银屑病发病机制、治疗方法研究进展

银屑病的发病机制与树突状细胞也有着紧密的关联。人 DC 来源于造血干细胞，其是目前已知 是功能最强的抗原提呈细胞，它能高效地摄取、加工处理和递呈抗原，未成熟 DC 具有较强的迁移 能力，成熟 DC 能有效激活初始型 T 细胞，处于启动、调控、并维持免疫应答的中心环节。体内共 有 3 中 DC 细胞，即朗格汉斯细胞(Langerhan’s cell，LC)、类浆细胞样 DC(plasmacytoid DCs，pDCs)、 髓样 DC(myeloid DCs，mDCs)。Fujita 等[12]也有研究发现，LC 和真皮的 DCs 可明显诱导外周血 T 细胞和 CD4+ T 细胞为可分化产生细胞因子的活化 T 细胞。有报道称，其中的 LC 在细胞免疫中有着 关键作用。其可通过自分泌或旁分泌释放细胞因子 IL-12、IL-20 和 TGF，进而激活大量 T 细胞，引 发银屑病[9]。这也说明了 DC 主要是通过分泌产生一些细胞因子来激活 T 细胞，进而导致银屑病发 生的。
屑病患者和正常人角质形成细胞(KC) VEGF 的表达。结果表明，银屑病皮损处 VEGF 表达和体外培 养的银屑病皮损处和非皮损处 KC VEGF 表达均明显高于组。虽然血管生成在银屑病发病机制中未 必是主要方面，但可通过此途径的了解，将有助于找到新的抗银屑病药物。
1.2.5 STAT 信号转导和转录激活因子(signal tranducer and activator of transcription STAT)蛋白家族是今年来
参与银屑病的 T 细胞经历了 3 个阶段的变化，即：T 细胞的初始激活；T 细胞迁移至皮肤；T 细胞释放的细胞因子发挥多种功能[8]。T 细胞的活化主要是由受到刺激后的 KC 合成并释放的细胞因 子的激活，再由活化 T 细胞产生的淋巴因子刺激表皮过度增殖。而增殖的 KC 又再次释放出细胞因 子，进一步增强活化 T 细胞的作用[10]。有研究表明，银屑病患者较正常对照组其表皮细胞分泌的细 胞因子能更大程度上激活 T 细胞[11]。活化的 T 细胞可分泌一系列细胞因子，如 IL-2、IL-6、IL-8、 IL-2、IFN-γ 和 TGF-α 等，这些细胞因子刺激邻近的 KC、单核吞噬细胞和内皮细胞等通过自分泌火 旁分泌的方式分泌细胞因子，从而产生级联放大作用[9]。同时 T 细胞在皮损产生之前有着明显的浸 润于真皮。从以上 T 细胞与银屑病的关联，可以考虑将 T 细胞来作为靶点来研制新药来治疗银屑病。 1.2.2 树突状细胞(DC)
1.2.3 细胞因子、趋化因子 在银屑病发病机理过程中各种细胞因子、趋化因子起到了重要的作用。主要有白介素(interleukin，
IL)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)、干扰素(interferon，IFN)、转化生长因子(transforming growth factor，TGF)等，它们在疾病的不同阶段发挥作用。TNF-α 在激活原始 T 淋巴细胞中有着显 著作用，而 IFN-γ、IL-12、IL-23 和 TGF-β 则是辅助 T 淋巴细胞分化的主要介导因子。来源于 T 淋 巴细胞的 IFN-γ、IL-6、IL-17、IL-22 和 TNF-α 以及有 DC 和巨噬细胞产生的细胞因子又会刺激 KC 产生细胞因子[13]。
Th17 细胞产生可产生两种较为重要的白介素，即 IL-17 和 IL-22。其中 IL-17 仅在 T 细胞活化情
