生物降解，对机体无不良反应。
靶向制剂名词解释药剂学
在药剂学领域，靶向制剂（Targeted Drug Delivery）是指通过特定的传递系统将药物定向释放到靶标组织或靶标细胞的药物制剂。
其目的是提高药物的治疗效果，减少副作用，并增加患者的生活质量。
以下是一些与靶向制剂相关的名词解释：
药物载体（Drug Carrier）：药物载体是指用于携带和传递药物的载体系统，其可以保护药物并提供靶向传递的功能。
药物载体可以是纳米颗粒、脂质体、聚合物微球等。
靶向药物递送系统（Targeted Drug Delivery System）：靶向药物递送系统是指将药物载体与靶向分子或标记物结合，以实现针对特定靶标的药物释放。
这样可以提高药物在靶标组织或细胞中的富集度，并减少对健康组织的影响。
靶向分子（Targeting Ligand）：靶向分子是药物载体表面上的分子结构，可以与特定的受体、蛋白质或细胞表面分子相互作用。
通过与靶向分子的结合，药物载体可以实现对特定细胞或组织的识别和靶向递送。
控释系统（Controlled Release System）：控释系统是指可以控制药物释放速率和时间的技术或装置。
这样可以确保药物在目标组织或细胞中持续或缓慢释放，以延长药物的疗效，并减少药物频繁给药的需要。
靶向制剂的研究和开发是药剂学领域的重要研究方向，它可以提高药物的疗效性和安全性，为个体化治疗和精准医学提供了新的可能性。
靶向制剂的设计和制备需要综合考虑药物特性、药物载体的选择和功能化，以及适当的控释策略，以实现药物在靶标组织中的精确递送和治疗效果。
靶向制剂
磷脂的结构和相变温度
磷脂 二月桂酰磷脂酰胆碱 二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱 二棕榈酰磷脂酰胆碱 二硬脂酰磷脂酰胆碱 相变温度(℃) -1.1 23.5 41.4 55.1
② 电性：脂质体表面电性与其包封率、稳定
性、靶器官分布及对靶细胞作用有关。
酸性脂质，荷负电，如：磷脂酸、磷脂酰丝氨酸等
含碱基（胺基）脂质体，荷正电，如十八胺的脂质体
模拟膜的研究
制剂的可控释放Biblioteka 体内的靶向给药 基因的载体，提高基因治疗的安全性和有 效性
脂质体的组成与结构
组成：磷脂+添加剂
⑴磷脂
结构：
亲水基团：一个磷酸基和一个季铵盐基
疏水基团：两条较长的烃基疏水链
磷脂
Polar Head Groups
Three carbon glycero
⑵添加剂：胆固醇 结构：a.两亲物质 b.具有亲水和亲油基团，亲油性较亲水性强
4. 保护药物提高稳定性： 脂质体可提高药物体内、外的稳定性
三、脂质体的制备
1、薄膜分散法(film dispersion method)
磷脂、胆固醇、脂溶性药物+氯仿→溶解→ 旋转蒸发成薄膜→加入磷酸盐缓冲液(水溶性药物)→ 搅拌→成品
例： 放线菌素D 脂质体 取卵磷脂：磷脂酰丝氨酸：胆固醇(9:1:10)溶于氯仿，减
不含离子的脂质体，电中性。
二、制备脂质体的材料
磷脂和胆固醇形成的“人工生物膜”易被机体消化分解
1.磷脂类
a.天然磷脂：卵磷脂、豆磷脂、脑磷脂 b.合成磷脂：二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂 酰胆碱、磷脂酰丝氨酸等 2. 胆固醇：具有调节膜流动性的作用，成为“流动性 缓冲剂” a.低于相变温度时，可使膜减少有序排列，增加流动性 b.高于相变温度时，可增加膜有序排列，减少流动性
第二十章 靶向制剂——【药剂学】
pH敏感靶向制剂
举例：二 油 酰 磷 脂 酰 乙 醇 胺（DOPE）+胆固醇半琥珀酸 酯（CHEMS)：DOPE形成反六 角结构，当加入CHEMS，羧酸 基团增加磷脂分子间斥力，形 成脂质双分子膜。酸性条件下， 羧基枝质子化，分子间斥力消 失，重新形成反六角结构，导 致脂质体不稳定，药物释放。
