地贫诊断相关知识与产前诊断
地贫健康知识
二、地贫与一般贫血的区别
所谓贫血就是你的红细胞数量减少或是血红蛋白 太少。轻微的贫血并不会对你造成影响，而且你也 不会注意到它，但严重的贫血会使你的组织得不到 足够的氧，因而生病。贫血有很多种类，日常生活 中最常见的类型是因饮食中铁质缺乏而造成的营养 性缺铁性贫血。当你没有从食物中摄取足够的铁， 你就会得缺铁性贫血，使用铁剂可以治愈它，而地 中海贫血却完全不同，它是一种遗传性贫血，用药 物无法治愈。
地贫健康知识
一、什么是地中海贫血
地中海贫血又称“海洋性贫血”和“珠蛋 白合成障碍性贫血”，简称“地贫”。是一 组遗传性溶血性贫血。是由于珠蛋白基因 （地贫基因）的缺陷使血红蛋白中的珠蛋白 肽链有一种或几种合成减少或不能合成，导 致血红蛋白的组成成分改变，严重时发生溶 血和贫血。根据血红蛋白中珠蛋白肽链受损 的不同，地贫可分成α地贫和β地贫两类。
ห้องสมุดไป่ตู้
中
海
贫
血
他们的一生 饱受着病魔的折磨 甚至要过早地面临生命的结束
亲爱的人们啊，
多了解地中海贫血吧 不要让自己的后代 继续承受这无法承受的痛苦
避免下一代患上地贫 结婚生育前请做好
婚检 产检
轻度地贫
患者无明显症状，表现跟普通人一样，没有 什么特别，如果不经过检查发现连患者自 己都不会想到自己是地贫患者。这样的患 者不需要治疗。不影响日常生活与工作。
中度地贫
中度地贫临床表现差异很大，会有不同程 度的贫血、浑身疲乏无力，肝和脾肿大以及 出现轻度的黄疸。在应急或在服用一些药物 会出现急性溶血加重贫血的症状，甚至导致 溶血危象，有生命危险。
地中海贫血初筛检查
• 2.红细胞脆性试验 • 红细胞渗透脆性试验阳性（ROFT ;<
500例孕妇地中海贫血筛查与产前诊断分析
500例孕妇地中海贫血筛查与产前诊断分析地中海贫血是一种常见的遗传性疾病，主要分布在地中海沿岸地区，尤其是希腊、意大利、土耳其等地。
由于地中海贫血是一种遗传性疾病，因此对于孕妇来说，特别是地中海沿岸地区的孕妇，进行地中海贫血筛查和产前诊断非常重要。
本文将针对孕妇地中海贫血筛查与产前诊断进行分析，为孕妇提供更加全面的保健指导。
一、孕妇地中海贫血的基本知识地中海贫血是一种遗传性疾病，主要包括地中海贫血症和地中海型α地贫。
地中海贫血症主要是由α-地中海贫血基因突变引起的，而地中海型α地贫则是由α-地贫基因突变引起的。
这两种疾病都会导致患者的红细胞产生异常，从而导致贫血等一系列症状。
而对于孕妇而言，地中海贫血的传播主要是由父母遗传给子女，因此如果孕妇患有地中海贫血，那么她的子女也很可能受到影响。
1. 家族史调查对于有地中海沿岸地区血统的孕妇来说，首先需要进行家族史调查。
如果孕妇或其丈夫的家族中有地中海贫血病史，那么孕妇本人也有可能是地中海贫血的携带者。
对于有地中海血统的孕妇来说，进行家族史调查是至关重要的第一步。
2. 血液分析对于疑似患有地中海贫血的孕妇，需要进行血液分析以确定是否患有地中海贫血。
血液分析的主要指标包括红细胞计数、血红蛋白浓度、红细胞平均容积等。
还可以通过电泳分析或PCR技术进行地中海贫血基因的检测，以更加准确地确定患病情况。
3. 产前筛查对于已经怀孕的孕妇，可以通过产前筛查的方式进行地中海贫血的筛查。
产前筛查主要包括羊水穿刺、脐带血检测等方法，可以通过检测胎儿的基因情况来确定是否存在地中海贫血的风险。
孕妇地中海贫血的产前诊断主要是通过产前筛查和基因检测来确定孕妇是否患有地中海贫血以及是否将其传播给胎儿。
对于已经怀孕的孕妇来说，产前诊断的重要性不言而喻，因为及时发现和诊断地中海贫血对于胎儿的健康至关重要。
产前诊断主要包括两个方面，一是对孕妇本人的地中海贫血情况进行诊断，二是对胎儿进行地中海贫血的遗传风险评估。
地中海贫血的分子基础及产前诊断徐湘民
Thalassemias -thalassemia -thalassemia
• 遗传性持续性胎儿血红蛋白
Hereditary persistence of fetal hemoglobin(HPFH)
研究背景
Thalassemia
中国南方不同高发地
区人群携带率 1 ~ 23%
和地中海贫血的分子基础 及产前诊断
Zhongshan 2007, November 30
徐湘民
南方医科大学，医学遗传学教研室 南方医院产前诊断和遗传病诊断技术中心
遗传性血红蛋白病
Genetic disorders of human hemoglobin • 异常血红蛋白
