新抗生素药物靶标的发现
细菌整体代谢与新抗生素及抗生素增效剂靶标
细菌整体代谢与新抗生素及抗生素增效剂靶标刘聪;冯佳妮;李玮玮;朱伟伟;薛云新;王岱;赵西林【期刊名称】《中国抗生素杂志》【年(卷),期】2022(47)4【摘要】抗菌药物的滥用加速了细菌耐药的产生与传播,每年因耐药细菌导致的人口死亡和医疗成本耗费都极为惊人。
针对耐药细菌的新型抗生素研制十分缓慢,自1987年以来没有一类新型抗生素上市。
研究抗生素杀菌机制以开发新药或抗生素佐剂是一种应对耐药细菌的良好策略。
目前普遍认同活性氧(ROS)介导细胞死亡是抗生素杀菌的共享途径,抗生素作用于靶标介导产生原发初级损伤,诱使ROS生成,ROS造成次级细胞损伤并刺激更多ROS生成,形成一种恶性循环,最终ROS累积超过细胞氧化应激极限、致使细菌死亡。
细菌胞内具有用以消除氧化应激压力的专能系统,针对性抑制这些系统可能是快速杀伤细菌的一个好策略。
然而,设计靶向细菌某些代谢节点的新型抗生素或相关佐剂很可能更为简单、有效,生物体代谢是一个巨大的相互协作网络,关键节点的扰动很容易引起代谢通路的剧烈波动,能引发细菌整体氧化应激状态改变的代谢节点有望成为潜在新抗生素或抗生素增效剂的靶标。
【总页数】8页(P313-320)【作者】刘聪;冯佳妮;李玮玮;朱伟伟;薛云新;王岱;赵西林【作者单位】厦门大学公共卫生学院分子疫苗学和分子诊断学国家重点实验室【正文语种】中文【中图分类】R978.1【相关文献】1.细菌耐药性与抗生素增效剂开发2.研究发现用于治疗耐药性或难治性细菌感染的新抗生素3.新抗生素来法莫林治疗成人社区获得性细菌性肺炎的Ⅲ期临床试验获得阳性头条结果4.一类新广谱抗生素药物靶标——异柠檬酸裂合酶的生物学研究5.澳发现新“超级细菌”或对所有已知抗生素都有抗药性因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
新型抗支原体药物的研发与应用前景探索新药物提高疗效减少副作用
新型抗支原体药物的研发与应用前景探索新药物提高疗效减少副作用新型抗支原体药物的研发与应用前景探索——新药物提高疗效减少副作用随着科技的不断进步和医学的不断发展，抗微生物感染药物的研发也取得了长足的进展。
在这一领域，新型抗支原体药物的出现给医学界带来了新的希望。
本文将探索新型抗支原体药物的研发与应用前景，并讨论其如何提高疗效、减少副作用。
一、新型抗支原体药物的研发近年来，针对支原体感染的药物研发取得了一系列重要的突破。
以目前常用的抗生素为例，虽然能够抑制支原体繁殖，但其增殖抑制率并不高，且易产生耐药性。
因此，迫切需要开发新型抗支原体药物。
针对新型抗支原体药物的研发，一种常用的策略是通过靶向支原体特定蛋白或酶，干扰其生长和复制过程，从而实现更好的治疗效果。
例如，某些研究团队通过分析支原体蛋白的结构，发现了一些能与其特定位点结合的化合物，并通过高通量筛选方法找到了潜在的候选物。
此外，基因工程技术也为新药物的研发提供了新的思路。
研究人员可以利用基因编辑技术，针对支原体的基因进行精确修饰，从而探索新型抗支原体药物的治疗潜力。
通过这些技术手段，研究人员可以更好地理解支原体的生物学特性，并找到更具针对性的药物靶标。
二、新型抗支原体药物的应用前景新型抗支原体药物的研发为临床治疗提供了更多选择。
相比传统的抗生素，新药物能够更精准地干扰支原体的生长和复制过程，从而取得更好的治疗效果。
首先，新型抗支原体药物具有更高的抗菌活性。
目前广泛应用的抗生素对一些支原体菌株的治疗效果已经下降，引起了临床治疗的困难。
新药物的出现可以对这些抗药性菌株产生更强的杀菌效果，从而提高治疗的成功率。
其次，新型抗支原体药物能够减少患者的副作用和毒性反应。
传统的抗生素往往会对人体的正常微生态系统产生一定的破坏，导致患者出现消化道不适、肝功能异常等副作用。
而新药物的研发则更加注重对微生态系统的保护，以减少这些不良反应的发生。
此外，新型抗支原体药物还有望解决多重耐药性问题。
第4组 发现新抗生素的途径及其注意环节
（2）基因工程法
（3）筛选法
[4]参考文献：《一株稀有放线菌的系统发育及其发酵产抗 生素的研究》朱跃进 南昌大学 硕士学位论文 2007.06.15
（3.1）常见的筛选法
a.抑制菌丝生长速率法 b.抑制孢子萌发法 c.纸片扩散法（精确性不高） d.杯碟法
（3.2）新的筛选方法及筛选流程
3.2.1新的筛选方法 a.靶标定向筛选 b.高通量筛选 3.2.2筛选流程 （1）分离和培养生物体（2）抗生素 的检测（3）抗生素物质的化学描述及结 构鉴定
2.3使用特殊培养基和培养条件 注意：大多数的链霉菌在特殊培养条件下不 能产生链霉素，但若是能产生，则发现新 抗生素的可能性相当高。一般采用降低培 养温度、将原培养基稀释n倍的方法。 2.4从极端环境微生物中筛选 注意：选用嗜盐微生物（研究人员认为嗜盐 微生物产生抗生素能力高于其他极端环境 微生物）
[5]参考文献：《筛选新抗生素的方法》孙秋等 云南农业
科技 2003年第4期
[5]参考文献：《筛选新抗生素的方法》孙秋等 云南农业科 技 2003年第4.2）筛选到新抗生素的趋势分析
2.筛选新抗生素应注意的环节
2.1稀有放线菌作为筛选资源 注意：根据产生抗生素的稀有放线菌的 栖息地、生理学基本知识，寻找这样的 “稀有”菌种，并分离、筛选新的抗生素。 2.2靶标定向筛选 筛选过程：靶标定向选择、生物体的选择 筛选方法：根据靶标生物体或细胞形态、新 陈代谢和生理特点进行筛选。
SCIENCE TECHNOLOGY INFORMATION 2012年第 17期 [2] 《从链霉菌中发现新抗生素的趋势分析》曾文兵等 JIANGXI SCIENCE 2004年10月第4期第22卷 [3] 《半合成新抗生素—依替米星》赵敏 范瑾 医
2024年药物化学总结（三篇）
2024年药物化学总结药物化学是研究药物的合成、结构活性关系、药物作用机制和药物代谢等方面的学科。
在过去的2024年，药物化学领域取得了重要的进展和突破，为人类健康做出了重要贡献。
本文将对2024年药物化学的主要进展进行总结。
一、有机合成技术的发展有机合成技术是药物化学研究的核心内容之一，是合成出具有特定药理活性的分子的基础。
在2024年，有机合成技术方面取得了一系列重要突破。