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靶向功能优化
靶向基团的选择：特异性 靶向基团修饰的密度 PEG化的作用
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载药和释药功能优化
处方筛选：高包封率和稳定性 制剂的体内稳定性，理想状态：制剂到达靶 组织或靶细胞之前不泄漏药物。 药物释放：到达靶组织或靶细胞后全部释放 药物，pH敏感、热敏感型 共价结合药物，要求药物效价高
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举例：T-DM1
system, TDDS)，指载体能选择性地将药物定位或富集 在靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内特定结构的药物 传递系统。
Disease site
优势：提高药效、降低毒副作用。
4
靶向制剂的发展历程
1906年，Paul Ehrlich 提出靶向制剂的概念 Paul Ehrlich病理和免疫学家（德国），1908年诺贝尔奖 化学疗法之父（founder of chemotherapy） 发现一些染料可以染上细菌而不染上正常组织细胞—化 学物质可以产生选择性的作用
磁性靶向制剂 热敏感靶向制剂
（体外控制型）
pH敏感靶向制剂 氧化还原作用敏感靶向制剂
（体内感应型）
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磁性靶向制剂
相应外加磁场，避免巨噬细胞 吞噬；靶向外加磁场部位。
Tissue
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热敏靶向制剂
制剂相应外加热源，使靶组织的温度稍高于正常组织条件 下，制剂将药物在靶组织释放。
靶向制剂靶向给药PPT课件
作为抗肿瘤药物的载体， 抗
脂质体具有能增加与癌细胞
肿
的亲和力，克服耐药性，增 加药物被癌细胞的摄取量，
瘤 药 物
降低用药剂量，降低毒副作
的
用的特点
载
体
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抗寄生虫药物的载体
脂质体可定向地将治疗药物有 效地运送到网状内皮系统患病的 细胞中释放药物，可治疗网状内 皮系统疾病（如利什曼病、疟疾）
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其他应用
❖酶的载体 ❖抗结核药物的 载体 ❖激素类药物的 载体
➢作为免疫激活 剂、抗肿瘤转 移
➢在遗传工程中 的应用
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脂质体的作用机制
吸附——属于物理吸附 脂交换——脂质体的脂类与细胞膜
上脂类发生交换
内吞——被单核-巨噬细胞吞噬 融合——脂质体的膜材与细胞膜的
构成物相似而融合进入细胞内，经 溶酶体消化释放药物
靶向制剂的研制有何意义？
可以解决以下问题：
• 药剂学方面的稳定性低或溶解度小 • 生物药剂学方面的低吸收或生物不
稳定性 • 药物的生物半衰期短和分布面广而
缺乏特异性 • 药物的治疗指数（中毒剂量和治疗
剂量之比的分类
靶向制剂
被动靶向制剂 （passive targeting preparation)
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物理化学靶向制剂
——用某些物理化学方法可使靶向制剂在特定部 位发挥药效。包括：磁性靶向制剂、栓塞靶向制
剂、热敏靶向制剂、PH敏感靶向制剂
