第十五讲义章免疫耐受
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第15章 免疫耐受.ppt
特异性
高
持续性 长期的，一时性的或终生
免疫抑制
免疫活性细胞发育 缺陷或增殖分化障碍 先天缺陷或人为产生， 如射线、免疫抑制药 物、抗淋巴细胞血清
无 一时性
第一节 免疫耐受的形成及表现
一、胚胎期及新生期接触抗原导致的免疫耐受
1.天然免疫耐受的发现 Owen于1945年首先报道 了在胚胎期接触同种异型 Ag所致的免疫耐受现象
免疫隔离部位 脑、眼的前房、胎盘等
生理屏障
抑制性细胞因子
第三节 免疫耐受与医学
建立免疫耐受
口服免疫原，建立全身耐受 静脉注射抗原，建立全身耐受性 移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受 脱敏治疗，防止IgE抗体产生 防止感染 诱导产生特异拮抗性免疫细胞，抑制效应免
疫细胞对靶细胞的攻击 自身抗原肽拮抗剂的使用
较短（～50天） TD-Ag和TI-Ag
TD-Ag高剂量 低剂量
可耐受 可耐受
可耐受 不耐受
TI -Ag高剂量
不耐受
可耐受
低剂量
不耐受
不耐受
2.抗原类型 蛋白单体 不能被APC提呈
T细胞不被活化
B细胞不产生抗体
蛋白聚体，情况正好相反
B细胞产生抗体
小分子、可溶性、非聚合单体物质——耐受原
大分子、颗粒性、蛋白质的复合物——免疫原
1.抗原剂量 抗原剂量过低，不足以
低带耐受
激活T及B细胞 抗原剂量过高
诱导应答细胞凋亡,或诱
导调节性T细胞活化
抑制免疫应答
高带耐受
T细胞耐受与B细胞耐受的差异
耐受形成
T细胞耐受 极易
B细胞耐受 极难
耐受诱导期
较短（1～2天） 较长（～70天）
第十五章 免疫耐受
（二）机体方面的因素
1.年龄及发育阶段 免疫系统越成熟越不易诱导耐受。 2.生理状态
3.遗传背景
第二节 免疫耐受机制
根据其形成时期的不同，分为中枢耐受及外周耐受 中枢耐受是指在胚胎期及出生后 后 T、B细胞在中枢免疫器官
发育的过程中，遇自身抗原所形成的耐受 外周耐受是指成熟的 的T、B细胞，遇内源性抗原或外源性抗
口服诱导局部粘膜免疫，但致全身耐受。
肠内腔 滤泡
50-70%B细胞 10-30%T细胞
绒毛
微皱褶细 胞
抗原转运 细胞
吸附、胞 饮和内吞 方式摄取 抗原 初级 滤泡
派尔集合淋巴结
微皱褶细胞
鼓膜中层
黏膜下层
肌肉层
生发 中心
(一)抗原方面
4.抗原在体内的持续时间
免疫耐受； 抗原持续刺激 抗原消失 免疫耐受逐渐消退。 5.佐剂的作用 不加佐剂易致耐受，添加佐剂易诱导免疫应答。 6. 抗原表位特点 鸡卵溶菌酶蛋白 白(HEL)致耐受， ，N N端有 有Ts表位和 和C C端Th表位 ，去除 3 个aa可诱导免疫反应。 除N N端的 的 3
化的进行。
只杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞，不杀伤正常细胞，这是
通过细胞表面的两类相互制约的受体 体KAR和KIR实现的。
（三）补体系统
在生理情况下，体内的补体固有成分或以前体酶的形式 存在，或受控于补体的调节因子，防止对自身组织的破坏。
只有在抗原抗体复合物以及进入体内的病原微生物的作
用下，补体成分才能依次被激活而发挥作用。 正常自身组织表面可表达多种抑制性分子，抑制补体活
应答状态，称为获得性免疫耐受。
第一节 免疫耐受的形成及表现
1、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受
第十五章免疫耐受
第十五章免疫耐受第十五章免疫耐受生理条件下，机体免疫系统对外来抗原刺激产生一系列应答以清除抗原物质，但对机体组织细胞表达的自身抗原却表现为“免疫无应答”（unresponsiveness），从而避免自身免疫病。
机体免疫系统对特定抗原的这种“免疫无应答”状态称为免疫耐受（immunological tolerance）。
免疫耐受可天然形成，如机体对自身组织抗原的免疫耐受；也可为后天获得，如人工注射某种抗原后诱导的获得性耐受。