首先，金属有机催化技术的发展为合成出复杂结构的药物分子提供了有效的手段。
例如，脂肪酸合成酶抑制剂是一类重要的降脂药物，过去合成这类化合物复杂且低产率，2024年通过金属有机催化技术的应用，合成效率和产率大幅提高。
其次，应用微流体反应器合成药物分子的研究成果逐渐应用到实际药物研发中，大规模的合成反应中可以实现更高的选择性和产率。
再者，合成生物学在药物合成中的应用逐渐成熟。
通过调控细胞内代谢通路，可以实现对复杂生物活性物质的高效合成。
2024年，合成生物学在制备天然药物和生理活性肽方面取得了突破。
二、药物结构活性关系研究药物结构活性关系研究是药物化学的重要方向，其目的是探索药物分子的构效关系，为设计和合成具有更好活性的药物提供指导。
在2024年，药物结构活性关系研究方面取得了重要进展。
一方面，在大数据和机器学习的支持下，通过数据挖掘和模型预测的方法，可以快速筛选和优化候选化合物。
另一方面，结构生物学的快速发展使得在分子水平上揭示药物与靶标之间的相互作用成为可能。
此外，药物结构多样性的研究已经开始引起重视。
通过寻找具有结构多样性的药物分子，可以提高药物库的多样性，从而更好地覆盖生物学空间。
三、新药研发与创新2024年，药物化学领域取得了多个新药研发的突破。
其中，抗肿瘤领域是取得最显著突破的领域之一。
例如，在2024年，有新的靶向治疗药物上市，可以针对具体突变的癌细胞进行更精准的治疗。
此外，抗感染领域也取得了重要进展。
由于耐药菌株的增多，抗感染药物研发一直是世界性难题。
抗菌药物新型靶标的探索与开发
抗菌药物新型靶标的探索与开发随着抗菌药物的广泛应用，抗生素和化学合成药物所面临的抗药性问题愈加突出，致使传统的药物开发模式不断受阻。
因此，探索新型抗菌药物靶标也变得至关重要。
本文将从抗菌药物新型靶标的探索出发，探讨抗菌药物研究的最新进展。
一、感染病原体的靶标感染病原体的靶标是抗菌药物研究的关键。
新型抗菌药物的靶标主要包括膜蛋白、酶类、代谢途径、核酸合成等方面。
这其中，膜蛋白是普遍存在于许多细菌中的重要分子，在抗菌药物研究中受到了广泛关注。
针对细菌膜蛋白，研究者通常采取靶向不同部位的方式来设计抗菌药物。
例如，靶向细胞壁的β-内酰胺酶抑制剂（BEI）是针对革兰氏阴性菌产生的新一代抗生素，用于战胜通过膜蛋白依赖型药物外排的治疗障碍。
BEI阻止细菌能够切断β-内酰胺环，从而在腔道内积聚并发挥抗菌作用。
此外，研究表明，靶向膜蛋白的新型抗菌肽能够通过阻止膜蛋白结构的自组装，破坏细胞膜的完整性，以达到有效防治细菌感染的目的。
二、抗菌药物靶点设计如何设计更加有效的抗菌药物目标也是研究的重点。
为此，研究者逐步深入探讨靶点设计的多种方式，例如，结合生物信息学方法进行结构基础分析，通过特异基因序列来发掘靶向合适靶点的药物等。
其中，基于了解病原体基因组组织特点的基因组学，提供了强大的靶点预测方案。
目前，最新的研究表明，基因组学可以识别细菌蛋白与人体组织不同的特征序列，从而使研究者得以设计出能够精确靶向并杀灭病原体而不对人体造成损害的抗菌药物。
三、抗菌药物的开发与应用抗菌药物的开发需要耗费大量的精力时间以及资金，因此，这方面的研究一直有待加强。
近年来，一些药物开发机构已经开始加强对抗菌药物的研究，并取得了一些成果，例如，丝裂霉素类别的药物、靶向菌体外多糖的抗菌药物等。
除此之外，一些生物技术的发展也为抗菌药物的研究和开发提供了新领域。
例如，基因编辑技术、CRISPR/Cas9技术以及DNA测序技术等成熟而强大的技术，都可以用于探索新型药物靶标和开发新型抗菌药物。
抗生素产生菌株的筛选与改造
抗生素产生菌株的筛选与改造抗生素的产生与筛选及菌株改造引言：抗生素是用于治疗和预防细菌感染的重要药物，它们通过干扰细菌的生长和复制过程来发挥作用。
然而，随着时间的推移，细菌对抗生素的耐药性不断增强，逐渐威胁到人类健康。
因此，发现新的抗生素和改造抗生素菌株的研究变得尤为重要。
一、抗生素产生菌株的筛选：1. 采集环境样本：抗生素产生菌株可以从土壤、水、植物及动物等多种环境中分离得到。
科学家往往选择具有高潜力的样本，如土壤富含有机物质的地区、植物的根系等。
2. 分离纯种菌株：从采集的样本中分离出单一的菌株是关键步骤。
这可以通过对样本进行稀释并在富含营养物质的琼脂培养基上进行菌落分离得到。
3. 抗生素活性筛选：将分离得到的菌株进行抗生素活性筛选。
最常用的方法是通过纸片扩散法。
这种方法通过在琼脂培养基上放置含有不同抗生素的纸片，观察菌株对抗生素的敏感性。
敏感的菌株周围的细菌生长受到抑制，形成清晰的抑制圈。
4. 鉴定和培养优良菌株：筛选出具有抗生素活性的菌株后，进行进一步的鉴定和培养。
鉴定工作包括对其形态特征、生理生化特性和16S rRNA基因序列进行分析，以确定菌株的分类和物种鉴定。
同时，通过大规模培养和优化培养条件，提高抗生素的生产量。
二、抗生素产生菌株的改造：1. 自然突变：通过自然突变可以获得具有新抗生素活性的菌株。
这种突变可以通过辐射、类似病毒的转位子和基因组重组等方式诱导。
2. 基因工程：通过基因工程技术可以改造抗生素产生菌株，并提高其产量和活性。
常见的方法包括插入外源基因、删除或沉默内源基因等。
例如，将关键抗生素合成途径的酶基因转入细菌中，以提高抗生素产量。
3. 代谢工程：代谢工程可以改变细菌的代谢途径，以增强特定抗生素的生产。
这可能涉及到调控菌株的代谢网络，增加生产抗生素所需合成途径的中间物和酶的产量。
4. 抗药基因探索：通过抗药基因探索可以发现新的抗生素靶标和抗生素作用机制。
科学家可以对已知的抗生素靶标基因库进行大规模筛选，以发现新的抗药基因，从而提供了开发新型抗生素的靶点。
抗生素耐药基因研究的最新进展
抗生素耐药基因研究的最新进展随着抗生素的广泛应用，抗生素耐药问题也越来越严峻。
近年来，随着先进的分子生物学技术和基因组学技术的发展，人们对抗生素耐药机制和耐药基因进行了深入的研究。
本文将介绍抗生素耐药基因研究的最新进展。
一、概述抗生素是用于治疗细菌感染的药物，随着抗生素的广泛使用，许多病原菌产生了对抗生素的耐药性。
抗生素耐药性的形成是由于各种原因，包括抗生素过度使用、不规范使用、环境污染等。
抗生素耐药机制复杂，可以通过基因突变和水平转移等方式产生。