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磁性靶向制剂
动脉栓塞靶向制
利用体外磁场响应 剂
导向至靶部位的制剂 （磁性微球、微囊、脂 质体、乳剂等）治疗离 表皮较近的癌症有明显 效果
药剂学-第16-18、20章制剂新技术
第16-18、20章制剂新技术一、概念和名词解释1．固体分散体：2．包合物：3．纳米乳：4．微囊：5．微球：6．脂质体：7．β-环糊精：二、判断题(正确的填A，错误的填B)1．药物在固态溶液中是以分子状态分散的。
( )2．固体分散体的共沉淀物中的药物是以稳定晶型存在的。
( )3．在固体分散体的简单低共熔混合物中药物仅以较细微的晶体形式分散于载体材料中。
( )4．固体分散体都可以促进药物溶出。
( )5．固体分散体是药物以分子、胶态、微晶等均匀分散于另一种固态载体材料中所形成的分散体系。
( )6．固体分散体采用肠溶性载体，目的是增加难溶性药物的溶解度和溶出速率。
( ) 7．固体分散体利用载体材料的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化。
( )8．固体分散体能使液态药物粉末化。
( )9．固体分散体可掩盖药物的不良嗅味和刺激性。
( )10．难溶性药物和PEG 6000形成固体分散体后，药物的溶出加快。
( )11．某些载体材料有抑晶性，使药物以无定型状态分散于其中，可得共沉淀物。
( ) 12．药物为水溶性时，采用乙基纤维素为载体材料制备固体分散体，可使药物的溶出加快。
( )13．固体分散体的水溶性载体材料有PEG、PVP、表面活性剂类、聚丙烯酸树脂类等。
( ) 14．药物采用疏水性载体材料时，制成的固体分散体具缓释作用。
( )15．因为乙基纤维素不溶于水，所以不能用其制备固体分散体。
( )16．共沉淀物也称共蒸发物，是由药物和载体材料两者以一定比例所形成的非结晶性无定形物。
( )17．β—CD的水溶性较低，但引入羟丙基等基团可以破坏其分子内氢键的形成，提高水溶性。
( )18．包合过程是化学反应。
( )19．在β-CD的空穴内，非极性客分子更容易和疏水性空穴相互作用，因此疏水性药物、非解离型药物易被包合。
( )20．包合物系指一种分子被全部和部分包合于另一种分子的空穴结构内，形成的特殊的络合物。
( )21．包合物具有缓释作用，故不能提高生物利用度。
第二十章靶向制剂
二、靶向制剂的体内作用机制和分类
靶向制剂的分类 1、按载体的不同，靶向制剂可分为脂质体、毫 微粒、毫微球、复合型乳剂等；
2、按给药途径的不同可分为口腔给药系统、直 肠给药系统、结肠给药系统、鼻腔给药系统、 皮肤给药系统及眼用给药系统等； 3、按靶向部位的不同可分为肝靶向制剂、肺靶 向制剂、脑靶向制剂等。
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脂质体用作皮肤局部给药的载体， 如益康唑脂 质体制成凝胶、软膏剂用于治疗皮肤真菌感染 ；亚硝酸控制解聚法制得低分子肝素脂质体喷
雾凝胶，能明显促进透皮吸收，优于普通软膏
剂和水凝胶剂。
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2、靶向和缓(控)释双重功能 90 年代起国外研究出第二代脂质体，称为空间脂 质体或长循环脂质体。以往脂质体因在体内与促 进吞噬细胞具有吞噬能力的调理素结合或通过受 体介导途径迅速被单核吞噬细胞降解，故半衰期 短，而限制其大生产和临床应用。
物理化学靶向制剂：磁导向制剂 ( 磁性微球、磁
性纳米囊)、热敏感制剂(热敏脂质体、热敏免疫 脂质体)、pH敏感制剂(pH敏感脂质体、pH敏感 的口服结肠定位给药系统)、栓塞靶向制剂等。