诱导耐受形成的抗原称为耐受原（tolerogen），同一抗原物质既可是耐受原，也可是免疫原，主要取决于抗原的理化性质、剂量、进入途径、机体遗传背景和生理状态等因素。
免疫耐受具有高度特异性，即只对特定的抗原不应答，对其他抗原仍能产生良好的免疫应答。
因此，免疫耐受不影响适应性免疫应答的整体功能，从而不同于免疫抑制或免疫缺陷所致的非特异性的低反应或无反应状态。
免疫耐受和免疫应答相辅相成，二者的平衡对保持免疫系统的自身稳定（homeostasis）至关重要。
第一节免疫耐受的形成在胚胎发育期，未成熟的T、B淋巴细胞遭遇抗原刺激，无论是自身抗原还是外来抗原，免疫系统不予应答，或不易应答。
原则上，这种免疫耐受长期持续，不会轻易被打破。
后天生活中，原本具有应答能力的T、B细胞克隆，受多种因素影响，也可能丧失反应性，产生免疫耐受，这类耐受能持续一段时间，但可能随诱导因素的消失而逐渐解除，重新恢复对相应抗原的免疫应答能力。
一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受Owen于1945年首先报到了在胚胎期接触同种异型抗原所致的免疫耐受现象。
他观察到部分异卵双胎小牛的胎盘血管相互融合，血液自由交流，呈自然联体共生。
出生后，两头小牛体内均存在两种不同血型抗原的红细胞，构成红细胞嵌合体（chimeras），互不排斥。
更有意思的是，将其中一头小牛的皮肤移植给另一头小牛，亦不产生排斥。
而将无关小牛的皮肤移植给此小牛，则被排斥。
免疫耐受-免疫学教学课件
11
12
耐受原 （HGG）
不同时间
耐细受胞T＋正细常胞B
HGG
检测应答 （抗HGG）
HGG
耐细受胞B＋正细常胞T
检测应答 （抗HGG）
X射线照射受者
13
T细胞和B细胞耐受特点比较
抗原 诱导期 维持时间 耐受形成
T细胞 TDAg 剂量高 / 低
短 1—2天 长，数月至数年
易
B细胞 TI Ag 剂量高
35
建立免疫耐受
治疗移植排斥反应和自身免疫病等
1.口服免疫原
口服免疫原，可致局部肠道粘膜特异免疫， 而抑制全身免疫应答。
应用： 口服 自身碱性髓鞘蛋白(MBP)→缓解EAE 口服 热休克蛋白HSP65→诱导Treg细胞→
31
6. 免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答
✓脑及眼前房,胎盘等均为免疫隔离部位。 ✓产生免疫隔离部位的原因： 生理屏障；PD-1的负调控作用；抑制性细胞因子抑 制Th1类细胞功能。 ✓在免疫隔离部位的表达组织特异抗原的细胞，几 乎无机会活化自身抗原应答T细胞克隆，因而这些T 细胞克隆处于免疫忽视状态。 ✓正常发育的个体，主要靠外周耐受机制及免疫调 节维持对自身抗原的耐受；否则，致自身免疫病。
25
免疫忽视的机制：
1）组织特异性抗原浓度低，不足以活化初始T 2）免疫隔离组织，初始T细胞不能进入
免疫忽视的打破：
感染：病原体与自身抗原的分子模拟作用； (异嗜性抗原)
外伤：组织特异性抗原暴露增多； 相继APC活化、粘附分子表达增多，活化 初始T，效应TH1穿过隔离屏障致自身免疫病。 随感染的控制及消失，免疫忽视又可 恢复。
（一）抗原因素与免疫耐受
1.抗原剂量 1964年Mitchison的实验, BSA剂量在
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耐受原 （HGG）
不同时间
耐细受胞T＋正细常胞B
HGG
检测应答 （抗HGG）
HGG
耐细受胞B＋正细常胞T
检测应答 （抗HGG）
X射线照射受者
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T细胞和B细胞耐受特点比较
抗原 诱导期 维持时间 耐受形成
T细胞 TDAg 剂量高 / 低
短 1—2天 长，数月至数年
易
B细胞 TI Ag 剂量高
35
建立免疫耐受
治疗移植排斥反应和自身免疫病等
1.口服免疫原
口服免疫原，可致局部肠道粘膜特异免疫， 而抑制全身免疫应答。