二、耐药机制目前，已知的抗生素耐药机制主要包括以下几种：1. 靶位改变：细菌可以通过突变改变抗生素的靶标受体，使其不能结合抗生素，从而导致抗生素失效。
2. 代谢酶的产生：细菌可以产生代谢酶来降解抗生素，使其失去活性。
3. 抗药水平的提高：细菌可以改变细胞膜的渗透性，降低抗生素进入细胞的水平，从而增加抗药性。
4. 外泌体和毒素的产生：细菌释放外泌体和毒素，从而引起宿主免疫系统反应，从而减轻抗生素的效果。
三、耐药基因耐药基因是指细菌内部所包含的可以使得细菌产生对抗生素耐药的基因。
这些基因大多数由细菌自身通过基因突变、基因再组合等过程产生，也有一些是外源性来源的。
如今，已经鉴定出了许多抗药性基因，并且通过分子生物学技术进行了深入的研究和发现。
目前，耐药基因主要包括以下几类：β-内酰胺酶（ESBLs）、氨基糖苷酶（AGs）、碳青霉烯酶（carbapenemases）、MECR-1/2耐甲氧西林粘膜附着蛋白A（MecA）、多重耐药泵（MDR pumps）等。
这些耐药基因可以使细菌对抗生素产生耐药性，并且这些基因可以通过转移、合成或者水平转移等途径在不同菌株间传播。
四、最新进展近年来，随着高通量测序技术、CRISPR-Cas9基因编辑技术等技术的广泛应用，人们对耐药基因的研究也取得了一些新的进展。
1.高通量技术的应用高通量测序（high-throughput sequencing，HTS）技术的发展，使得人们可以快速、准确地获得细菌的基因组序列信息。
新抗生素和糖尿病治疗药物开发的靶标——葡糖胺-6-磷酸合酶
万方数据●生化与医学《生命的化学》２００８年２８卷４期ＣＨＥＭＩＳＴＲＹＯＦＬＩＦＥ２００８，２８（４）两个不同功能结构域（图１）。
研究最为清楚的是Ｅ．ｃｏｌｉ的ＧＩｍＳ，其Ｎ一端由ａａ１－２３９组成约３０ｋＤａ（ＧＡＨ），Ｃ一端由ａａ２４９－６０８组成约４０ｋＤａ异构酶区域（ＩＳＯＭ）。
Ｎ一端半胱氨酸位于分子表面Ｄ－链浅缝的开端，参与底物结合和催化的其他ａａ位于连接ｐ链的环中。
其中Ｑ环（７３～８０ａａ）尤为重要，它在结合Ｇｉｎ后盖住活性位点使其与溶剂隔开【８】。
真核生物Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ的两个结构域分别位子ａａ１－３４５、３４６－７１２，Ｑ环由ａａ９８－１０３组成，两ＩＳＯＭ相互作用负责ＧｌｍＳ同型四聚体结构的形成，ＧＡＨ不参与蛋白寡聚体的形成【９ｌ。
虽原核生物和真核生物ＧｌｍＳ结构、拓扑学活性位点和催化机制都不一样，但不同来源ＧＩｍＳ初级结构中起关键作用的位点和ａａ序列是一样的，各ＧＩｍＳａａ序列进行比对（图２）ｎ１，可以看出，它们存在一些非常保守的序列和位点。
ＧＩｍＳＧＡＨ催化Ｇｉｎ水解成谷氨酸和氨，ＩＳＯＭ利用氨将Ｆ－６．Ｐ转化成ＧｌｃＮ．６．Ｐ。
这个反应被认为先生成果糖胺一６一磷酸然后再异构化形成ＧＩｃＮ一６一Ｐ。
ＧＩｍＳ在氨基转移时不接受外源氨为氮源，它需要Ｇｉｎ的图１ＧＩｍＳ单体的立体图１８１·４７３·氨并与果糖胺的Ｃ一２紧密结合。
ＧｌｍＳ不能利用外源的氨作为氮受体，这可能与它天然的四级结构有关ｍ—ｏ／。
ＧｌｍＳ两个功能结构域，通过胰凝乳蛋白酶水解分开或者单独表达时，仍然保持单独底物结合能力及酶催化活性。
通过Ｘ（射）线衍射分析Ｅ．ｃｏｌｉＧＩｍＳ两个结构域与不同物质形成的复合体并研究其三维结构，包括ＧＡＨ．谷氨酸复合体（ＰＤＢ代码１ＧＤＯ）、ＧＡＨ一丫－谷氨酰基氧肟酸盐复合体（ＰＤＢ代码１ＧＭＳ）ＩＳＯＭ—ＧｌｃＮ－６－Ｐ复合体（ＰＤＢ代码１ＭＯＱ），ＩＳＯＭ一２－氨基·２一葡萄糖醇．６一磷酸复合体（ＰＤＢ代码１ＭＯＳ）ＩＳＯＭ－葡萄糖一６·磷酸复合体（ＰＤＢ代码ＩＭＯＲ）ＧＩｍＳ．葡萄糖一６一磷酸复合体（ＰＤＢ代码１ＪＸＡ），ＧＩｍＳ．葡萄糖一６．磷酸一５－氧一Ｌ正亮氨酸复合体（ＰＤＢ代码２Ｊ６Ｈ），ＧｌｍＳ—Ｆ－６一Ｐ复合体（ＰＤＢ代码）。
抗生素耐药性的研究现状与防控策略
抗生素耐药性的研究现状与防控策略抗生素耐药性是当前全球医学领域关注的热点问题之一。
随着抗生素的广泛应用和滥用，越来越多的细菌对常用抗生素产生了耐药性，给人们的生命健康带来了严重威胁。
为了解决这一问题，科学家们展开了广泛的研究，同时也提出了一系列的防控策略。
本文将介绍抗生素耐药性的研究现状以及相关的防控策略。
一、抗生素耐药性的研究现状（1）耐药性机制的研究：目前，科学家们已经揭示了细菌产生耐药性的多种机制。
比如，细菌通过改变药物靶标、降低细胞对药物的渗透性等方式来产生抗药性。
这些研究为我们深入理解细菌耐药性的机制提供了重要的线索。
（2）新型抗生素的发现：在抗生素耐药性日益严重的背景下，寻找新型的抗菌药物成为了医学研究的重点。
科学家们通过对抗菌药物的筛选和修饰等方式，发现了一系列具有较高疗效的新型抗生素。
这些新药的研发为临床治疗提供了新的选择。
（3）耐药细菌的流行病学研究：了解耐药细菌的流行规律对于制定科学的预防措施至关重要。
通过对不同地区、不同环境中耐药细菌的监测和流行病学调查，科学家们可以追踪疾病的传播途径、掌握耐药菌株的演变过程，并为制定针对性的防控策略提供科学依据。
二、抗生素耐药性的防控策略（1）提高公众的健康意识：公众对于抗生素的正确使用有着重要的影响。
科学界应当加强宣传教育，提高公众对抗生素的认知水平，引导他们正确使用抗生素，防止滥用和过度使用。
（2）加强抗菌药物使用的监管：医疗机构和医生应遵循临床治疗指南，合理用药，避免过度或错误使用抗生素。
相关部门还应加强对药品市场的监管，制止非法销售抗生素的行为。
（3）促进新型抗生素的研发：鼓励科学家投入更多的精力和资源，加大对于新型抗生素的研发力度。
此外，需要建立一套完善的药物研发政策和激励措施，以提高新药研发的效率和成功率。
（4）加强国际合作：抗生素耐药性是全球性问题，需要各国通力合作，共同应对。
各国可以加强科研机构之间的交流与合作，共享疫情和经验数据，共同研究解决抗生素耐药性的对策。
抗生素新进展
抗生素新进展近年来，抗生素的研发和应用一直是医学领域的热点话题。
抗生素的发现和广泛应用极大地改善了人类的健康状况，但同时也面临着抗生素滥用、耐药性等问题的困扰。
然而，随着科技的进步和不断的研究探索，近期出现了一些令人振奋的抗生素新进展，为我们解决这些问题带来新的希望。