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靶向制剂的作用特点 靶向制剂应具有以下作用特点：使药物具有药 理活性的专一性，增加药物对靶组织的指向性 和滞留性，降低药物对正常细胞的毒性，减少 剂量，提高药物制剂的生物利用度。
第二十章 靶向制剂
一、概述
靶向制剂又称靶向给药系统(targeting drug system, TDS)，是指载体将药物通过局部给药或 全身血药循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶 器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。
利用人体生物学特性，如pH梯度(口服制剂的结 肠靶向) 、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、 特殊酶降解、受体反应、病变部位的特殊化学环 境(如：pH值) 和一些物理手段(如：磁场)，将药 物传送到病变器官、组织或细胞。
药剂学-靶向制剂
瓶中断搅拌，即得脂质体。
41
2、注入法
磷脂与胆固醇及脂溶性药物溶于乙醚中；
将此药液经注射器缓缓注入加热至50℃并搅 拌的磷酸盐缓冲液(或含有水溶性药物)中；
加完后，不断搅拌至乙醚除尽为止，即制得 大多孔脂质体。其粒径较大，不适宜静脉注 射。
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二、脂质体（P402） (一) 脂质体的定义 脂质体(liposomes，或称类脂小球，液晶微
囊)是指将药物包封于类脂质双分子层内而形 成的微型小囊。双分子层厚度约为4nm。 脂质体是以磷脂、胆固醇等类脂质为膜材， 具有类细胞膜结构，作为药物的载体，能被 单核巨噬细胞系统吞噬，增加药物对淋巴组 织的指向性和靶组织的滞留性。
粒径较大，单层状，比单室脂质体可多包封约10 倍的药物。
23
相变温度，膜的通透
(三)脂质体的理化性质 性，膜的流动性，电性 1、相变温度 由于温度升高,双分子层中酰基侧链从有序排列
变为无序排列时的温度，称相变温度。 此时膜的物理性质会发生变化：如由胶晶变为
液晶态，膜的横切面增加、厚度减少、流动性 增加。 相变温度的高低取决于磷脂的种类。
一、概述 二、脂质体 (一) 定义， (二)分类， (三)性质， (四) 特
点，(五)作用机制， (六)组成与结构， (七) 制法， (八)影响载药量的因素， (九) 质量 评定 三、微囊与微球 （一）目的， （二）囊材， （三）制法
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一、概述 由于载体的粒径、表面性质等特殊性使药物
在体内特定靶点或部位富集的制剂。 药物被生理过程自然吞噬而实现靶向。
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2、膜的通透性 脂质体膜为半通透性膜。 不同离子、分子扩散跨膜的速率有极大差别。 水、油中溶解度都好者易穿过膜 极性分子，葡萄糖和高分子化合物透膜很慢 电中性小分子，水和尿素易透膜 质子和羟基离子，透膜极快 钠钾离子，透膜很慢。达相变温度时质子的通透
中药药剂学考试题库及答案(二)