应用： 口服 自身碱性髓鞘蛋白(MBP)→缓解EAE 口服 热休克蛋白HSP65→诱导Treg细胞→
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6. 免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答
✓脑及眼前房,胎盘等均为免疫隔离部位。 ✓产生免疫隔离部位的原因： 生理屏障；PD-1的负调控作用；抑制性细胞因子抑 制Th1类细胞功能。 ✓在免疫隔离部位的表达组织特异抗原的细胞，几 乎无机会活化自身抗原应答T细胞克隆，因而这些T 细胞克隆处于免疫忽视状态。 ✓正常发育的个体，主要靠外周耐受机制及免疫调 节维持对自身抗原的耐受；否则，致自身免疫病。
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免疫忽视的机制：
1）组织特异性抗原浓度低，不足以活化初始T 2）免疫隔离组织，初始T细胞不能进入
免疫忽视的打破：
感染：病原体与自身抗原的分子模拟作用； (异嗜性抗原)
外伤：组织特异性抗原暴露增多； 相继APC活化、粘附分子表达增多，活化 初始T，效应TH1穿过隔离屏障致自身免疫病。 随感染的控制及消失，免疫忽视又可 恢复。
（一）抗原因素与免疫耐受
1.抗原剂量 1964年Mitchison的实验, BSA剂量在
免疫耐受讲义
接触同种异型Ag所致的免疫耐受现象
异卵双生的牛
6
Owen:存在有两种不同血型抗原的红细胞，成为血 型镶嵌体, 相互皮肤移植而不产生排斥反应，称这 一现象为天然耐受。
Burnet:对天然耐受现象的解释是--胚胎期免疫功 能尚未成熟，异型血细胞进入胚胎牛体内，能引起 对异型细胞产生抗体的免疫细胞克隆受抑制或被消 除，故此小牛出生后对胚胎期接触过的异型红细胞 抗原不会发生免疫应答。
第15章 免疫耐受
Immunological Tolerance
1
抗原
机体
免疫应答 正应答
无免疫应答
非特异性： 针对所有抗原 (免疫缺陷、免疫抑制)
特异性： 针对某一抗原 （免疫耐受）
负应答
2
概述
概念： 指免疫系统接触某种抗原后所表现的一种
特异性的免疫无应答状态。 免疫耐受具有Ag特异性：耐受原 免疫耐受具有两面性
3
第一节 免疫耐受的形成
go
第二节 免疫耐受机制
go
第三节 免疫耐受与临床医学 go
4
第一节 免疫耐受的形成
胚胎期 先天 自身或外来的抗原刺激
不成熟的T、B细胞
抗原特异性T/B克隆
后天 形成免疫耐受 出生后
对相同抗原不引起应答
5
一、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受 Owen的观察 于1945年首先报道了在胚胎期
生理状态
免疫抑制状态易诱导耐受
遗传背景
MHC相关
20
第二节 免疫耐受机制
• 中枢耐受 不成熟T、B细胞形成的耐受
• 外周耐受 成熟T、B细胞形成的耐受
21
一、中枢耐受（central tolerance）
部位：发生于中枢免疫器官 包括：T细胞中枢耐受和B细胞中枢耐受 机制：胸腺和骨髓内的阴性选择
异卵双生的牛
6
Owen:存在有两种不同血型抗原的红细胞，成为血 型镶嵌体, 相互皮肤移植而不产生排斥反应，称这 一现象为天然耐受。
Burnet:对天然耐受现象的解释是--胚胎期免疫功 能尚未成熟，异型血细胞进入胚胎牛体内，能引起 对异型细胞产生抗体的免疫细胞克隆受抑制或被消 除，故此小牛出生后对胚胎期接触过的异型红细胞 抗原不会发生免疫应答。
第15章 免疫耐受
Immunological Tolerance
1
抗原
机体
免疫应答 正应答
无免疫应答
非特异性： 针对所有抗原 (免疫缺陷、免疫抑制)
特异性： 针对某一抗原 （免疫耐受）
负应答
2
概述
概念： 指免疫系统接触某种抗原后所表现的一种
特异性的免疫无应答状态。 免疫耐受具有Ag特异性：耐受原 免疫耐受具有两面性
3
第一节 免疫耐受的形成
go
第二节 免疫耐受机制
go
第三节 免疫耐受与临床医学 go
4
第一节 免疫耐受的形成
胚胎期 先天 自身或外来的抗原刺激