况下产生，才可发挥其促进炎性反应的作用，同时其在中性粒细胞募集方面也有着重要作用[14]。有
报道发现，IL-17 与受体结合后，主要通过活化 MAP 酶来激活 NF-κB 的活性从而发挥 IL-17 的生物 活性。进而促进炎性反应，诱导促炎细胞因子(如 IL-6、TNF-α)、趋化因子和基质金属蛋白酶的表达， 引起炎性细胞的进入和组织破坏[15]。研究发现 IL-22 在银屑病患者血液中的表达水平显著高于正常 人，皮损区的 IL-22 mRNA 表达水平也显著升高。其可抑制 KC 的分化并增强其迁移能力[16]。但也 有报道指出，IL-17 并不是长期认为以来源于 Th17 细胞，而是一种称作为 γδT 细胞产生的[17]。此研 究对于更深入研究 T 细胞在银屑病中发挥的作用有着重要意义。
银屑病发病机制、治疗方法研究进展
周瑞
【摘要】银屑病是一种由多因素相关的慢性炎症性皮肤性疾病，其致病机制尚不完全明确，药物治 疗的安全性以及长期疗效并不理想。近些年研究报道了该病致病可能的各方面因素，如遗传因素、 免疫因素等，但只是相对性的针对于其发病的单一方面，并未能够提出包含各个因素的整体模型。 其治疗方法和药物也比较繁多，对于疾病的治疗也有一定的疗效，但也存在安全性、治疗效果以及 不良反应等缺点。本文就近年来银屑病的发病机理研究以及治疗方法药物种类作一综述。 【关键词】银屑病；发病机理；治疗方法；T 细胞；生物反馈疗法
刘骅等[18]报道，TNF-α 是一种在宿主防御和致炎过程发挥重要作用的细胞因子，在银屑病患者 的循环血液和皮损区均发现其过量表达。范团起等[19]分别对 12 例进行期寻常型银屑病患者和正常人 血清样本进行了 TNF-α 和 IL-6 的检测，统计学分析结果银屑病患者血清中 TNF-α 和 IL-6 水平显著 增高。TNF-α 表达量的不同说明了其在银屑病中有着重要作用。
1.银屑病的发病机理பைடு நூலகம்
银屑病是一种多因素诱导的皮肤性疾病，其发病机制尚不完全清楚，有多基因遗传背景，有细 胞凋亡、增殖、免疫、炎症、神经介质等多方面因素[5]。银屑病从临床变症状可以分为四类，各类 型的银屑病其发病机制也不尽相同。近几年国内外研究者对其发病机理进行了研究，总结起来可以 包含以下几个方面，其中以遗传与免疫方面较为主要因素。 1.1 遗传因素在银屑病中的作用
近些年来，国内外对其发病机理做了许多研究，但具体机理仍不清楚，但可以确定的是其发病 与许多方面如遗传因素、免疫机制、神经精神因素、环境因素等有关，是一种多因素控制引发的疾 病。同时银屑病不单是一种皮肤疾病，许多患者还有其他伴随疾病，如肥胖、糖尿病、脂代谢紊乱 以及心血管疾病发病率增高。其主要病理学特征是表皮角质形成细胞(KC)增生过度和异常分化，淋 巴细胞(主要是 T 细胞)浸润，血管异常增生等。因此，角质形成细胞、参与免疫应答的细胞(APC 和 T 细胞)挥着血管系统(血管内皮细胞)在疾病过程中可能存在原发缺陷[3]。针对其发病机理，市场上已 有相当多针对性的药物来治疗银屑病。国内外治疗药物种类繁多，治疗方法也不少，但这些药物的 药理作用和治疗方法都只能片面地针对银屑病复杂发病机理环节的某一部分，所以治疗效果比较有 限[4]。综合近几年的国内外的治疗方法，可以归纳为内用药治疗、外用药治疗、物理疗法、生物反 馈疗法以及免疫生物学疗法五种方法。本文主要对银屑病的发病机理以及治疗方法方面做一综述。