中药药剂学考试题库及答案第二十章药物制剂新技术一、选择题【A型题】1．组成β-环糊精的葡萄糖分子数是A．5个 B．6个 C．7个 D．8个 E．9个2．下列有关包合的叙述，不正确的是A．β-环糊精筒状分子的两端及外部为疏水性，而筒的内部为亲水性 B．包合物形成与否或稳定与否，主要取决于主客分子的立体结构和极性大小C．难溶性药物包合物，用喷雾干燥法制备较为适宜D．由主分子与客分子组成E．常用的包合材料是环糊精及其衍生物3．靠协同作用维持包合物稳定存在几种力中，不包括A．色散力 B．向心力 C．偶极分子间引力 D．氢键缔合力 E．电荷迁移力4．下列有关环糊精包合物特点的叙述，不正确的是A．呈分子状，分散效果好，因此易于吸收B．由于形成了包合物，药物的化学性质发生了改变C．药物被包藏于环糊精筒状结构内形成超微粒分散物，释药速度慢，所以不良反应小D．无毒E．固体包合物基本不受外界影响，所以比单纯客分子化学性质稳定5．微型胶囊囊心物中可加入的赋形剂是A．遮光剂 B．着色剂 C．阻滞剂 D．增黏剂 E．抗氧剂6．下列有关微型胶囊制备方法的叙述，不正确的是A．以明胶为囊材时，加入甲醛进行固化B．化学的特点是不需加凝聚剂C．制备方法有物理化学法、物理机械法和化学法三类D．单凝聚法属于化学法E．复凝聚法利用具有相反荷的高分子材料作囊材7．以邻苯二甲酸醋酸纤维酯（CAP）为囊材制备微型胶囊时，所采用的固化方法是A．加入甲醛进行胺缩醛反应B．加入明胶进行缩醛反应C．加入冰水中D．加入强碱性介质中E．加强酸性介质中8．不属于天然高分子材料的是A．海藻酸钠 B．壳聚糖 C．醋酸纤维素 D．明胶E．阿拉伯胶9．毫微囊的直径在A．10～1000nm B．10～100nm C．10～1000μm D．10～100μm E．1～1000μm10．下列有关脂质体的叙述，不正确的是A．可用薄膜分散法制备脂质体B．结构为类脂质双分子层C．水溶性药物在多层脂质体中包封量最大D．进入人体内可被巨噬细胞作为异物而吞噬E．可分为单室脂质体和多室脂质体11．适宜制备脂质体混悬型注射剂的方法是A．薄膜分散法 B．注入法 C．超声波分散法 D．冷冻干燥法 E．空气悬浮法12．下列有关缓释制剂特点的叙述，不正确的是A．可减少服药次数B．可保持平稳的血药浓度C．避免血药浓度出现峰谷现象D．可在较长时间内持续释药E．可养活服药次数13．下列有关控释制剂的叙述，不正确的是A．恒速释药B．释药速度接近一级速率C．能避免某些药物引起中毒D．可得到比缓释制剂更稳定的血药浓度E．以预定的速度在预定的时间内释药14．适合制成缓、控释制剂的药物是A．较难吸收的药物B．生物半衰期＜1小时的药物C．生物半衰期＞24小时的药物D．需频繁给药的药物E．一次服用剂量＞1g的药物15．不是以降低扩散速度为主要原理制备缓、控释制的工艺为A．包衣 B．制成微型胶囊 C．制成植入剂 D．制成药树脂 E．胃内滞留型16．下列有关渗透泵定时释药系统的叙述，不正确的是A．是指用渗透泵技术制备的定时释药制剂B．以聚氧乙烯、聚维酮（PVP）等为促渗剂C．在胃中的释药速度小于肠中的释药速度D．用醋酸纤维素等进行外层包衣E．用激光将近药物层的半透膜打上释药小孔17．被动靶向制剂的药物吸收机理主要是A．促进扩散 B．吞噬 C．定向输送 D．被动扩散E．主动转运18．主动靶向制剂在体内主要浓集于A．脾 B．肝 C．骨髓 D．肝脾骨髓E．肝脾骨髓以外的部位19．下列不属于靶向制剂的是A．复乳 B．毫微囊 C．微囊 D．脂质体 E．磁性制剂20．下列属于缓释制剂的是A．肌内注射用的注射剂 B．溶液型注射剂 C．乳浊液型注射剂 D．混悬型注射剂 E．注射用无菌粉末21．在磁性靶向制剂中常用的磁性物质是A．FeSO4 B．ZnO C．FeCl3 D．TiO2 E．Fe2O3【B型题】[22～26]A．HPMC B．L-HPC C．PVP D．PEG E．PVA 22．羟丙基甲基纤维素23．L-羟丙基纤维素24．聚维酮25．聚乙二醇类26．聚乙烯醇[27～31]A．蔗糖颗粒B．羟丙基甲基纤维素（HPMC）C．L-羟丙基纤维素（L-HPC）D．等量的乙基纤维素和滑石粉混合物E．控释膜的厚度通过膜包衣技术制备包衣脉冲系统的27．核心材料是28．黏结剂是29．崩解剂是30．控释膜是31．释药时滞长短取决于[32～36]A．丙三醇 B．聚乙二醇 C．明胶 D．β－环糊精E．卵磷脂可用于制备32．