不成熟的T、B细胞
抗原特异性T/B克隆
后天 形成免疫耐受 出生后
对相同抗原不引起应答
5
一、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受 Owen的观察 于1945年首先报道了在胚胎期
生理状态
免疫抑制状态易诱导耐受
遗传背景
MHC相关
20
第二节 免疫耐受机制
• 中枢耐受 不成熟T、B细胞形成的耐受
• 外周耐受 成熟T、B细胞形成的耐受
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一、中枢耐受（central tolerance）
部位：发生于中枢免疫器官 包括：T细胞中枢耐受和B细胞中枢耐受 机制：胸腺和骨髓内的阴性选择
15免疫耐受
2、抗原类型及剂型
蛋白单体 不易被APC提呈 T细胞不能被活化 B细胞不产生抗体
蛋白聚合体，情况相反
可溶性抗原，易被降解排泄，不能活化APC， 不易诱发免疫应答。
3、抗原免疫途径
静脉注射及口服抗原易导致全身耐受 耐受分离
口服抗原，产生分泌型IgA，形成局部黏膜 免疫，但却致全身的免疫耐受现象。
目的：治疗移植排斥反应、自身 免疫性疾病、超敏反应。
方
• • • • • • • •
法
口服免疫原； 静脉注射抗原； 移植骨髓及胸腺； 转染基因； 脱敏治疗； 防止感染； 诱导产生具有特异拮抗作用的调节性细胞； 自身抗原肽拮抗剂的使用。
Th2
Th1
二、打破免疫耐受
目的：治疗慢性感染及肿瘤。 • • • • 免疫原及免疫应答分子用于肿瘤免疫治疗； 抗免疫抑制分子及调节性T细胞用于肿瘤免疫治疗； 细胞因子及其抗体的合理使用； 多重抗感染措施，防止病原体产生抗原拮抗分子。
（三）免疫调节细胞的作用
Treg细胞经细胞-细胞间接触和分泌 IL-10及TGF-β等细胞因子，抑制 CD4+和CD8+T细胞的免疫应答，抑 制Th1及CTL功能，抑制iDC分化为 成熟DC，促进iDC诱导免疫耐受。
（四）细胞因子的作用
抑制性细胞因子和细胞存活及生长因 子的水平，亦涉及免疫耐受。
思考题：
• 免疫耐受、克隆清除与免疫忽视的概念？
减少出生后自身免疫病的发生
B
二、外周耐受
消除体内外周器官表达的组织特异抗原
（一）克隆清除及免疫忽视
T细胞克隆的TCR对组织特异自身抗原具有高亲和 力，且这种组织特异自身抗原浓度高者，可经APC提 呈，但此类未经活化的APC不能提供第二信号，致此 类被自身抗原活化的T细胞发生凋亡，克隆清除。
15 _免疫耐受
同一种属不同品系动物诱导耐受的难易程度也 有很大差别。
第二节
免疫耐受机制
（mechanism of immune tolerance）
根据免疫耐受形成时期不同分为
中枢耐受（central tolerance）——是指在T、B细胞发 育过程中，遇到自身抗原所形成的耐受。 外周耐受（peripheral tolerance）——是指成熟的T及B 细胞，遇到内源性或外源性抗原，不产生正免 疫应答，而显示免疫耐受。
二、后天接触抗原导致的免疫耐受
同一种抗原，因条件不同，既可是免疫原也可以是耐受原。
一种物质引起免疫应答的条件： 易被APC摄取 同时含有T细胞表位、B细胞表位 在APC中经消化产生的多肽适于和MHC结合 专职APC为T细胞活化提供双信号 活化的Th细胞为B细胞提供辅助信号
活化的T、B细胞周围具有适于其增殖分化的细胞因子微环境
力低，或这类自身抗原浓度很低，虽经活化的APC提呈，因 缺乏第一信号，不足以活化相应的初始T细胞，这种自身应
答T细胞克隆与相应组织特异抗原并存，在正常情况下，不
引起自身免疫病的发生，称为免疫忽视（immunological ignorance）。 （抗原浓度低→免疫忽视） 将免疫忽视细胞以适宜量的自身抗原刺激，仍可致免疫正应答。
第一节
• 先天耐受：
免疫耐受的形成及表现
胚胎期，不成熟的T、B细胞接触自身抗原或外 来抗原，形成对所接触抗原的免疫耐受。这种耐受 可持续终生。 • 后天耐受： 受多种因素影响导致免疫系统原本对此抗原应 答的能力消失，这种耐受待影响因素消失后可恢复。