发现的一类转录因子，其家族成员有 7 个，分别命名为 STAT1 至 STAT7，具有信号转导和转录激活 的双重功能，可参与细胞因子受体介导的 JAC-STAT 信号通路[24]。其中 STAT3 的相关研究较多，提 示与银屑病有关。
满孝勇等[8]报道 STAT3 可连接免疫系统和 KC 共同导致银屑病，提示 KC STAT3 调节基因的改 变与活化的免疫细胞共同致病。黄芳等[25]，采用免疫组化 SP 法分别检测 25 例银屑病患者皮损皮肤 中的 STAT3 表达，结果显示患者皮损部位的 STAT3 表达量明显高于正常人组。提示 STAT3 可促进 银屑病皮损 KC 的增殖。
引言
银屑病是一种典型的慢性炎症性皮肤性疾病，在中医中也称为“白疕”、 “松皮癣”。世界范 围人群中发病率约为 2%[1]，我国人群发病率为 0．47%，明显低于国外[2]。银屑病对患者的生理上 和心理上的健康带来了很大危害，严重的影响了生活质量。中西医均按患者临床表现症状将其分为 四类，即寻常型银屑病，关节型银屑病，脓包型银屑病和红皮型银屑病。其四种形式的临床表现、 皮损表现形式以及发病机理均有区别。
张锡宝等[22]，对 42 例寻常型银屑病患者皮损和 15 例正常人皮肤组织的 VEGF mRNA 进行了表 达分析，结果表明患者皮损处 VEGF mRNA 表达以及血清中 VEGF 水平明显高于正常人对照组。张 宪旗等[23]，采用免疫组化法检测银屑病患者皮损和非皮损处皮肤、正常健康人皮肤及体外培养的银
目前普遍认为银屑病是一种多基因遗传下的 T 细胞引发并持续存在的慢性、炎症性疾病。T 细 胞在体内的异常动能从而导致表皮 KC 继发性的过度增殖，引发皮表病变。T 细胞的活化是银屑病 的细胞免疫介导发病机制中的关键。在银屑病皮损的表皮和真皮内都证实有活化的 T 细胞的存在。 T 细胞，如 CD4+、 CD8+T 细胞，可根据其产生的细胞因子种类和生物功能的不同可以分为 Th1、Th2、 Th17 等。在皮损皮肤层汇聚了大量的 CD4+ T 细胞和少量的 CD8+ T 细胞，其中 CD4+ T 细胞可分泌 I 型细胞因子，为 CD8+ T 细胞进一步活化提供了基础，CD8+ T 细胞的活化最终出发了银屑病的复杂级 联反应[9]。
银屑病在遗传位点上可能与其他疾病存在有重叠，如过敏性皮炎、类风湿关节炎以及 Crohn’s 病等。 除基因连锁外，其遗传研究同时也包含基因的多态性的寻找，如 TNF-如 TNF-α-238 位点启动子多态 性与银屑病和银屑病关节炎强弱相关，血管内皮生长因子(VEGF)+405GC 突变、IL-1β 以及巨噬细胞 迁移抑制因子多态性与银屑病相关[8]。
从遗传基础上分析银屑病属于一种多基因、复发遗传性疾病。国外早有研究报道说明银屑病于 遗传有关，而且遗传因素从病因学上解释银屑病是比较有效的。刘涛峰等对 247 例银屑病患者进行 调查，有家族史者占 25．51%，一级亲属患病率为 4．21%，二级亲属为 0．71%[6]。Farber 对 228 例双生子进行了研究，发现异卵双生子患病率约 22%~26%，同卵双生子患病率高达 35%~42%，这 也说明遗传在银屑病中有重要作用[5]。随着分子生物学等相关学科的发展，银屑病的遗传学研究也 得到了进一步发展。有研究表明，银屑病遗最重要的易感位点是位于 6p21．3MHC 基因中的银屑病 易感基因 1(PSORI1，psoriasis susceptibility 1)[7]。由于银屑病患者还伴有其他疾病的并发，所以推测