Abnormal hemoglobin, Structural variants
Ⅱ4
M/22 13 5 4.57 82.3 29.5 95.7
Ⅱ5
F/35 118 5.87 63.0 20.1 96.9
Ⅲ1
F/1 112 6.09 56.2 18.4 90.0
Ⅲ2
M/5 141 5.02 78.5 28.1 97.4
HbA2(%) HbF(%) Genotype
2.20
0
--11.1 /αα
20kb
30kb
2 1
(--SEA) Deletion (- 4.2) Deletion (- 3.7) Deletion
导致α地贫的不同类型的基因缺失
Normal
Silent carrier
Thalassemia trait
Hb H disease
Hydrops fetalis
α Globin genes affected by thalassemia deletion
地中海贫血的产前筛查与诊断
上述手段检测出的基因型已包括中国人群95% 左右的α和地贫类型，对于罕见突变类型，可通过 测序等手段进行进一步诊断。
HbF增高者，考虑缺失型β地贫，常见两种突 变类型：HPFH、。检测手段：Gap-PCR（缺 口PCR）。
产前诊断——预防地贫发生的最后屏障
指征：高风险家庭 知情同意、自主选择 在遗传咨询的基础上行产前诊断，需告知：
广州市主要出生缺陷的发生率 (1998-2001)
排序 出生缺陷分析 1 先天性心脏病 2 重型地贫 3 多指 4 肢体短缩 5 唇裂 / 腭裂
例数 260 208 200 111 109
发生频率(/万) 19.66 15.73 15.12 8.39 8.24
血红蛋白的结构
F
正常2岁~成人Hb的组成和比例 HbA（22） 96% ~ 98% HbA2（22） 2.5% ~ 3.5% HbF (22) <3%
多方检测结果均为阴性，STR分析发现非生物学意义父 亲。
例5
某夫妇，3次水肿胎患儿生育史，夫妇双方行α地贫基因 诊断，一方为- -SEA/αα，另一方未见异常。
分析
此类家系因水肿胎死亡，无先证者。我们首先考虑另 一方为罕见α地贫基因缺失携带者，行血常规和血红蛋白电 泳检测，筛查结果均为阳性。
经诊断，另一方为- -THAI/αα。
分析
首先考虑另一方为罕见β地贫基因携带者，行血常规 和血红蛋白电泳筛查，筛查结果为阳性。
经β珠蛋白基因测序分析，确诊为β CD37/ β N。
例3
某夫妇，重型β地贫患儿生育史，对患儿进行基因诊断， 患儿基因型为654/N。夫妇一方基因型为654/N，另一方常见 点突变检测未见异常。
分析
地中海贫血的遗传筛查和产前诊断整理版
地中海贫血的遗传筛查和产前诊断整理版地中海贫血是一种常见的遗传性疾病，主要由血红蛋白的异常合成引起。
在地中海地区高发，因此得名。
由于该疾病的严重危害性以及其遗传方式，遗传筛查和产前诊断成为重要的手段来预防和管理地中海贫血。
本文将介绍地中海贫血的遗传方式、遗传筛查和产前诊断的方法以及相关的注意事项。
一、地中海贫血的遗传方式地中海贫血主要由β地中海贫血和α地中海贫血两种类型组成。
β地中海贫血是由β珠蛋白基因的缺陷引起，而α地中海贫血则是由α珠蛋白基因的异常引起。
β地中海贫血的遗传方式为常染色体隐性遗传，即两个健康的人携带有缺陷的β珠蛋白基因时，他们的子女有25%的几率患上地中海贫血。
而α地中海贫血的遗传方式稍有不同，因其相关基因位于染色体中的同一基因座上，所以遗传方式为常染色体显性遗传，即一个携带有缺陷的α珠蛋白基因的父母至少有一个是患者时，他们的子女有50%的几率患上地中海贫血。
二、地中海贫血的遗传筛查方法地中海贫血的遗传筛查是通过检测相关基因的突变情况来确定个体是否携带有地中海贫血相关的基因突变。
目前常用的检测方法包括DNA序列分析、限制性片段长度多态性（RFLP）分析、血红蛋白电泳以及聚合酶链反应（PCR）方法等。
这些方法通过检测模板DNA中的特定位点，可以确定是否存在基因突变。
通过遗传筛查，可以及早发现携带地中海贫血相关基因的个体，从而进行相应的预防和管理。
三、地中海贫血的产前诊断方法对于已经怀孕的孕妇，如果存在地中海贫血相关基因的携带者，可以通过产前诊断来确定胎儿是否患有地中海贫血。
常用的产前诊断方法包括滴血试验、羊膜穿刺和绒毛活检等。
滴血试验是一种简单、无创且低风险的产前诊断方法，通过抽取孕妇的静脉血进行基因检测，可以初步判断胎儿是否携带地中海贫血相关基因。