一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受
胚胎期
在新生期
（四）细胞因子的作用
IL-7、BAFF（B-cell-activating factor family):
第二节
免疫耐受机制
（mechanism of immune tolerance）
根据免疫耐受形成时期不同分为
中枢耐受（central tolerance）——是指在T、B细胞发 育过程中，遇到自身抗原所形成的耐受。 外周耐受（peripheral tolerance）——是指成熟的T及B 细胞，遇到内源性或外源性抗原，不产生正免 疫应答，而显示免疫耐受。
二、后天接触抗原导致的免疫耐受
同一种抗原，因条件不同，既可是免疫原也可以是耐受原。
一种物质引起免疫应答的条件： 易被APC摄取 同时含有T细胞表位、B细胞表位 在APC中经消化产生的多肽适于和MHC结合 专职APC为T细胞活化提供双信号 活化的Th细胞为B细胞提供辅助信号
活化的T、B细胞周围具有适于其增殖分化的细胞因子微环境
力低，或这类自身抗原浓度很低，虽经活化的APC提呈，因 缺乏第一信号，不足以活化相应的初始T细胞，这种自身应
答T细胞克隆与相应组织特异抗原并存，在正常情况下，不
引起自身免疫病的发生，称为免疫忽视（immunological ignorance）。 （抗原浓度低→免疫忽视） 将免疫忽视细胞以适宜量的自身抗原刺激，仍可致免疫正应答。
第一节
• 先天耐受：
免疫耐受的形成及表现
胚胎期，不成熟的T、B细胞接触自身抗原或外 来抗原，形成对所接触抗原的免疫耐受。这种耐受 可持续终生。 • 后天耐受： 受多种因素影响导致免疫系统原本对此抗原应 答的能力消失，这种耐受待影响因素消失后可恢复。
一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受
胚胎期
在新生期
（四）细胞因子的作用
IL-7、BAFF（B-cell-activating factor family):
免疫耐受
建立耐受 ——有利器官移植 （二）自身免疫病和超敏反应的防治
建立生理性耐受——自身免疫病
（三）肿瘤及感染性疾病的治疗 病理性耐受——持续感染或肿瘤 打破耐受 ——消灭病原体或肿瘤
第一节
免疫耐受的形成及表现
一、天然免疫耐受现象 Owen(1945年)发现异卵双生小牛血型嵌合体 二、获得性免疫耐受现象
Medawar(1953年)建立人工诱导耐受的动物模型。 表明：胚胎期接触某种抗原， 出生后对该抗原有特异性耐受
10ug
第二节 免疫耐受机制
一、中枢耐受 克隆清除
二、外周耐受 克隆无能 免疫忽视 免疫抑制细胞 独特型-抗独特型网络 免疫隔离部应答B细胞也有此现象）
（二）免疫抑制细胞的作用
Ts细胞产生TGF-ß— 抑制Th和CTL功能
（三）免疫豁免
原因：生理屏障
抑制性细胞因子 如TGF-ß、IL-4、10 抑制Th1
第三节 免疫耐受的临床意义
一、建立免疫耐受
二、打破免疫耐受
一、维持机体的身身稳定 生理性耐受——防止自身免疫病 二、临床意义 （一）防止器官稳定移植的排斥
二、外周免疫耐受
（一）克隆无能及免疫忽视
1. 克隆无能
T细胞活化：
第一信号（TCR-CD3与抗原肽-MHC分子）
第二信号（CD28与B7分子等） 只有第一信号，无第二信号导致T细胞无能
2. 免疫忽视
（1）概念★
自身应答T细胞克隆与相应组织特异抗原并存，
不引发自身免疫病， 称之。
（2）危害 感染病原体与自身抗原分子的模拟作用，使APC 活化进行应答，产生效应T细胞，伤害自身组织 细胞。
第十五章 免疫耐受
概述
一、免疫耐受的概念 免疫系统接受某种抗原刺激后，形成对该抗原的特异性无应 答状态，称为免疫耐受（负免疫应答） 二、免疫耐受的特性 具有免疫应答的特性，需抗原激发，具有特异性和记忆性 三、概念辨析 免疫缺陷：机体免疫系统缺陷和功能障碍，对多种抗原不 应答或应答低下。 免疫抑制：机体免疫系统功能受抑制，对多种抗原不应答 或应答低下。去除抑制因素后免疫应答恢复正常。 两者均无抗原特异性。