一、合成抗生素创新传统抗生素主要来自于真菌和细菌等天然来源，而合成抗生素的创新一直是科学家们的目标之一。
最近的研究显示，一种名为"非天然抗生素"的新类药物在抗菌方面具有很高的活性，并且对耐药菌株也有一定的杀菌作用。
这种非天然抗生素是通过人工设计合成的，其结构和传统抗生素不同，因此在应对抗药性方面更具优势。
科学家们相信通过进一步优化和研究，这种非天然抗生素将会成为一种有力的武器，应对当前所面临的抗生素耐药性问题。
二、抗生素耐药性研究抗生素耐药性一直是全球医学界头痛的难题，因此对该领域的研究一直不断深入。
最近的研究揭示了一个令人惊喜的发现：抗生素使用时间越长，人体中可能存在的耐药基因数量越多。
这一发现为我们提供了对策，如果能够减少抗生素的频繁使用和过度使用，或许可以减缓耐药基因的传播速度。
此外，研究人员还发现了一种名为"耐药靶标"的蛋白质，该蛋白质与细菌耐药性形成的关键环节有关。
通过研究耐药靶标的结构和功能，科学家们有望开发出新的抗生素和抗菌药物，从而应对耐药性挑战。
三、细菌免疫疗法细菌免疫疗法是近年来备受关注的治疗方法之一。
该方法利用细菌来治疗感染性疾病，并且具有相对较低的副作用。
最新的研究表明，利用特定的细菌株可以有效地对抗无法通过传统抗生素治疗的致病菌，从而为抗生素治疗无效的患者提供了新的希望。
细菌免疫疗法的优势在于其高度个性化的特点，医生可以根据患者的具体情况选取适合的细菌株进行治疗。
四、纳米技术在抗生素传递中的应用纳米技术也是当前抗生素领域的热点方向之一。
通过将抗生素药物包裹在纳米粒子中，可以提高抗生素的稳定性和生物利用度，从而提高其治疗效果。
【奥鹏】[南开大学]19秋学期(1709、1803、1809、1903、1909)《药物设计学》在线作业-1
![【奥鹏】[南开大学]19秋学期(1709、1803、1809、1903、1909)《药物设计学》在线作业-1](https://img.taocdn.com/s3/m/6678ee7d581b6bd97e19ea03.png)
B、AMT
C、tomudex
D、EDX
E、lometrexate
正确答案:C
第22题,从药物化学角度，新药设计不包括：
A、先导化合物的发现和设计
B、先导化合物的结构优化
C、先导化合物的结构修饰
D、计算机辅助分子设计
E、极性与剂量的设计
正确答案:E
C、代谢产物无毒，低毒或没有明显的生物活性
D、易代谢的部分处于分子的非关键部位
E、软类似物易代谢部分的代谢是药物失活的唯一或主要途径。
正确答案:C,D,E
第50题,下列抗病毒药物中，哪些属于前药？
A、阿德福韦酯
B、缬昔洛韦
C、缬更昔洛韦
D、泛昔洛韦
E、阿昔洛韦
正确答案:B,C,E
第23题,下列特征中，与已上市的6个蛋白酶抑制剂不符的是：
A、HIV天冬氨酰蛋白酶(aspartyl protease)抑制剂
B、过渡态类似物
C、类肽类似物
D、非共价结合的酶抑制剂
E、共价结合的酶抑制剂
正确答案:E
第24题,噻唑烷二酮类药物(TZD)如曲格列酮、吡格列酮邓是哪类受体的拮抗剂？
A、单次给药毒性试验
B、多次给药毒性试验
C、生殖毒性试验
D、遗传毒性试验
E、局部用药毒性试验
正确答案:A,B,C,D,E
第42题,下列属于选择性磷酸二酯酶V(PDE-5)抑制剂的是：
A、己酮可可碱
B、尼莫地平
C、扎普司特
D、西地那非
E、维拉帕米
正确答案:C,D
第43题,用于固相合成反应的载体需要满足的条件有：
高通量筛选法以促使新型抗感染药物开发
高通量筛选法以促使新型抗感染药物开发概述：随着全球范围内抗生素耐药性的不断增加，寻找新型抗感染药物变得尤为重要。
高通量筛选法（HTS）作为一种有效的药物发现方法，可以大大加快药物发现的速度和效率，对于促使新型抗感染药物的开发具有重要意义。
引言：抗感染药物的开发是保护公共卫生的重要环节。
然而，耐药性的出现给传统的抗生素带来了严重的挑战。
因此，我们需要寻找新的药物治疗方式来解决这个问题。
高通量筛选法是一种结合生物学、化学和计算机技术的创新工具，可以在大量化合物中高效筛选出具有潜在抗感染活性的药物。
高通量筛选法的原理：高通量筛选法是一种快速筛选化合物的方法，它通过将化合物与靶蛋白或细胞相互作用，从而确定其活性。
通常，HTS包括以下几个步骤：1. 组建化合物库：将大量化合物合成或采购，并组建成药物库。
2. 设计活性筛选实验：选择合适的靶蛋白或细胞进行实验，并制定实验方案。
3. 高通量筛选：将药物库中的化合物分别与目标进行反应，并使用高通量仪器进行筛选。
4. 活性鉴定：通过各种方法鉴定有效的药物。
5. 评估活性：对筛选出的化合物进行进一步评估其抗感染活性。
高通量筛选法的优势：1. 高效性：由于HTS能够快速筛选大量化合物，大大提高了药物发现的速度和效率。
2. 高精度：HTS借助自动化设备和精确的测量技术，可以减少实验误差，提高数据准确性。
3. 多样性：HTS可以同时筛选多个靶蛋白或细胞，从而有助于发现具有抗感染活性的多个药物。
高通量筛选法在新型抗感染药物发现中的应用：高通量筛选法在新型抗感染药物发现中发挥着重要的作用。
通过快速筛选数以万计的化合物，可以发现具有抗感染活性的候选药物，并为进一步优化提供有力的候选分子。
1. 基于细菌细胞壁的抗感染药物发现：许多细菌引起感染的关键是其细胞壁组分。
利用HTS技术筛选与细菌细胞壁合成关键酶相关的抑制剂，可以发现新型的抗菌药物。
通过HTS，我们可以快速鉴定出抑制细菌细胞壁合成的活性化合物，并进一步研究其抗菌机制。
新型抗生素的研发和应用前沿
新型抗生素的研发和应用前沿随着细菌耐药性的不断增强和现有抗生素效果的逐渐减弱，寻找新型抗生素已成为医药领域中的重要任务。
近年来，科学家们在新型抗生素的研发和应用方面取得了一些重要进展。
本文将探讨新型抗生素的研发方向、技术创新以及应用前景。
一、研发方向1.1 天然产物天然产物是传统抗生素研究中最常见的来源之一。
通过从微生物、植物等自然界中提取化合物，并进行结构优化，可以获得具有较高活性和低毒性的抗生素。
例如，最近发现的拜卡湖紫杉醇类似物具有出色的细胞毒作用，对多种耐药菌有效。
1.2 化学合成化学合成是另一个重要的研发方向。