而羊膜穿刺和绒毛活检则是更精确的产前诊断方法，但其操作风险较高，需谨慎选择适用人群。
四、地中海贫血遗传筛查和产前诊断的注意事项在进行地中海贫血的遗传筛查和产前诊断时，有一些注意事项需要牢记。
地中海贫血知识2
地中海贫血知识一、什么是地中海贫血？地中海贫血(简称“地贫”)又称海洋性贫血，因为最早发现此病的地区是地中海区域，所以将此病命名为地中海贫血。
地中海贫血是一组遗传性疾病。
因遗传基因缺陷导致合成血红蛋白异常，进而红细胞寿命缩短、破坏加速，引起进行性溶血性贫血。
临床上常见α地中海贫血、β地中海贫血两种类型。
二、地中海贫血与一般贫血有什么区别？地中海贫血可以治愈吗？所谓贫血就是人体血液中红细胞数量偏少、血红蛋白含量较正常值低。
贫血有很多种类，日常生活中最常见的类型是饮食中铁质缺乏而造成的营养性缺铁性贫血。
当从食物中摄取铁的量不够时，就会得缺铁性贫血，该类贫血可使用铁剂治愈。
地中海贫血是一组遗传性疾病，是因为基因缺失或突变引起的，目前世界上还没有研究出成熟基因治疗的方法。
而骨髓移植是目前唯一可能治愈中重度β地中海贫血的方法，但大约只有25%的患者能与供者配型相合。
治疗费用非常昂贵，而且治疗的结果差异很大。
因此，目前在地贫高发地区有效开展婚前、孕前以及产前地贫干预，防止中重度地贫患儿出生，是预防地贫的最有效措施。
如果是轻型地中海贫血，不需要特殊治疗，也不会严重影响生活。
三、什么是α地中海贫血？什么是β地中海贫血？病因是什么？人体血红蛋白是由2个α珠蛋白和2个β珠蛋白组成的4聚体。
由α珠蛋白缺陷导致的贫血称为α地中海贫血，由β珠蛋白缺陷导致的贫血称为β地中海贫血。
α地贫是由于α珠蛋白基因缺失或点突变导致α珠蛋白链合成数量不足或完全缺乏而产生的单基因遗传性疾病。
β地贫是由于β珠蛋白基因点突变或缺失导致β珠蛋白链合成数量不足或完全缺乏而产生的单基因遗传性疾病。
四、地中海贫血症状有哪些？影响日常生活与工作吗？地贫按照临床症状可以分为轻度、中度及重度：(一)轻度地贫轻度地中海贫血也称之为地中海贫血基因携带者(或简称为携带者)，具有地中海贫血的遗传特性，包括α地中海贫血基因携带者和β地中海贫血基因携带者。
此类个体无明显的临床症状，表现跟普通人一样，其智力、寿命和生长发育基本都不受影响，如果不经过检查自己都不会想到自己是地贫携带者。
地中海贫血筛查及地贫基因分型在产前诊断中的应用
地中海贫血筛查及地贫基因分型在产前诊断中的应用摘要：目的探讨血常规筛查、血红蛋白电泳、地贫基因诊断在孕产妇中的应用。
方法随机抽取2018年1月至2018年6月来我院产检的1000名孕妇，以地贫基因诊断结果为金标准，对血常规指标（MCV、MCH）以及血红蛋白电泳对诊断地中海贫血的检出率进行比较，并且分析地中海贫血的基因类型。
结果 1000份标本中，确诊为地中海贫血的有71例，其中缺失型α地贫基因：-SEA缺失型杂合子31例，-α3.7缺失型杂合子19例，-α4.2缺失型杂合子2例；β地贫基因：CD41-42突变杂合子9例，IVS-Ⅱ-654突变杂合子3例，-28突变杂合子3例，CD17突变杂合子1例；非缺失型α地贫基因：QS突变杂合子1例，WS突变杂合子1例。
αβ复合型地中海贫血1例，为-SEA/CD41-42基因型。
血常规指标（MCV、MCH）异常，地贫检出率为63%；血红蛋白电泳异常，地贫检出率为49%；二者联合，地贫检出率为91%。
结论地中海贫血诊断在产前诊断中具有重要意义，血常规参数与血红蛋白电泳相结合，地贫的筛查率和检出率均会提高。
关键词地中海贫血；血常规参数；血红蛋白电泳；地贫基因地中海贫血是由于血红蛋白的珠蛋白链有一种或几种的合成受到部分或完全抑制所引起的一组遗传性溶血性贫血【1】。
其中，α珠蛋白基因缺失或缺陷，导致α珠蛋白链合成减少或缺乏，称为α地中海贫血。
β珠蛋白基因缺陷导致β珠蛋白链合成减少或缺乏，称为β地中海贫血。
α地中海贫血根据发生的不同程度分为静止型或标准型α地中海贫血、血红蛋白H(HbH)病、血红蛋白Bart胎儿水肿综合征。
β地中海贫血是常染色体显性遗传，可分为轻型、中间型、重型三种。
广东是地中海贫血的高发地区之一，因此，对孕妇进行地贫筛查，对地中海贫血的早期预防具有重要意义。
1资料、方法1.1对象 2018年1月-2018年6月来我院产检的1000名孕妇，年龄在21-40岁之间，平均年龄31岁，对其血常规参数(MCV、MCH)，血红蛋白电泳，地贫基因结果进行分析。
500例孕妇地中海贫血筛查与产前诊断分析