医学免疫学15章免疫耐受精品PPT课件
•B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原 •B细胞耐受持续时间短（数周） •多为高带耐受
11
2、抗原类型
蛋白单体
不易被APC细胞提呈
T细胞不被活化
蛋白聚体
易被APC细胞提呈
T、B细胞活化
12
3、抗原免疫途径 • 口服>静脉>腹腔>皮下>皮内 • 口服抗原易导致全身耐受，但可形成黏膜免疫
应答，------耐受分离现象（机制未明）
31
（四）细胞因子的作用 （五）信号转导：负调控信号
32
（六）免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答
13
4、抗原表位特点
不同部位的表位，或诱导Th或诱导Tr（耐受原表 位），可诱导或抑制免疫应答
5.抗原变异
产生模拟表位，结合TCR/BCR ，不能产生第一信号
14
(二)宿主因素与免疫ຫໍສະໝຸດ 受1.遗传因素MHC相关
2.年龄
胚胎期>新生儿期>成年期
3.免疫抑制措施 化疗、放疗、免疫抑制剂等
15
第二节 免疫耐受机制
Self-reactive T cell clones
Corresponding tissue specific
Ags
Too low
No response No clonal deletion No clonal anergy
26
Self-reactive T cell clones
Corresponding tissue specific
抗原特异性T/B克隆 后天 形成免疫耐受 对相同抗原不引起应答
4
一、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受 Owen的观察 于1945年首先报道了在胚胎期
11
2、抗原类型
蛋白单体
不易被APC细胞提呈
T细胞不被活化
蛋白聚体
易被APC细胞提呈
T、B细胞活化
12
3、抗原免疫途径 • 口服>静脉>腹腔>皮下>皮内 • 口服抗原易导致全身耐受，但可形成黏膜免疫
应答，------耐受分离现象（机制未明）
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（四）细胞因子的作用 （五）信号转导：负调控信号
32
（六）免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答
13
4、抗原表位特点
不同部位的表位，或诱导Th或诱导Tr（耐受原表 位），可诱导或抑制免疫应答
5.抗原变异
产生模拟表位，结合TCR/BCR ，不能产生第一信号
14
(二)宿主因素与免疫ຫໍສະໝຸດ 受1.遗传因素MHC相关
2.年龄
胚胎期>新生儿期>成年期
3.免疫抑制措施 化疗、放疗、免疫抑制剂等
15
第二节 免疫耐受机制
Self-reactive T cell clones
Corresponding tissue specific
Ags
Too low
No response No clonal deletion No clonal anergy
26
Self-reactive T cell clones
Corresponding tissue specific
抗原特异性T/B克隆 后天 形成免疫耐受 对相同抗原不引起应答
4
一、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受 Owen的观察 于1945年首先报道了在胚胎期
15免疫耐受
细胞-细胞接触和分泌IL-10、TGF- 发挥抑制作用。
（三）调节性T细胞的作用 外周自身反应性T，B细胞的活化受调节性T
细胞的抑制，维持自身耐受。
调节性T细胞的抑制作用
（四）细胞因子的作用
（五）信号转导障碍与免疫耐受
（六）免疫隔离部位的抗原在生理条件下 不致免疫应答
• 免疫豁免(release from immunity)： 自身抗原位于免疫豁免部位 （immunologically privileged sites）。 由于解剖和免疫屏障的存在，自身反应 性淋巴细胞不能接触到它们。