通过有机合成方法，可以设计和制备出大量分子结构多样、活性高且容易修饰的化合物。
这种方法可以快速地提供大量候选抗生素，并通过调整结构来改善其活性和稳定性。
1.3 生物合成生物合成是一种新兴的抗生素研发方法。
通过改造细菌、真菌等微生物，使其能够产生具有特定活性的化合物。
目前，人工基因组合成技术的进一步发展为开发新型抗生素提供了强大的工具。
二、技术创新2.1 基于基因组数据挖掘的筛选方法随着高通量测序技术的迅速发展，科学家们可以获得更多微生物基因组数据，并通过比对分析挖掘其中潜藏的生物活性分子。
这种方法可以大大加快抗生素研发过程，并扩展我们对抗生素生物合成途径的理解。
2.2 结构优化和模拟计算结构优化和模拟计算在新型抗生素研发过程中起着重要作用。
通过三维结构分析和计算机模拟，可以预测化合物与靶标之间的相互作用，从而指导化学合成或结构修饰，提高抗生素活性和选择性。
2.3 抗药基因检测技术为了更好地应对细菌耐药性的挑战，科学家们研发了多种抗药基因检测技术。
这些技术可以迅速识别细菌中的耐药基因，从而指导临床用药和控制感染的传播。
三、应用前景3.1 多靶点联合治疗针对细菌多重耐药的特点，多靶点联合治疗成为一种有效策略。
通过选择具有不同作用机制的抗生素并联合应用，可以有效地杀灭耐药菌株，避免单一抗生素产生耐药突变。
智慧树知到《药物设计学》章节测试答案
第一章1、药物作用的靶点可以是A:酶、受体、核酸和离子通道B:细胞膜和线粒体C:溶酶体和核酸D:染色体和染色质正确答案：酶、受体、核酸和离子通道2、属于生物大分子结构特征的是A:多种单体的共聚物B:分子间的共价键结合C:分子间的离子键结合D:多种单体的离子键结合正确答案：多种单体的共聚物3、药物与靶点发生的相互作用力主要是A:分子间的共价键结合B:分子间的非共价键结合C:分子间的离子键结合D:分子间的水化作用正确答案：分子间的非共价键结合4、生物膜的基本结构理论是A:分子镶嵌学硕B:微管镶嵌学硕C:流动镶嵌学说D:离子通道学说正确答案：流动镶嵌学说5、影响药物生物活性的立体因素包括A:立体异构B:光学异构C:顺分异构D:构象异构正确答案：立体异构,光学异构,顺分异构,构象异构第二章1、哪些信号的分子的受体属于细胞膜离子通道受体A:甾体激素B:乙酰胆碱C:5-羟色胺D:胰岛素正确答案：乙酰胆碱2、 cAMP介导的内源性调节物质有A:5-羟色胺B:乙酰胆碱C:胰岛素D:促肾上腺皮质激素正确答案：促肾上腺皮质激素3、胞内信使cAMP和cGMP是由哪种酶分解灭活的A:蛋白酶B:胆碱酯酶C:单胺氧化酶D:磷酸二酯酶正确答案：磷酸二酯酶4、维生素D是哪类受体的拮抗剂A:VDRB:PRC:ARD:PPARγ正确答案： VDR5、信号分子主要由哪些系统产生和释放A:心脑血管系统B:神经系统C:免疫系统D:内分泌系统正确答案：神经系统,免疫系统,内分泌系统第三章1、下列哪种氨基酸衍生物是苯丙氨酸类似物A:四氢异喹啉-3-羧酸B:2-哌啶酸C:二苯基丙酸D:焦谷氨酸E:1-氮杂环丁烷-2-羧酸正确答案：2、下列属于肽键（酰胺键）的电子等排体的是A:硫代丙烷B:氟代乙烯C:卤代苯D:乙内酰脲E:二硫化碳正确答案：3、维系肽的二级结构稳定的主要键合方式是A:离子键B:氢键C:酰胺键D:二硫键E:共价键正确答案：4、属于下丘脑的释放激素和释放抑制激素的主要活性肽是A:降钙素B:胰高血糖素D:血管紧张素E:促肾上腺皮质激素正确答案：5、当多肽的一个或几个酰胺键被电子等排体取代得到的肽类似物又被称为A:类肽B:二肽C:神经肽D:内啡肽E:α-螺旋模拟物正确答案：第四章1、快速可逆性抑制剂中既与酶结合，又与酶-底物复合物结合的抑制剂称为A:反竞争性抑制剂B:竞争性抑制剂C:非竞争性抑制剂D:多靶点抑制剂E:多底物类似物抑制剂正确答案：2、非共价键结合的酶抑制剂以不同的动力学过程与靶酶结合，遵循米氏方程的是A:快速可逆结合C:不可逆结合D:紧密结合E:缓慢-紧密结合正确答案：3、为了增加药物与酶之间的疏水结合，可引入的基团是A:甲氧基B:羟基C:羧基D:烷基E:磺酸基正确答案：4、底物或抑制剂与酶活性位点的作用力包括A:静电作用B:范德华力C:疏水作用D:氢键E:阳离子-π键正确答案：5、作为药物的酶抑制剂应具有以下特征A:对靶酶的抑制作用活性高B:对靶酶的特异性强C:对拟干扰或阻断的代谢途径具有选择性D:有良好的药物代谢和动力学性质E:代谢产物的毒性低正确答案：第五章1、下列物质中，哪种物质直接参与了核酸从头合成中嘧啶碱基的合成A:二氧化氮B:谷氨酸C:天冬氨酸D:甘氨酸E:丙氨酸正确答案：2、核酸的生物合成中，胞嘧啶核苷酸是经以下哪种物质转化生成的A:尿嘧啶B:尿嘧啶核苷C:尿嘧啶核苷酸D:尿嘧啶核苷二磷酸E:尿嘧啶核苷三磷酸正确答案：3、下列抗病毒药物中，属于碳环核苷类似物的是A:阿巴卡韦C:西多福韦D:去羟肌苷E:阿昔洛韦正确答案：4、下列抗病毒药物中，属于无环核苷磷酸酯类化合物的是A:泛昔洛韦B:喷昔洛韦C:更昔洛韦D:阿昔洛韦E:西多福韦正确答案：5、 siRNA的单恋长度一般为多少个核苷酸A:13-15B:15-17C:17-19D:19-21E:21-23正确答案：第六章1、药物在没得作用下转变成极性分子，再通过人体系统排出体外的生物转化过程称为B:药物分布C:药物代谢D:药物排泄正确答案：2、通常前药设计不用于A:提高稳定性，延长作用时间B:促进药物吸收C:改变药物的作用靶点D:提高药物在作用部位的特异性正确答案：3、本身没有生物活性，经生物转化后才显示药理作用的化合物称为A:前药B:软药C:硬药D:靶向药物正确答案：4、匹氨西林是半合成的广谱抗生素氨苄西林的前药，其设计的主要目的是A:降低氨苄西林的胃肠道刺激性B:增加氨苄西林的胃肠道刺激性C:增加氨苄西林的水溶性，改善药物吸收D:增加氨苄西林的脂溶性，促进氨苄西林的吸收5、按照前药原理常用的结构修饰方法有A:酰胺化B:成盐C:环合D:醚化E:电子等排正确答案：第七章1、普鲁卡因的酯基被替换成了下列哪个基团而开发成了抗心律失常药普鲁卡因胺？