包合物的是33．固体分散体的是34．脂质体的是35．微囊的是[36～39]A．二步乳化法 B．溶剂—熔融法 C．饱和水溶液法D．薄膜分散法 E．溶剂—非溶剂法用于制备36．β-环糊精包合物的方法有37．微囊的方法有38．固体分散体的方法有39．脂质体的方法有【X型题】40．制备微型胶囊属于物理化学法的方法有A．溶剂－非溶剂法 B．空气悬浮法 C．单凝聚法D．界面缩聚法 E．复凝聚法41．制成β-环糊精包合物的目的有A．增强挥发性药物的挥发性B．掩盖药物的不良气味C．实现液体药物固体化D．增强药物的溶解性E．提高药物的稳定性42．固体分散体制备时，常用的水溶性载体有A．表面活性剂 B．乙基纤维素 C．聚维酮类（PVP）D．胆固醇 E．聚乙二醇类（PEG）43．液体药物固体化的技术有A．固体分散技术 B．微囊化技术 C．乳化技术D．脂质体包封技术 E．β-环糊精包合技术44．缓释、控释制剂的特点有A．给药次数减少B．按一级速度释药C．血药浓度平稳，避免了血药浓度的峰谷现象D．释药速度恒定E．服药总剂量减少45．制备脂质体常用的方法有A．薄膜分散法 B．高压乳匀法 C．注入法 D．超声波分散法E．冷冻干燥法等46．可提高药物稳定性的技术方法有A．固体分散技术 B．微囊化技术 C．前体药物D．脂质体包封技术 E．β-环糊精包合技术47．下列属于靶向给药系统的有A．毫微囊 B．磁导向制剂 C．固体分散体 D．脂质体E．微囊48．靶向制剂分为A．主动靶向制剂 B．定时靶向制剂 C．物理化学靶制剂D．定位靶向制剂 E．被动靶向制剂49．下列有关靶向制剂的叙述，正确的有A．分为被动靶向、主动靶向和物理化学靶向三类B．是指载药微粒被巨噬细胞摄取，转运到肝、脾等器官C．通过载体将药物浓集于特定的组织、器官、细胞或细胞内结构D．分为磁导向制剂和热敏感制剂E．药物的安全性、有效性、可靠性、顺应性均可提高50．脂质体的特点有A．靶向性 B．缓释性 C．降低药物毒性 D．提高药物稳定性 E．提高药效，减小剂量51．固体分散技术中常用的载体材料有A．水溶性高分子材料 B．水难溶性的高分子材料C．肠溶性高分子材料 D．胃溶性高分子材料 E．以上均非二、名词解释1．缓释制剂2．控释制剂3．靶向制剂4．被动靶向制剂5．主动靶向制剂6．前体药物7．物理化学靶向制剂8．口服结肠定位释药系统（简称OCDDS）9．胃定位释药系统10．脂质体11．固体分散体12．环糊精包合技术三、填空1．在药物形成的β-环糊精包合物中，β-环糊精是具有包合作用的外层分子叫______，被包合在β-环糊精空穴中的药物叫______。
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靶向制剂
胡海燕
靶向制剂的结构及分类
三、前药 对药物进行共价修饰，本身不具有药理活性，在 体内特定的靶组织中经化学反应或酶降解，再生 成药物发挥治疗作用。 与大分子共价结合物的区别-----是小分子药物
靶向制剂
胡海燕
靶向制剂的结构及分类
� 提高脂溶性，可以增加BBB的透过性。BBB渗透 系数与logP呈相关性
疾病应该是可能的：如果染料能够特定地附着在病原
体上染色，而不附着人体细胞，那么我们是否也能从
染料中发现药物，它只攻击病原体，而不攻击人体细
胞，因此对人体无副作用呢？ （假说）
埃尔利希将这种药物称为“魔术子弹”。寻找“魔术
子弹”成了他一生的梦想。他发明了驱梅特效药“606”
胂凡纳明及其改进剂“914” 。1908年因在免疫学的贡
lliiggaanndd
Active Target
selective EPR
Physicochemical Target
靶向制剂
EPR Tumor
胡海燕
靶向制剂的体内作用机制和分类
体内作用机制不同，分以下几种：
� 被动靶向
由于载体的粒径、表面性质不同，使药物在体内 特定靶点或部位富集。不含有配体、抗体。
