抗癌药物紫杉醇研究进展 于凯

广西大学课程论文

论文标题：抗癌药物紫杉醇研究进展

课程名称：发酵生理学

学生姓名：***

学号：**********

专业：生物工程

学院：生命科学与技术学院

导师姓名：何勇强

学期：2011-2012/上

任课老师：庞宗文

抗癌药物紫杉醇研究展望

于凯

（生命科学与技术学院生物工程专业2011级；学号：1108391006）

摘要：紫杉醇是从红豆杉属植物中提取分离的一种次级代谢产物，是治疗乳腺癌、卵巢癌的特效新药。作为一种广谱、高效、低毒的抗癌药物，市场上紫杉醇供不应求。目前，有望通过化学合成、内生真菌发酵、植物组织培养、微生物发酵等方法工业化生产紫杉醇，达到缓解红豆杉资源短缺、市场药源紧张等现状。本文通过对红豆杉、紫杉醇发现、作用机理、生产现状等介绍，着重分析各种生产方法的利弊，并对紫杉醇的研究的市场前景作出展望。

关键字：红豆杉；紫杉醇；抗癌作用；研究展望

1红豆杉简介

红豆杉为红豆杉科红豆杉属，是一种濒临灭绝的天然抗癌植物，由于在自然条件下生长缓慢，再生能力差，所以很长时间以来，世界范围内还没有形成大规摸的红豆杉原料林基地。中国已将其列为一级珍稀濒危保护植物，联合国也明令禁止采伐。

红豆杉在全球共有十一种，分布于北半球温带至亚热带地区。全球资源总量及其有限，且常常散生分布于天然林中。目前我国共有四种和一个变种，即云南红豆杉、西藏红豆杉、东北红豆杉、中国红豆杉和南方红豆杉（变种）[1]。东北红豆杉主要分布在分布于中国的东北三省，在中国境内的红豆杉中，东北红豆杉紫杉醇含量最高，可达万分之三。

另外，我国还引种了曼地亚红豆杉，是于20世纪90年代中期从加拿大引种而来，原产于美国、加拿大，是一种天然杂交品种，其母本为东北红豆杉，父本为欧洲红豆杉。引种的曼地亚红豆杉生物特性稳定，没有发生变异，紫杉醇含量接近甚至高于原产地。

2 紫杉醇简介

2.1 紫杉醇的发现

紫杉醇(Taxo1)是20世纪70年代初期，美国化学家瓦尼(M.C. Wani)和沃尔(Monre E. Wall)首次从生长在美国西部大森林中的太平洋杉树皮中分离到了紫杉醇的粗提物。在筛选实验中，Wani和Wall发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性，并开始分离这种活性成份。由于该活性成份在植物中含量极低，直到1971年，确定了该活性成份为一种四环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇（Taxol）。我国在80年代开始了对中国红豆杉植物资源进行研究，发现了丰富的红豆杉资源，并从中分离得到紫杉醇。目前，全球从红豆杉属植物中分离得到了300多个紫杉烷类化合物。

紫杉醇分子式为：C47H51NO14，分子量为853.9，熔点213~216℃，具有高度亲脂性，不溶于水，是最先从红豆杉属植物中分离得到的一种高效、低毒、广谱的天然抗癌药物。它是红豆杉属植物中的一种复杂的天然次生代谢物，由紫杉烷环和侧链组成[2]（图1-1），其生物合成非常复杂，全过程约20步酶促反应，涉及多步环化、羟基化、酰基化反应[3]。

图2-1 紫杉醇的化学结构

Fig.2-1 The chemical structure of taxol

2.2 紫杉醇的生物合成

红豆杉植物中可能存在多条紫杉生物合成途径，其过程相当复杂，紫杉醇及其带有C13位侧链化合物的生物合成主要分为三个合成阶段[4]：①C13位侧链的生物合成；②紫杉烷骨架系统的生物合成；③通过紫杉烷骨架系统及侧链的酯化反应形成紫杉醇。其中涉及多步酯化、环化、羟基化、酰基化等反应，在此不作详细陈述。

2.3 紫杉醇的抑癌作用

紫杉醇是一种具有较高抗癌活性的抗癌药物，作为一种微管特异性药物，它能够结合于微管蛋白的P亚基的N末端的31个氨基酸上，通过促进微观二聚体装配

来稳定微管并阻止微管解聚，使细胞分裂停止于有丝分裂期，从而抑制细胞的增殖[5]。与细菌性脂多糖（LPS）作用相似，能够激活巨噬细胞，导致肿瘤坏死因子受体的减少及其释放，杀伤或抑制肿瘤细胞。另外紫杉醇还可以诱导细胞凋亡，引起细胞程序性死亡。最后，紫杉醇还能抑制肿瘤细胞的迁移。临床研究表明，紫杉具有广谱而高效的抗癌活性，对于治疗卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、胃癌等等疗效突出，近来的研究发现它对类风湿性关节炎、老年痴呆症等亦有一定疗效。

2.4 紫杉醇研究现状

多年来，紫杉醇年需求量始终位于抗肿瘤新药的第一位，并以20%的速度年度递增。然而，紫杉醇在植物细胞中含量极低，在含量最高的树皮组织中也仅有0.01%左右。研究表明，从3~6棵百年生的大树树皮中才能提取1g紫杉醇，可治疗一个癌症患者[7]。正是由于含量少、提取困难等诸多因素，高纯度紫杉醇价格昂贵，每公斤200万元人民币左右，仅2003年全球紫杉醇销售额过就20亿美元。因此，近年来国内外研究人员正试图通过生物合成、化学合成、微生物提取、组织和细胞培养、寻找类似物等途径来解决紫杉醇的药源短缺问题。

3 紫杉醇生产方法

3.1 天然红豆杉中提取紫杉醇

天然植物红豆杉属种树皮和叶片中提取紫杉醇是其最直接的来源。目前，紫杉醇的生产主要是通过建立大量红豆杉的栽培基地、通过对红豆杉树木的扦插快速繁殖，以及优株选育、品系配置、控制授粉等林木良种选育技术培育等方法扩大原料量，直接从红豆杉树皮中提取紫杉醇。其中，我国引进了曼地亚红豆杉及其变种和培育的其它新品种。迄今为止，国内很多地区还开展红豆杉扦插育苗技术的试验研究，已经在成都、黑龙江、云南等地建成了红豆杉资源培育基地[8]。试图通过人工栽培的方法来解决天然资源不足的问题。但红豆杉生长缓慢，成材约需50~250年，且紫杉醇含量与树龄正相关，再加上人工培育受时间与地理气候条件的限制，目前单靠通过从人工植物中提取紫杉醇还远远不能满足临床应用和基础研究，并且还将给天然红豆杉属植物的生存以及生态环境带来极大的威胁。

3.2 化学法全/半合成紫杉醇

紫杉醇复杂的化学结构给有机合成化学家提出了挑战，1994年Holton率先在实验室实现了化学法全合成紫杉醇。尽管后来又有几种全合成途径，但是由于紫杉醇分子存在多达11个手性中心，异构体数目庞大，合成步骤多达20多步，合