A:酰胺B:亚胺C:醚D:硫酯正确答案：2、非经典的生物电子等排体不包括A:环与非环结构及构象限制B:构型转换C:可交换的基团D:基团的反转正确答案：3、狭义的电子等排体是指（）都相同的不同分子或基团A:原子数B:电子总数C:电子排列状态D:极性正确答案：4、非经典的电子等排体是指原子或基团不一定相同，但（）及其他性质与母体化合物是相似的分子或基团A:摩尔质量B:空间效应C:电性D:溶解性正确答案：5、下列哪个选项属于Me-too药物的专利边缘的创新策略A:改变粒度B:局部化学结构进行改造C:随机筛选D:引入杂原子正确答案：第八章1、关于孪药下列说法不正确的是A:可分为同孪药和异孪药B:同孪药均为对称分子C:异孪药为不对称分子D:可减少各自的毒副作用E:是前药的一种形式正确答案：2、关于多靶点药，下列说法不正确的是A:HAART鸡尾酒疗法为多药单靶点药B:多组分药物为多药单靶点药C:单药多靶点药物的最大特点是其对多个靶点的低亲和力相互作用D:单药多靶点药是指单体药物可以与体内的多个药物靶点发生相互作用进而产生生物学活性E:单药多靶点药为严格意义上的多靶点药物正确答案：3、多靶点药物的设计方法不包括A:药效团连接法B:药效团叠合法C:电子等排替换法D:筛选法E:从天然产物中发现正确答案：4、孪药的连接方式包括A:直接结合B:连接链模式C:重叠模式D:电子等排替换模式E:聚合模式正确答案：5、孪药可作用于A:酶B:受体C:核酸D:酶和受体E:离子通道正确答案：第九章1、组合化学是利用一些基本的小分子单元通过化学或生物合成的方法，反复以哪种键合方式装配成不同的组合A:离子键B:共价键C:分子间作用力D:氢键正确答案：2、通过（）可以从大量可能具有药物活性的分子结构中找到能够被预测到具有所需的理化性质和生物活性的结构。
基因组学在抗菌药物研发中的应用
基因组学在抗菌药物研发中的应用生物科技的发展为抗菌药物研发带来了前所未有的突破。
在过去的几十年里，基因组学已经成为了研究抗菌药物的关键工具之一。
基因组学研究通过对微生物基因组进行全面分析，从而揭示出了许多抗菌药物的潜在靶点，为新药的发现和开发提供了重要线索。
本文将探讨基因组学在抗菌药物研发中的应用，并展望其未来的发展方向和挑战。
一、基因组学在抗菌药物靶标的发现中的应用基因组学在抗菌药物研发中的一个关键应用是靶标的发现。
基因组学研究可以通过对细菌或真菌等微生物基因组的全面测序和分析，识别出可能的抗菌药物靶点。
这些靶点可能是微生物特有的蛋白质、代谢途径或信号通路等。
通过对这些靶点的深入研究，科学家们可以发现新的药物分子，用于干扰微生物的生理功能，从而达到抗菌的效果。
例如，基因组学的研究揭示了细菌细胞壁合成酶MurA是一种重要的抗菌靶标。
通过抑制细菌细胞壁的合成，可以杀死细菌并达到抗菌的目的。
基于这一发现，科学家们开发出了一类叫做“β-内酰胺类抗生素”的药物，如青霉素和头孢菌素等。
这些药物已经被广泛应用于临床，提供了有效的治疗手段。
二、基因组学在抗菌药物耐药性研究中的应用基因组学在了解和解决抗菌药物耐药性问题上也发挥着重要作用。
通过对耐药菌株基因组的测序和分析，科学家们可以揭示耐药机制并开发对应的解决方案。
这种研究不仅可以提高抗菌药物的使用效果，还可以防止细菌菌株的耐药性传播。
例如，基因组学的研究发现了许多耐药菌株中存在的耐药基因。
通过对这些基因的研究，科学家们可以了解到耐药机制，并开发相应的抗菌药物来克服耐药性。
此外，基因组学还有助于研究细菌的耐药性传播机制，从而制定更有效的预防控制策略。
三、基因组学在抗菌药物研发中的挑战和前景尽管基因组学在抗菌药物研发中具有巨大的潜力，但也面临着一些挑战。
首先，基因组学研究需要大量的数据支持，包括微生物基因组的测序和分析。
这需要高昂的费用和专业的设备，限制了该技术的应用范围。
霉菌的抗生素发现与药物研究
霉菌的抗生素发现与药物研究随着人类社会的发展，药物研究已成为人类日常生活中不可忽视的一部分。
而在世界上许多传统药物中，霉菌产生的药物被广泛应用于临床治疗。
这些药物通过抵抗疾病的病原体，在人类健康和医学领域发挥着重要作用。
那么，霉菌的抗生素发现和药物研究是如何实现的呢？一、霉菌抗生素的发现历程霉菌是一种常见的微生物，它们生活在自然界的各个角落中。
霉菌通过分泌化合物来抵御外界威胁，比如其他微生物，霉菌的这种行为被称为“抗菌”。
然而，正是由于这种性质，使得霉菌成为了抗生素的主要来源。
抗生素最重要的来源就是粘壳属真菌，该属真菌主要包括链霉素链霉素(A)，新链霉素、红霉素、菌脂霉素和大环内酯等。
链霉素被誉为“爱因斯坦时代最伟大的发现之一”。
20世纪50年代初，霍奇金、威廉森、丹尼尔、福尔曼等人从米黄色链霉菌中发现了链霉素，链霉素(A)是人类医学史上使用最广泛的一种抗菌药物。
然而，随着抗生素的广泛使用，细菌开始抵抗这些药物，从而催生了一系列研究。
二、抗生素药物的研究随着抗生素领域的发展，研究人员不断寻找新的药物。
抗生素药物的研究目标就是要发现新的具有更优良药理性能的抗菌药物。
采用生物技术研究方法来提高新药物的抗菌活性，能够有效地抑制细菌的生长，使得药物更加高效和精确。
其中，核糖体是一种十分重要的药物靶标，针对这种靶标，科学家们发现了各种独特的抗生素靶向特定的核糖体的抗菌药物，例如：假单胞菌属下的蓝波霉素，是一种在医疗上得到广泛应用的新型抗生素药物。
还有一些具有明显的抗生素活性，但仍然不够完美或易受到细菌的抗药性等各种限制，需要进一步的改进。
同时，也可以通过模型预测来辅助药物研究，例如：药物分子和蛋白质靶分子的三维结构被揭示之后，基于分子模拟预测的药物相对于一个给定的蛋白质靶点的作用，从而进行针对性的设计，来改进新药物的性能。
三、药物研究中的困难和问题药物研究并不是一帆风顺的，研究过程中会遇到一系列的困难和问题。
药学领域中的最新技术研究成果
药学领域中的最新技术研究成果在药学领域，科研人员们不断研发新的技术，以期能够推动医学的发展。
最新的技术研究成果，总体而言主要体现在药物研发的领域以及生产过程中的自动化与数字化等方面。
一、药物研发领域现在的药物研发面临的一个挑战便是“药物研发寡头”问题。
这个问题指的是寥寥无几的一些大型制药公司，掌握了药物研发的主要命脉。
为此，科研人员们不断尝试着用新的技术来打破这种零散状况。
1. 人工智能到目前为止，人工智能是药物研发领域中比较广泛运用的一种新技术。
人工智能可以比较好地模拟药物研发过程中的一些特定过程和步骤，逐步缩小研究方向，从而提高药物研发的速度和效率。