� 物理化学靶向 设计特定的载体材料和结构，在某些物理化学条
件下释放药物。 物理化学条件---体外控制型 含铁的磁性载体，外加磁场 物理化学条件---体内微环境，体内感应型 pH敏感性载体，肿瘤组织
靶向制剂
胡海燕
靶向制剂的体内作用机制和分类
含铁的磁性载体
靶向制剂
胡海燕
靶向制剂的结构及分类
一、药物大分子共价结合物 药物--功能分子--载体 PEG--紫杉醇 抗肿瘤毒素---单克隆抗体
静脉注射的普通纳米粒载体，与补体蛋白或调理
素分子作用，很容易被网状内皮系统捕捉并清除。
表面修饰了PEG，具有长循环作用。同时由于肿瘤
组织血管内皮细胞间隙大，粒径小于100nm的粒子
容易渗出而滞留在肿瘤组织中（EPR效应，enhanced
permeability and retention）。
靶向制剂
粒径大小 表面性质
靶向制剂
胡海燕
靶向制剂的体内作用机制和分类
根据体内作用的靶标不同，分为一、二、三级靶向。 一级靶向 以特定器官和组织为靶标 二级靶向 以特定细胞为靶标输送药物的制剂。
肝脏，肝实质细胞，肝库弗氏细胞 三级靶向 以细胞内特定部位或细胞器为靶标输
送药物的制剂。线粒体靶向
智能药物载体（smart carrier）:载体能自动完成检
靶向制剂
胡海燕
背景介绍
死亡率最高的十大癌症
� 肺癌 � 胃癌 � 乳腺癌 � 结肠直肠肛门癌 � 肝癌
� 食管癌 � 脑癌 � 宫颈癌 � 膀胱癌 � 卵巢癌
测、识别、释放药物的过程，攻击体内疾病目标，
达到精确制导的效果。
靶向制剂
胡海燕
靶向制剂的体内作用机制和分类
体内作用机制不同
Microemulsion
Nanoparticles Passive Target
LLipipoossoommeess Modification
PPEEGG aannttiibbooddyy
制剂材料/ 结构设计
分子靶向性
靶向制剂
胡海燕
概述
不管哪种途径，靶向制剂的治疗效果取决于 1. 药物本身的药理活性 2. 在靶位的积累量 3. 在靶位的滞留时间
靶向制剂
如何提高靶位的 积累量和滞留时
间？
胡海燕
概述
微粒给药系统中血液循环中的命运
� 单核-吞噬细胞系统的巨噬细胞 � 血浆蛋白的结合 � 酶的降解
� 氢键个数
当分子形成的氢键总数低于8时，细胞膜对其扩散无限制 作用。
末端酰胺基形成4个氢键 分子内酰胺基、伯氨基、羟基形成3个氢键 羟基形成2个氢键 酯键、羰基形成1个氢键
靶向制剂
胡海燕
靶向制剂的结构及分类
� 增加脂溶性没有达到脑靶向的失败原因
1.增加脂溶 性，药物在血浆中清除过快，导致药物AUC 很低，尽管有很高的BBB穿透性，但入脑量很低。
靶向制剂
胡海燕
靶向制剂的结构及分类
Chemical delivery system (CDS)设计思路（磷酸酯）：
靶向制剂
胡海燕
靶向制剂的优化
• 靶向功能基团的优化 EPR效应（在血管疏漏部位有所富集)非特异性的。
常常在炎症或毛细管末端富集。须主动靶向设计。 以药物-抗体复合物为例 T-MD1(特异性强),针对的靶标是肿瘤细胞表面的
HER2受体，在乳腺癌细胞上表达非常高。 注意靶向基团的密度和表面性质。
靶向制剂
胡海燕
靶向制剂的优化
• 载药和释药功能的优化 颗粒型靶向制剂，包封率和稳定性最重要的内容。 更多的药物被包裹；在体内运输过程中药物不会
泄漏。但是到达靶组织后能全部释放。两者之间不 易控制。
T-MD1的药效部分美坦辛，细胞毒性是普通化疗 药的100-10000倍之间。多年前被放弃。连接上抗体 后，由于巨大的毒性，只要少量的分子就能产生作 用。
如何实现？通过对体内吸收、分布、代谢、清除过
程的设计和调控，实现药物在肿瘤的富集和释放。
靶向制剂
胡海燕
概述
� 靶向制剂的定义