500例孕妇地中海贫血筛查与产前诊断分析1. 引言1.1 背景地中海贫血是一种常见的遗传性疾病，主要分布在地中海沿岸国家和相邻地区，如意大利、希腊、土耳其和中东地区。
这种疾病包括地中海贫血和地中海型地中海贫血。
地中海贫血是由血红蛋白合成障碍引起的一组遗传性血液病，主要表现为患者患有不同程度的贫血、黄疸、脾肿大等症状。
地中海贫血的发病率在地中海沿岸国家较高，而在其他地区也逐渐增加。
孕妇地中海贫血不仅会影响孕妇的健康，还会对胎儿造成一定风险，因此孕妇地中海贫血的筛查和诊断显得尤为重要。
通过对500例孕妇进行地中海贫血筛查和产前诊断的分析，可以更好地了解该疾病在孕妇中的发病情况和临床表现，为未来的预防和治疗提供重要参考。
【背景】部分结束。
1.2 目的【引言】孕妇地中海贫血是一种常见的遗传性血液病，对孕妇和胎儿的健康都会造成一定的影响。
本篇文章的目的在于分析500例孕妇地中海贫血的筛查与产前诊断结果，探讨地中海贫血在孕妇群体中的流行情况和影响，为临床医生提供更好的诊疗方案和预防措施。
通过对这些病例的统计和分析，我们希望能够揭示地中海贫血的流行病学特征，探讨目前筛查方法的有效性和局限性，以及探讨对孕妇和胎儿的风险评估与处理方法。
我们也将探讨产前诊断在预防地中海贫血中的重要作用，为未来临床研究提供参考方向和建议。
通过本研究的对比和分析，我们希望为改善孕妇地中海贫血的预防和诊疗提供更科学的依据，从而降低孕妇和胎儿受到地中海贫血影响的风险。
1.3 研究意义本研究的意义在于深入探讨孕妇地中海贫血筛查与产前诊断的重要性，旨在提高地中海贫血的早期发现率，减少患者和家庭的负担，降低孕妇和胎儿的风险，提高生育健康水平。
通过分析500例孕妇的筛查与产前诊断结果，可以为临床医生提供更准确的诊断依据，指导孕妇的治疗方案，并对未来地中海贫血的预防和管理提供参考。
研究还有助于拓展对地中海贫血患者的关注和关心，提高社会对该疾病的认知度，推动相关政策和措施的完善，为健康中国建设贡献力量。
地中海贫血的遗传筛查和产前诊断[整理版]
![地中海贫血的遗传筛查和产前诊断[整理版]](https://img.taocdn.com/s3/m/c4d3ca7caeaad1f346933f97.png)
羊膜穿刺 (amniocentesis) 抽取胎儿样品示意图
DNA诊断技术
多重PCR （multiplex PCR） 等位基因特异性性寡核苷酸杂交（ASO） 反向点杂交 （RDB） 变性高效液相色谱（DHPLC） 多重引物延伸DHPLC（multiplex PE / DHPLC）
用于 α和 β地贫产前诊断的方法 (1993-2003 )
被检对象（婚前或孕中期）
血液学分析（MCV，Hb A2变化）
排除地贫 遗传咨询 双亲基因分析 胎儿产前诊断
地贫携带者
遗传咨询，配偶检查 血液学分析（MCV Hb A2变化）
地贫携带者
排除地贫
地贫携带者筛查及产前诊断流程
筛查结果
异常血红蛋白筛查结果
异常血红蛋白
Hb E Hb H Hb CS Hb G* Hb Q* Hb N* Hb D* HB New York Total
广州市主要出生缺陷的发生率 (1998-2001)
排序 出生缺陷分析
1 先天性心脏病 2 重型地贫 3 多指 4 肢体短缩 5 唇裂 / 腭裂
例数
260
发生频率 (/10,0 00)
19.66
208
15.73
200 15.12
111
8.39
109
8.24
重型 地贫:胎儿水肿综合征 早产死胎或出生前后死亡 可导致严重产科并发症 无理想治疗方法
Thalassemia 研究背景
中国南方不同高发地 区人群携带率 1 ~ 23% 地中海贫血是全球最大的单基因遗传病之一
西 湛江
北
韶关
中 广州
东 汕头
珠海
南
广东省五个地区地中海贫血遗传流行 cal Pathology, 2004; 57(5):517-22.
地贫基因筛查流程
有关“地贫基因”的筛查流程
有关“地贫基因”的筛查流程如下：
1.初步筛查：通常通过血常规检查进行初步筛查，观察红细胞指标以及血红蛋白电泳等
指标，对于异常者进行下一步的地贫基因检测。
2.基因检测：在孕前或孕早期，通过基因检测技术明确α、β珠蛋白基因的异常位点，
为产前诊断做准备。
基因检测包括肽链检测和基因分析。
3.产前诊断：对于有高危因素的孕妇，例如夫妇双方为地贫基因携带者，或者在有地贫
高发的地区，进行产前诊断。