例如，人工智能可以用于筛选抗生素领域的药物。
在过去的几十年中，由于抗生素多次使用，细菌对药物产生了耐药的情况，为此，人工智能可以大大优化药物研发的周期和成功率。
目前，一些互联网巨头以及医药公司，纷纷在抗生素研发领域投入了大量的资金和人力，以期能够开发出高度有效、临床上被证明对耐药细菌起作用的新型抗生素。
2. 蛋白结构预测在药物研发的过程中，一个很重要的环节是对药物靶标的确定。
对于药物靶标的确定有很多种不同的方法。
现在，比较流行的是利用蛋白结构预测技术来确定药物靶标。
蛋白结构预测采用计算机模拟的方法，预测出蛋白质的三维结构，从而提高研究人员对药物靶标的理解和认识。
采用新的技术进行药物靶标的确定，可以大大减少药物研发过程中对小白鼠的使用，减少动物实验的过程和成本，对于制药公司而言有着非常显著的社会价值。
二、自动化与数字化除了药物研发的领域外，自动化和数字化技术也广泛应用于药物生产的整个流程中，并有着非常显著的效果。
1. 智能流程制造采用智能流程制造技术，药品的生产流程变得更加简单、方便、快捷且准确。
智能流程制造一般包括以下环节：制造计划、质量控制、物料控制、生产操作、设备维护、调度和监控等关键环节。
这种智能式流程制造，可以大量提高生产线效率，降低生产成本，并且能够提高用药的安全性。
抗菌药物新靶位
抗菌药物新靶位陈盈盈;张玉彬;顾觉奋【期刊名称】《中国医药生物技术》【年(卷),期】2012(007)004【总页数】4页(P302-305)【作者】陈盈盈;张玉彬;顾觉奋【作者单位】210009,南京,中国药科大学生命科学与技术学院;210009,南京,中国药科大学生命科学与技术学院;210009,南京,中国药科大学生命科学与技术学院【正文语种】中文近年来，由于过度使用抗生素，特别是滥用抗生素，病原菌日益广泛的耐药性已成为药物治疗中越来越常见的问题[1]。
为了克服细菌的耐药性，特别是多重耐药性问题，人们需要运用新的思路去发掘新的抗生素，因此，探索新型抗菌机制已成为目前的迫切需要。
本文综述了近几年发现的抗菌药物的新靶位，分别从作用于细菌（真菌）细胞壁、细胞膜、RNA 聚合酶、胞内代谢及调控等 4 方面来谈抗菌药物的新作用靶位。
肽聚糖（peptidoglycan）是构成细菌细胞壁的主要成分，革兰阳性和阴性细菌中都含有肽聚糖结构，因此肽聚糖的生物合成途径成为开发广谱抗菌药物的研究热点。
D-丙氨酸是细菌细胞壁中肽聚糖结构的组成成分，主要存在于二肽 D-丙氨酰-D-丙氨酸中，D-丙氨酸直接参与相邻肽聚糖链的交联。
在原核生物中，D-丙氨酸的主要合成途径是通过丙氨酸消旋酶（Alr）催化 L-丙氨酸转化而来[2]。
催化肽聚糖合成的胞浆步骤的酶包括烯醇丙酮转移酶MurA、黄素依赖还原酶MurB 和 ATP 依赖的连接酶MurC、MurD、MurE 和 MurF，通过这些酶的作用，为UDPMurNAc 乙酰基侧链添加 L-丙氨酸、D-谷氨酸、内消旋二氨基庚二酸（M-DAP）或 L-赖氨酸、D-丙氨酸-D-丙氨酸二肽，生成 UDPMurNAc-五肽，之后移位酶 MraY 和糖基转移酶 MurG 催化 UDPMurNAc-五肽转化为脂质中间体 I 和 II。
某些革兰阳性菌酶，如金黄色葡萄球菌 FemABX 酶以甘氨酰-tRNA 为底物，增加5个甘氨酸残基，参与肽交联；肺炎链球菌 MurM 和 MurN 连接酶分别向脂质中间体 II添加 Ala/Ser 和 Ala。
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晶体结构的解析
方法：分子置换（MR）法 模型：PaPDF-Actinonin
PDB号：1IX1
软件：CNS, O, CCP4
模型分子结构示意图
PDF的晶体结构
PDF及其复合物的晶体结构
A:PDF+8+9 B:PDF+8 C:PDF+9
BB83698
LBM415
进入I期临床的PDF抑制剂
PDF的二级结构中含有37.8% α-螺旋、 26.6% β-折叠、16.3%β-转角和19.3% 无规卷曲
PDF酶活性的测定
N-formyl-Met-Ala-Ser + H2O NAD formate
PDF NADH
formate + Met-Ala-Ser
aromatic amino acids
莽草酸途径
饱和脂肪酸合成途径
SDH 性质研究
SDH的二级结构中含有29.2% α-螺 旋, 9.3% β-折叠, 32.7% β-转角, 28.8%无规卷曲
SDH质谱鉴定
30038.0
SDH酶活性测定
SDH species HpSDH
kcat (s-1)
抑制细菌细胞壁的合成 影响胞浆膜通透性 抑制细菌蛋白质的合成 抑制核酸代谢 抗叶酸代谢
——影响细胞膜通透性——
多粘菌素类
→ 与G-菌胞浆膜磷脂结合
多烯类抗真菌药 → 与真菌胞浆膜麦角固醇结合 咪唑类抗真菌药 → 抑制真菌胞浆膜固醇合成
——抑制细菌蛋白质合成——
细菌核蛋白体为70S，30S+50S 哺乳动物核蛋白体为80S，40S+60S 四环素类 → 通过与 30S 核糖体亚基结合 氯霉素类 林可霉素类 通过与 50S 核糖体亚基结合 大环内酯类 氨基苷类 → 影响蛋白质合成全过程
二. 机体、药物和病原体三者之间的相 互关系
三. 常见的抗菌药物
30年代——磺胺类 40年代——青霉素 50年代——红霉素、四环素、氯 霉素 60年代——广谱半合成青霉素类 一代头孢 氨基糖苷类 70年代——广谱半合成青霉素类 二代头孢 80年代——三代头孢 氟喹诺酮类（第三代 喹诺酮类）
四. 抗菌药物的作用机制
细胞中无此靶点
• 在致病微生物的生理代谢中起到至关重
要的作用
• 易于在体外（in vitro）和体内(in vivo)进行检测来自七. 抗菌药物的新靶点
• 细胞壁合成途径(Mur)
• 莽草酸途径(Aro) • 饱和脂肪酸合成途径(Fab)
细胞壁合成途径