第三节 免疫耐受与临床医学
• 生理性免疫耐受 • 病理性免疫耐受
• 建立免疫耐受 • 打破免疫耐受
一、建立免疫耐受
二、打破免疫耐受
2.抗原的剂量
(1)低带耐受（low zone tolerance） 抗原剂量过低，不足以激活T，B细胞所致的
耐受。小剂量TD-Ag致T细胞耐受。 (2)高带耐受（high zone tolerance）
Ag剂量过高，抑制性T细胞被活化，产生抑 制性细胞因子抑制免疫应答。大剂量TD-Ag和TIAg致T细胞和B细胞耐受。
（一）中枢免疫耐受机制
中枢免疫器官（胸腺和骨髓）内未成熟的T、B 淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成 的自身耐受。
1.T细胞的中枢耐受：阴性选择 2.B细胞的中枢耐受：与自身抗原具有高亲合 力的未成熟B细胞被克隆清除或处于无反应性 (anergy)状态。
未成熟B细胞在骨髓内的凋亡
（二）外周耐受机制 在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴细胞遇到自
2.动物的种属和品系： 不同动物建立耐受的难易度不同。
3.免疫抑制措施的影响： 免疫抑制状态有利于耐受的建立。
（三）调节性T细胞的作用 外周自身反应性T，B细胞的活化受调节性T
细胞的抑制，维持自身耐受。
调节性T细胞的抑制作用
（四）细胞因子的作用
（五）信号转导障碍与免疫耐受
（六）免疫隔离部位的抗原在生理条件下 不致免疫应答
• 免疫豁免(release from immunity)： 自身抗原位于免疫豁免部位 （immunologically privileged sites）。 由于解剖和免疫屏障的存在，自身反应 性淋巴细胞不能接触到它们。
第三节 免疫耐受与临床医学
• 生理性免疫耐受 • 病理性免疫耐受
• 建立免疫耐受 • 打破免疫耐受
一、建立免疫耐受
二、打破免疫耐受
2.抗原的剂量
(1)低带耐受（low zone tolerance） 抗原剂量过低，不足以激活T，B细胞所致的
耐受。小剂量TD-Ag致T细胞耐受。 (2)高带耐受（high zone tolerance）
Ag剂量过高，抑制性T细胞被活化，产生抑 制性细胞因子抑制免疫应答。大剂量TD-Ag和TIAg致T细胞和B细胞耐受。
（一）中枢免疫耐受机制
中枢免疫器官（胸腺和骨髓）内未成熟的T、B 淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成 的自身耐受。
1.T细胞的中枢耐受：阴性选择 2.B细胞的中枢耐受：与自身抗原具有高亲合 力的未成熟B细胞被克隆清除或处于无反应性 (anergy)状态。
未成熟B细胞在骨髓内的凋亡
（二）外周耐受机制 在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴细胞遇到自
2.动物的种属和品系： 不同动物建立耐受的难易度不同。
3.免疫抑制措施的影响： 免疫抑制状态有利于耐受的建立。
第十五章 免疫耐受(精)
产生抗体
不产生抗体
低带耐受
高带耐受
抗原剂量过低
不足以激活免疫细胞 <1olerance
抗原剂量过高
诱导细胞凋亡, 活化调节性T细胞
高带耐受
High zone tolerance
T 细胞与B细胞耐受
低带耐受
参与细胞 产生速度 持续时间 抗原种类 T细胞 快（1-2天）
第十五章 免疫耐受 Immunological tolerance
概念
免疫耐受： 机体免疫系统对特定抗原的免疫无应答状态称为免疫耐受。 • 具有特异性：免疫系统只对特定的抗原不应答，对不引起 耐受的抗原，仍能进行良好的免疫应答。 • 免疫抑制及免疫缺陷：对各种Ag均呈低应答或无应答，无 Ag特异性。 • 免疫耐受的形成可以是天然形成，也后天获得。 • 耐受原:诱导耐受形成的抗原称耐受原。 • 免疫应答和免疫抑制共同维持免疫系统的自身平衡。 • ：