对孕11-14周孕妇取绒毛组织约2-5g，孕15-22周孕妇经羊膜穿刺抽取羊水15-20ml，24-30周孕妇抽取胎儿脐带血0.5-1.5ml，通过基因检测明确胎儿有无α或β珠蛋白基因的缺失或突变以及类型。
4.遗传咨询：根据产前诊断结果，对夫妇进行遗传咨询，预测胎儿成为中型或重型地贫
患者的机会，并告知下一代的遗传风险。
5.终止妊娠：对于重型地贫胎儿，医生可能会建议终止妊娠。
地中海贫血
DNA诊断技术
多重PCR （multiplex PCR）
等位基因特异性性寡核苷酸杂交（ASO）
反向点杂交 （RDB）
变性高效液相色谱（DHPLC）
基于微孔板 (microtiter well-based ) 高通量检测
实时PCR (real-time PCR)
单管多重PCR
血红蛋白
• 血红蛋白（ hemoglobin,Hb）是由血红素（heme）和珠 蛋白（globin）组成的球形大分子化合物。相对分子量 64458。每个Hb分子含有4条珠蛋白肽链，每条折叠的珠 蛋白肽链包裹（结合）一个亚铁血红素，形成具有四级空 间结构的四聚体。该构象有利于结合O 2 和CO 2 。珠蛋 白具有种属特异性，其合成与氨基酸排列受独立的基因编 码控制。人类珠蛋白肽链有两大类，即α类链与非α类链， 非α类链包括β、γ、δ、ε等。不同肽链构成的血红蛋白其 种类也有差异。正常成年人的 Hb主要为 HbA(α 2 β 2 ),占 90％以上，最有利于氧的结合与释放；其次为HbA 2 (α 2 δ 2 ，2%-3%)和HbF(α 2 γ 2 ，<2%)，新生儿和婴儿的 HbF水平显著高于成年人，新生儿HbF占Hb总量的70%左 右，1岁后逐渐降至成人水平。 • 一个珠蛋白分子包括两条α链和两条非α链。
多于未成年前因严重贫血而夭折
输血和去铁治疗可维持,代价昂贵
地贫的病因
• 人类珠蛋白基因的遗传缺陷所至; • 人类β珠蛋白基因簇位于11p15.5。点突变（少数 为缺失）→β地贫； • 人类α珠蛋白基因簇位于16pter-p13.3。缺失（少 数为点突变）→α地贫；
地中海贫血的溶血机制
• β-珠蛋白合成减少，α-珠蛋白合成正常→二者结合后，α珠蛋白过剩→过剩的α链珠蛋白不稳定，聚集成α-珠蛋白 包涵体→粘附于红细胞膜上→红细胞变形性下降→无法通 过脾窦壁孔→停留在脾索→血管外溶血。 • 游离α-珠蛋白不稳定，易氧化→自由基产生增加→氧化红 细胞膜蛋白脂质→红细胞膜结构破坏→溶血。
地中海贫血病诊断与治疗规范
地中海贫血诊断规范地中海贫血是一种由珠蛋白基因缺失或突变导致肽链合成障碍而引起的溶血性贫血，是我省发病率最高的人类单基因遗传病之一。
为了规范我省地中海贫血诊断，制定本诊断规范。
一、临床诊断标准（基因诊断标准另定）（一）α地中海贫血1.重型α地中海贫血典型临床表现：常于妊娠30～40周时，胎儿流产、死胎或早产且出生后半小时内死亡。
胎儿严重贫血，全身水肿、苍白，肝脾肿大，腹水，胸腔及心包亦常有积液，心脏扩大，有轻度黄疸。
胎盘巨大而易碎。
孕检时发现胎内羊水过多可能是早期较特征性的表现。
脐血血红蛋白分析：几乎全为Hb Bart’s。
（基因型检查：为α0地中海贫血纯合子,基因型为--/--。
）2.中间型α地中海贫血临床表现：婴儿期（1岁左右）开始出现症状，主要表现为轻中度慢性贫血，疲乏无力、肝脾肿大、可间歇发作轻度黄疸，约2/3患者有肝脾肿大。
少数病情较重或年龄较大的患儿可出现类似重型β地中海贫血的特殊面容。
实验室检查：①血象：贫血程度轻重不一，一般Hb 70～100g/L，重者低至Hb 30～40g/L，MCV、MCH及MCHC均降低。
②血红蛋白分析：可见HBH带，含量为5%～30%，还可见少量Hb Ba rt’s。
HbA2、HbA和HbF含量正常或稍低。
新生儿脐血血红蛋白分析：Hb Bart’s多数>10%。
（基因型检查：为-α/--或ααT/--。
）3.轻型α地中海贫血临床表现：患者一般无贫血及任何临床症状，或有轻度贫血，肝脾无肿大；感染时贫血可加重。
实验室检查：①血象 MCV、MCH与MCHC降低；②红细胞渗透脆性降低，Heinz 小体生成试验阳性；③血红蛋白分析：HbA2和HbF含量正常或稍低；新生儿期脐血Hb Bart’s含量多数在1.5%～10%，于生后6个月消失。
（基因型检查：为αα/--或αα/αT-或-α/-α。
）本病需与缺铁性贫血相鉴别。
4.静止型α地中海贫血多数无临床表现，成年人较难通过地贫筛查检出。
地中海贫血相关知识#(精选.)