Phosphoenolpyruvate + erythrose 4-phosphate DAHP synthase 3-deoxy-D-arabino-heptulosonate-7-phosphate 3-dehydroquinate synthase 3-dehydroquinate 3-dehydroquinate dehydratase 3-dehydroshikimate Shikimate 5-dehydrogenase Shikimate Shikimate kinase Shikimate 3-phosphate EPSP synthase 5-enolpyruvylshikimate 3-phosphate Chorismate synthase Folic acid Chorismate Ubiquinone
αKi (μM)
44.5±4.2 8.1±0.9 28.3±2.6 58.9±3.7
化合物1， MIC= 16 μg/ml 化合物2， MIC= 16 μg/ml 化合物5， MIC= 32 μg/ml
PDF的研究
蛋白质的合成示意图 (a) 细菌细胞 (b) 哺乳动物细胞
PDF抑制剂
PDF抑制剂主要有：异羟肟酸类（Actinonin、VRC3375、VRC-4307）、N-甲酰羟胺类（LBM415、 BB3497、BB83868）、巯基肽类等。
—— 抑制核酸合成 ——
喹诺酮类
抑制DNA回旋酶→ 复制受阻 → DNA合成↓
利福平
抑制依赖DNA的RNA多聚酶→转录受阻 →mRNA↓
五. 细菌的耐药机制
耐 药 性：病原体对反复应用的化学治疗 药物敏感性降低或消失的现象。 耐药性的分类：固有耐药性和获得耐药性 耐药机制:降低胞浆膜通透性 产生灭活酶（水解酶，钝化酶） 水解酶，钝化酶 改变药物靶位结构 药物主动外排系统功能增强 改变代谢途径
Km (mM) (shikimate) 0.148
Km (mM) (NADP) 0.182
kcat/Km (M-1s-1) (shikimate) 5.2×104
kcat/Km (M-1s1) (NADP) 4.23×104
7.7
温度和pH值对SDH酶活性的影响
最适反应温度 60 °C，最适pH值 8-9
PDF及其抑制剂复合物晶体的生长
70％MPD, pH7.5 Hepes Additive: 20% Dioxane 浸泡摩尔浓度比： 9: HpPDF=20:1 8:HpPDF=8:1
晶体衍射的数据收集
X射线光源： Rigaku rotating-anode X射线电源： 50 kV, 100 mA X射线波长： 1.5418Å（Cu Kα） 探测器： Rigaku R-AXIS IV++ IP 曝光时间： 5 min 晶体到探头的距离： 150 mm Δφ：1˚ 画面收集数：90
晶体衍射数据的处理
apo HpPDF Space group Cell parameters (Å) (a, b, c) Resolution range (Å) No. of observed reflections (I/σ> 0) No. of unique reflections Redundancy I/σ Completeness (%) Rmerge (%) P212121 42.25, 53.05, 91.16 12.0-2.2 (2.28-2.20) 41172 10685 3.8 (3.7) 6.6 (2.2) 98.7 (96) 9.8 (28.7) complex with 8 P212121 42.12, 52.97, 92.26 12.0-2.2 (2.28-2.20) 35722 10663 3.3 (3.2) 8.1 (3.3) 97.7 (96.6) 7.5 (19) complex with 9 P212121 42.17, 52.94, 91.79 12.0-2.2 (2.28-2.20) 33614 10780 3.1 (3.0) 6.0 (2.4) 99.4 (99.3) 9.7 (24.5)
应对策略：
• 筛选具有新作用靶位的新型抗菌药 • 修饰现有抗生素与抗菌药的化学结构 • 寻找提高机体防御功能的物质 • 控制与清除耐药性基因
Genomics-driven, targets-directed drug design and discovery
六. 靶点选择的标准
• 只存在于致病微生物中，而在哺乳动物
H2CO3 FDH
PDF species
Kcat (s-1) 3.4±0.6
Km (mM) 1.7±0.4
Kcat/Km (M-1s1) 2000
Co-HpPDF
PDF抑制剂发现
化合物8、9对PDF有较强的抑制作用
化合物 8 (○)，化合物 9 (■) 化合物 8 IC50= 10.8 μM 化合物 9 IC50= 1.25 μM
The development of drug target for antimicrobial agents 韩 聪
一.常用名词解释
抗生素（antibiotics)：是指由放线菌或霉菌在其代 谢过程中产生的对其它病原体有杀灭或抑制作用的 物质。 抗菌药物（antibacterial agents)：是指对机体内致 病的细菌和真菌有杀灭或抑制作用的药物。包括抗 生素和人工合成的化学药物 抗微生物药物（antimicrobial agents)：是用于治疗 病原微生物感染性疾病的药物，能抑制或杀灭病原 微生物，包括抗细菌药、抗真菌药和抗病毒药。
化学治疗（chemotherapy)：是指对机体内病原体，包括 病毒、微生物、寄生虫、恶性肿瘤细胞，采用化学药 物的治疗。 化学治疗药物（chemotherapeutic agents)：是指对机体 内病原体（病原微生物、寄生虫、恶性肿瘤细胞）有 杀灭或抑制作用的药物。包括抗微生物药、抗寄生虫 药和抗肿瘤药。
SDH抑制剂发现
化合物1-5 对SDH有较强的抑制作用
化合物1-5的抑制类型
(A) 化合物 1 (B) 化合物 2 (C) 化合物 3 (D) 化合物 4 (E) 化合物 5
化合物1-5的抑制作用
Compound 1 2 3 4 5 Inhibition mode noncompetitive noncompetitive noncompetitive competitive noncompetitive IC50 (μM) 15.4±2.2 3.9±0.5 13.4±3.1 2.9±0.2 3.5±0.7 Ki (μM) 5.9±0.7 3.9±0.4 18.2±4.3 1.8±0.3 15.4±1.1