能选择性地将药物定位或富集在靶组靶器官、 靶细胞或细胞内结构的药物载体系统。也称为 靶向药物输送系统（targeted drug delivery system）
药物
无分子 靶向性
靶向制剂
胡海燕
壳聚糖N-乙酰化对肾脏靶向的影响
壳聚糖
靶向制剂
N-乙酰化的羟乙基壳聚糖(HECs)
胡海燕
壳聚糖N-乙酰化对肾脏靶向的影响
表1 制备三种不同N-乙酰化的HECs
靶向制剂
胡海燕
壳聚糖N-乙酰化对肾脏靶向的影响
靶向制剂
图1 不同N-乙酰化的HECs的1HNMR图谱
胡海燕
壳聚糖N-乙酰化对肾脏靶向的影响
同细菌的工具。Ehrlich于1887年证明了亚甲基蓝可使活
神经细胞着色但不影响邻近的组织，同样地它能使某
些细菌着色而对其它细菌无影响。
靶向制剂
胡海燕
靶向制剂
胡海燕
P·艾利希（Paul Ehrlich，1854-1915）
基于染料对某些细菌或组织的选择性，艾利希
（Ehrlich）得出天才的见解----使用恰当的染料来治疗
热潮。P·艾利希（Paul Ehrlich，1854-1915）是化学疗
法的最热情的探索者和先驱。虽然他所作的研究工作
可以追溯到19世纪70年代，但他所作的主要成就是在
20世纪。
当时已经发明了细菌染色的技术。甲基紫、铬酸、
洋红和苏木精。。。。各种不同的染色法在细菌学家
和组织学家中间迅速地发展起来了。染料作为辨别不
①血浆清除率和尿液排出率实验
图2 正常昆明小鼠静脉注射不同程度的N-乙酰化HECs实验
靶向制剂
胡海燕
壳聚糖N-乙酰化对肾脏靶向的影响
靶向制剂
将其与药物连接，有肾靶向作用。
胡海燕
靶向制剂的结构及分类
二、颗粒型靶向载体系统 以非共价作用自组装形成的载体结构 粒径一般控制在几百纳米或100 nm以下，也称纳 米靶向制剂。
靶向制剂
胡海燕
有兴趣查一下这三个药。
靶向制剂
胡海燕
概述
� 传统的肿瘤药物治疗
药物全身分布，仅少量随机到达肿瘤组织。要
提高肿瘤组织的药物浓度，必须提高全身给药剂 量，使药物的毒副作用增加。
� 靶向药物治疗
通过与肿瘤组织、肿瘤细胞的特定结构和靶点 识别，特异性地作用于肿瘤部位发挥杀伤效果，同 时避免药物作用于其它组织产生的毒副作用。
胡海燕
靶向制剂的体内作用机制和分类
� 主动靶向 药物载体能对靶组织产生分子特异性相互作用。
导弹一样主动寻找目标，将药物运送到靶组织。 配体—靶组织标记蛋白上的受体 抗体—抗原 酶响应—不同器官组织细胞酶的特异性，诱导药
物释放。
靶向制剂
胡海燕
靶向制剂的体内作用机制和分类
酶的特异性是指酶对底物的选择性：
第二十章 靶向制剂
中山大学药学院 胡海燕 Phone: 39943118 Address: Room120, SPS Building
Email: lsshhy@
靶向制剂
胡海燕
主要内容
• 概述 • 靶向制剂的体内作用机制和分类 • 靶向制剂的结构和分类 • 靶向制剂的优化 • 靶向制剂的评价 • 举例
� 绝对特异性 只作用于特定结构的底物，生成
一种特定结构的产物。如淀粉酶只作用淀粉
� 相对特异性酶 可作用于一类化合物或一种化
学键。例如磷酸酶可作用于所有含磷酸酯键的
化合物
� 立体异构特异性 仅作用于立体异构体中的一
种。例如L-乳酸脱氢酶只作用于L-乳酸，而对
D-乳酸不起催化作用。
靶向制剂
胡海燕
靶向制剂的体内作用机制和分类
靶向制剂
胡海燕
概述
• 概念（Targeted drug delivery system） 起始于诺贝尔医学得主Paul Ehrlich 提出的魔弹
（magic bullet）构想。
靶向制剂
胡海燕
P·艾利希（Paul Ehrlich，1854-1915）
19世纪末叶出现了一股寻找具有药用价值化学品的
靶向制剂
胡海燕
微粒系统被网状内皮系统捕捉
C3b Fc
吞噬细胞表面有Fc受体、C3b受体
(2)吞噬细胞趋向并 粘附微粒