地中海贫血基本知识及其实验室诊断地中海贫血（Thalassemia），地贫是一组由于珠蛋白基因突变导致某一种珠蛋白肽链缺乏或合成不足所引起的遗传性溶血性贫血病。
由Cooley 和Lee 于1925 年在地中海国家意大利人后裔中首次发现，故称地中海贫血（简称地贫），亦称海洋性贫血。
该病遍布全世界，但高发于地中海沿岸国家、中非洲、亚洲、南太平洋地区等。
在我国长江以南也为地贫的高发区，但以广西、广东、海南、贵州、四川、香港等省区多见。
一、血红蛋白病是由于血红蛋白分子结构的异常或珠蛋肽链合成速率变化而引起的遗传性血液病。
Hb病包括异常Hb病（Hb结构异常）和地中海贫血（Hb的珠蛋白肽链合成不平衡）。
Hb为球形蛋白质，分子量为64458，每条珠蛋白肽链结合一个亚铁血红素，构成一个血红蛋白单体。
人体Hb分子就是由4个Hb单体聚合而成的多聚体。
人体发育过程中Hb的组成：在胚胎发育早期，大约妊娠第5周，ξ与ε基因即表达于卵黄囊的成红细胞中，形成了个体发育中第一个有功能的胚胎血红蛋白四聚体Hb Gower1(ξ2ε2)，,在妊娠第6周，成红细胞开始由卵黄囊游移到肝脏，此时ξ表达水平显著降低，α和γ基因开始表达，由这些肽链组成三种胚胎期血红蛋白Gower1，GowerⅡ，Portland和1种胎儿血红蛋白Hb F(α2γ2),到胚胎发育第8周，ξ和ε链逐渐消失，γ链合成达到高峰，而且开始有β链合成，即有Hb A(α2β2)产生。
36周后β链合成迅速增加，γ链合成速率减低，出生后不久β和γ合成大致等量，出生3个月由于β链合成继续增加，Hb A逐渐占绝对优势。
而Hb F逐渐下降到小于2%。
δ链开始合成的确切时间不很清楚，由于脐带血中有微量的δ链，说明它在胎儿期已经开始合成。
发育期Hb 肽链组成胚胎期Gower1GowerⅡPortland ξ2ε2 α2ε2 ξ2γ2胎儿期 FA α2γ2α2β2成人 AA2 α2β2α2δ2F α2γ2（一）、α地贫由于α珠旦白基因缺失或突变导致α珠蛋白链生成减少或完全缺乏所致。
孕妇地中海贫血筛查与产前诊断分析
·医学检验·孕妇地中海贫血筛查与产前诊断分析陈芳代（贺州市人民医院，广西 贺州 542899）0 引言地中海贫血是一种遗传性贫血病，分布于我国长江以南的广大地区，多见于广东、海南、广西等地。
根据珠蛋白基因突变类型分为β－地贫、α－地贫。
中间型、重型β-地贫患儿目前尚无有效治疗方法，其中重型α-地贫新生儿无法存活[1]。
而β地贫虽不致胎儿宫内死亡，但在婴儿出生半年后，会出现进行性溶血性贫血，患儿需定期入院排铁、输血以维持生命，不仅能够引发多种并发症，还可能于青少年期死亡，且目前医疗水平尚无有效根治方法[2]。
故为提高国家人口素质、避免重度地贫者出血，临床提倡在孕妇产前行基因诊断，以便临床能准确了解胎儿贫血情况，从而选择性终止妊娠来减少重型地贫儿出生，这对提高国家人口素质有重要意义[3]。
本文通过行产前地贫基因诊断情况，现报道如下。
1 资料与方法1.1 一般资料。
选择我院2014年1月至2016年12月的7994例孕妇进行筛查，无其他疾病影响检查预后，所有入选者自愿参与本次研究，病情稳定、意识清楚，均为单胎产妇，知晓本文研究并愿意参加。
排除沟通障碍、文盲、不愿配合者，临床资料不全者。
其中年龄为20-35岁，平均（26.5±4.1）岁，孕周为12-17周，平均（14.8±1.1）周。
1.2 方法。
主要设备及试剂：XS-500i全自动血球分析仪（日本）；Bio-Rad血红蛋白电泳仪（美国）；C1000TPCR仪（美国）。
由深圳益生堂生物有限公司提供地中海贫血基因检测试剂；由法国Bio-Rad公司提供血红蛋白分析试剂。
所有孕妇均行血常规及血红蛋白电泳分析，如MCV<80fl和（或）MCH<27pg，HbA2<2.5%，或有异常血红蛋白带（Hb H，HbBarts），则提示为α-地中海血表型阳性；如MCV在80fl以内，和（或）MCH在27pg以内，HbA2在3.5%以上，则提示为β-地中海贫血表型阳性。
地中海贫血的产前诊断
地中海贫血的产前诊断地中海贫血(地贫)是人类遗传性血红蛋白(Hb)病的一种类型,该病是由于人类珠蛋白基因的先天性缺陷而导致相应的珠蛋白链合成不足或完全缺如,形成Hb的α链与非α链比例失衡,从而使患者产生中度或严重的溶血性贫血表现。
由于早期报道的病例几乎都是来自于地中海地区的移民,该病遂被命名为地中海贫血,后来发现地贫并非一种而是一组疾病,且在全球热带和亚热带广为流行的遗传性溶血性疾病。
根据珠蛋白肽链合成受到抑制的类型,地贫可以分为α地贫、β地贫、δ地贫、γ地贫、δβ地贫和εγδβ地贫等。
α和β地贫是人群中最常见的地贫类型。
目前,全世界至少有3.45亿人携带地贫的致病基因,全球地贫基因携带者频率高达 2.62%,包括中国南方在内的东南亚地区、印度次大陆、地中海地区、中东、北非和太平洋地区都是该病的高发地区。
20世纪70年代中期,分子遗传学的兴起使α和β地贫成为世界上最早被阐明分子水平基础的人类单基因病之一;70年代末期,对α和β珠蛋白基因簇的结构鉴定和染色体定位的研究成果,奠定了开展地贫产前诊断的基石。
在前人阐明α珠蛋白基因结构和基因缺失类型的基础上,1976年,美国华裔科学家简悦威(Kan Y uet~wai)应用液相杂交技术,对α珠蛋白基因cDNA进行定量检测,并检测其与胎儿DNA(培养的羊水细胞)的杂交率,实现了对α珠蛋白基因缺失拷贝数的检测,结果显示,被测胎儿DNA的杂交率(65%)明显高于其双亲(携带者)的杂交率(57%)因此判定该胎儿为健康胎儿。
这一研究工作是世界上第一次采用分子诊断技术完成的人类单基因遗传病的临床实践,也是人类单基因病产前诊断的第一个成功案例,开创了人类遗传性疾病分子诊断的先河。
一、产前诊断地贫的历史回顾由于地贫的治疗代价昂贵且难以治愈,通过产前诊断阻止重型地贫患儿出生是目前公认的首选预防措施。
探索地贫产前诊断的研究工作最早始于20世纪60年代末,研究发现,β地贫患儿脐带血中β珠蛋白链的合成明显低于健康新生儿,随后的研究工作证实,从孕中期脐血中也可以检测出孕妇Hb的水平。
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适宜的方法和技术—优
1、因地制宜，选用灵敏、准确的筛 查和 分子诊断的方法； 2、在具有决定意义的项目上要特别重视红 细胞指数测定、HbA2定量 和铁代谢状态的分 析）。
实验室技术人员——专
1、需要具备相关资历及有关知识，最好有 高水平的人员把关，保证筛查结果的可靠性； 2、PCR上岗证； 3、参加省卫生厅组织的生化免疫遗传和分 子遗传统一考试。
情形四：一方为β-地贫表型阳性，另一方为α地贫表型阳性时。 处理：β-地贫表型阳性的一方须做α-地贫基因 诊断 。 结果：如果β-地贫表型阳性合并α-地贫，按同 为α-地贫处理；如果β-地贫表型阳性未合并α地贫，产前咨询后转入常规产检。
情形五：一方为缺铁（多为孕妇），另一方 情况不明。 处理：缺铁的一方必须做α-ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ贫基因诊断。 结果：如果ID合并α-地贫，对方也必须做α地贫基因诊断；如果ID未合并α-地贫，对方 可不做α-地贫基因诊断，产前咨询后转入常 规产检。
地贫筛查下结论——慎
地贫筛查的结论必须多项目综合考虑： 1、是否有小细胞症？ 2、是否有铁代谢异常？ 3、Hb电泳是否有异常带？ 4、抗碱Hb是否高？ 5、HbA2是否增高？ 6、有无可能为静止型地贫？
红细胞指数在地贫筛查中的重要作用
1、红细胞指数的降低提示地贫的高风险性， 但红细胞指数正常并不能说没有地贫风险； 2、对于处于临界值（如78fl＜MCV＜85fl）的 结果，必须慎重考虑并做进一步的检查； 3、生理变异与病理性因素应考虑在内； 4、MCH比MCV更为可靠；RDW-CV意义不可 小视； 5、血细胞分析必须有严格的质量控制体系
育龄夫妻筛查的时间—早
1、育龄夫妻尽可能早筛查，在婚前检查时 最好或孕早期，因孕妇缺铁的比例较低，有利于 红细胞指数的应用和排除缺铁性贫血对地贫筛查 结果的判断。 2、有足够的时间完成特殊病例或未知突变的 分子诊断。 3、有利于合理安排时间进行产前诊断，如果 有条件可早期绒毛取样进行产前诊断，在孕中期 可采集羊水标本，孕晚期用脐带血标本比较合 适。
红细胞脆性试验的局限性
1、此方法仅适用于无血细胞分析仪的基 层单位，当然增加项目创收也可以，但不宜 单独使用（案例见后） 2、此方法不适用于孕产妇和婴幼儿的地 贫筛查； 3、使用该指标时必须排除其它红细胞膜 的病变。
地中海贫血的分子诊断的目的
1、用于地贫筛查表型阳性的明确诊断; 2、排除地贫表型不明显者的常见突变; 3、用于静止型地贫的分子诊断; 4、排除ID合并α地贫； 5、用于胎儿出生前的诊断（产前诊断）; 注意： 1、分子诊断结果一定要与地贫筛查结果综合考虑； 2、单独使用时一定要将所有可能的情况均考虑在内， 即使这样也有可能漏诊。
地贫的产前诊断时间要求
植入前的诊断（PGD）：6~8细胞期。 绒毛取样：孕9-12周； 羊水取样：孕16-22周； 脐血取样：孕20周后； 取样风险：羊水取样风险最小，脐血次之，绒毛 取样风险最大。 脐血标本既可获得较多量的DNA，而且还可通 过Hb电泳对α-地贫进行快速有效的诊断，从而 更有效地保证产前诊断的可靠性。
产前诊断标本被母血严重污染的补救方法
1、如果做α-地贫基因诊断，对于基因型为 SEA SEA SEA -/αα的胎儿（实际基因型可能为-/-）可在 孕24周后，定期进行B超下监测，观察心/胸比例、胎盘厚 度、胎儿有无水肿等改变。一经发现胎儿有上述变化，建 议尽快终止妊娠。 2、对于基因型为β-地贫杂合子的胎儿（胎儿的实际 基因型可能为纯合子或双重杂合子）或进行HbH病的 产前诊断，那就必须只能择机重新抽取羊水或胎儿脐带血 复验了，无其他办法弥补。
产前诊断标本被母血污染的后果
假设孕产妇为轻型地贫，在临床上以此类情况 多见： 1、就可将原本重型或中间型地贫误诊为轻型地 贫，此为灭顶之灾！ 2、将原本为HbH病误诊为轻型α-地贫，这也是 非常麻烦的官司！ 3、将原本正常的胎儿误诊为轻型地贫，这种情 况还算好处理，后果不算严重。
羊水标本被母血污染的处理
总结
1、产前筛查是基础，产前诊断是决定性
的步骤，两者同等重要，没有准确的产前 筛查，就会对产前诊断产生干扰或想当然 的放弃产前诊断； 2、产前诊断的重要性不言而喻，每一步 骤的严格要求是保证结果准确的前提； 3、建立全面的质量控制来保证结果准确 性。
什么是职业道德？ 职业道德就是一个人的责任心！ 什么是优秀？ 优秀不是一种品质，而是一种习惯！
哪些情况必须作基因诊断？
情形一：双方同为α或β地贫表型阳性
处理：双方均进行α或β地贫基因诊断。
结果：如果分子诊断确定双方均为同类型的 地贫，建议去产前诊断中心登记，择机进行 产前诊断；如果一方确定突变，另一方表型 阳性但未检测出突变，抓紧时间鉴定未知突 变。
情形二 ：一方为β地贫表型阳性，另一方为 δβ-地贫表型阳性时 。
处理：抓紧时间检测未知突变，建议产前诊 断中心抽脐带血做产前诊断。
结果：分子诊断结合脐带血电泳的结果进行 产前诊断。
地中海贫血的产前诊断
地贫的产前诊断的意义
地贫的产前诊断（胎儿出生前的诊
断）是最后一道关卡，是决定是否 淘汰胎儿的决定性依据，需要特别 谨慎处理，无论多么小心都不为过， 否则一不小心就会带来灭顶之灾！
1、按程序处理羊水，如果污染轻微，对地贫产前 分子诊断的结果影响不大（注：并不是没有）; 中度、重度的母血污染，则误诊的机会非常大 。 2、记录羊水离心后的详细情况，及时通知临床医 生并在报告单上注明“羊水标本严重污染，结果 仅供参考”，建议间隔2周以上再次取样，最好 采用脐带血，以引起临床医生注意。
地贫的产前诊断的原则
1、实验室要严格按临床基因扩增实验室的要求 从事分子诊断； 2、必须签订知情同意书，需要列明该检测涵盖 的突变范围，未检测的突变占地贫中的比例； 3、独立的两次平行测定是保证结果准确的必要 步骤，最好是采用两种不同的实验方法相互验 证。 4、标本的质量和适当保存也是减少风险的重要 环节。
事例及教训两则
早在1993年，国内某知名诊断机构将本应
是重型的β-地贫诊断为轻型β-地贫，赔偿患 者1万。 1994年，我单位开始作地贫产前诊断时， 羊水标本被母血污染，胎儿的实际基因型 SEA SEA 可能为-- /-，但我们的诊断结果是 -SEA /αα，孕24周时出现胎盘增厚，胎儿水 肿等症状，导致引产。
情形六 ：一方为HbH病，不管另一方MCV 和MCH正常与否 。
处理：非HbH病的一方必须进一步做α-地贫 基因 。 结果：如非HbH病的一方排除α-地贫突变， 产前咨询后转入常规产检；如非HbH病的一 方为α-地贫，必须进行产前诊断。
情形七 ：一方为α-地贫表型阳性合并异常血 红蛋白病，但另一方α-地贫表型阳性又未检 测出已知突变。
处理：双方均作β地贫基因诊断或者将δβ-地 贫表型阳性者标本送有条件实验室检测。 结果：确定基因型后，建议去产前诊断中心 登记择机检查并提前通知实验室。
情形三：一方为α -地贫表型阳性，另一方为 表型正常。 处理：表型正常的一方须做α -地贫基因诊断。
结果：表型正常者未检出突变，进行产前咨询 后转为常规产检；表型正常者检出静止型突变， 接受HbH病的产前咨询，按知情同意选择原则 进行产前诊断。
胎儿产前基因诊断
地贫的产前筛查原则
1、地贫高发区内夫妻双方尽早作地贫筛查； 2、因地制宜选用合适的方法、仪器； 3、科学合理的筛查流程以减少假阴性的发生； 4、血液学表型结合分子诊断，必要时进行家系 分析，综合各种检查结果才能得出结论； 5、表型与基因诊断结果有不符之处时，要慎之 又慎，需用其它分子诊断方法进一步分析。
产前诊断标本的处理
1、产前诊断的标本标识特别重要，实行唯一 标识制度，这是保证产前诊断准确的前提。 2、产前诊断的标本及时处理，有问题及时与 实验室技术人员进行沟通。 3、羊水标本按取样的先后最好分为三管，标 识清楚，以防母血污染。 4、脐带血的处理同外周血一样，可以电泳或 抗碱Hb测定鉴定是否是脐带血。
美国西点军校的校训是： 没有任何借口。
请大家要记住：产前诊断要时刻铭记： 如履薄冰，如临深渊！
谢谢！
双方均为 α-地贫特征
双方均为 β-地贫特征
一方为α-地贫特征，另一 方为ID或β-地贫特征
ID或β-地贫特征的一方 做α地贫分子诊断
α-地贫特征
ID
β-地贫特征
α地贫分子诊断
+
单纯性ID或单 纯性β-地贫
血R正常的 一方做α地
贫分子诊断
+
-
单纯性ID或单 纯性β-地贫
-
+
遗传咨询
夫妇双方基因诊断
知情同意选择
地贫筛查和产前诊断
地贫实验室遗传筛查与产前诊断
地贫的血液学表型筛查 地贫的分子诊断 从家系分析进行筛查或排除地贫
产前地贫携带者筛查策略
产检对象（孕妇及其配偶） 血液五分类分析（检测MCV和MCH等RBC指标）
双方的两项指标 均同时正常
双方的两项指标 均同时降低
地贫全套检查
一方正常，另一方 的两项指标降低 异常的一方做地贫全套检查