(二）B细胞中枢耐受的建立 1.自身反应性B细胞在骨髓中的阴性选择导致 克隆清除。 2.自身反应性B细胞在骨髓中识别自身抗原后, 重排轻链的VJ基因（ receptor editing，受体 编辑），产生新的BCR，不再对自身抗原产 生应答。
第二节 外周耐受的机制
• 外周耐受： 成熟的T、B细胞遇内源性或外源性抗原， 不产生免疫应答，而显示免疫耐受。
B细胞产生抗体
3. 抗原免疫途径 • 口服抗原经胃肠道诱导局部淋巴结及小肠 固有层B细胞产生sIgA，但却导致全身免疫 耐受(耐受分离现象)。与抑制性细胞因子的 产生，抑制全身T细胞应答有关。 • 静脉注射最易诱导全身耐受。 • 腹腔注射次之。 • 皮下及肌肉注射最难。
4.抗原的持续存在 • 持续存在的抗原易导致免疫耐受并维持耐 受状态。 • 有生命的耐受原（自身细胞，某些病毒细 菌）建立的免疫耐受不易消退。 • 无生命的耐受原易被降解且无自我复制能 力，耐受维持时间短。
免疫耐受-临床完整课件
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------免疫耐受-临床完整课件第十五章免疫耐受免疫耐受的形成免疫耐受机制免疫耐受与临床医学在一定条件下机体免疫系统接触某种抗原刺激后所表现出的特异性免疫无应答或低应答状态，称为免疫耐受 (immunological tolerance) 。
免疫耐受包括天然免疫耐受和获得性免疫耐受。
耐受原 (Tolerogen): 指诱导免疫耐受形成的抗原。
同一种抗原物质既可以是耐受原，也可以是免疫原，主要取决于抗原的理化性质、剂量、进入途径、机体遗传背景和生理状态等因素。
免疫耐受具有高度特异性，不同于免疫抑制或免疫缺陷所致的非特异性的低反应或无反应状态。
3 第一节免疫耐受的形成4 在胚胎发育期所形成的免疫耐受，通常长期持续，不易被打破。
后天形成的免疫耐受，能持续一段时间，但可能随诱导因素的消失而逐渐消除。
一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受 5 1. 胚胎期嵌合体形成中的耐受 2. 在胚胎期人工诱导的免疫耐受 6 7 二、后天接触抗原所致的免疫耐受 8 （一）抗原因素 1. 抗原剂量 (1) 低带耐受及高带耐受低带 (low zone) 耐受：抗原剂量过低，不足以激活T 、B 细胞。
1 / 8高带 (high zone) 耐受：抗原剂量过高，则诱导应答细胞凋亡，或可能诱导Treg 活化。
9 低带与高带耐受的主要特征低带耐受高带耐受参与细胞 T细胞T、B细胞产生速度快慢持续时间长短抗原种类 TD-Ag 任何抗原 10 (2) B 细胞耐受及T 细胞耐受 11 通常，TI-Ag 需高剂量才能诱导 B 细胞耐受，而TD-Ag 在低剂量与高剂量均可诱导耐受。
低剂量TD-Ag 可诱导T 细胞耐受；高剂量TD-Ag 同时诱导T 、B 细胞耐受。
15 免疫耐受
BSA 低带耐受：10-8 mol/L 高带耐受：10-5 mol/L
APC表面必须有10-100个相同的抗原肽-MHC 复合物，才能使T细胞活化
B细胞耐受： 高剂量TI抗原， 高剂量TD抗原
T细胞耐受： 高、低剂量TD抗原
B细胞耐受：抗原量大，发生缓慢 (1-2周)，持续时间短(数周) T细胞耐受： 抗原量小，发生快(24h)，持续久(数月－数年)
第十五章 免疫耐受
第十五章 免疫耐受
第一节 免疫耐受的形成及表现 第二节 免疫耐受的机制 第三节 免疫耐受与临床医学
免疫耐受
• 免疫耐受（immunological tolerance）是指机 体免疫系统对特定抗原的特异性免疫无应答性。 • 耐受原：诱导免疫耐受形成的抗原 • 免疫耐受具有高度特异性，不影响适应性免疫应 答的整体功能，不同于免疫缺陷和药物对免疫系 统的免疫抑制。
二、外周耐受
1. 克隆清除： 缺乏共刺激信号而凋亡 2. 免疫忽视：对低水平、低亲合力抗原不应答，自身抗原 3. 克隆失能：未成熟DC提呈自身抗原，低表达共刺激分子，
不能产生IL-12，不能为T细胞活化提供第二信号。
4. 免疫调节细胞的作用： Treg (TGF-, IL-10) , 免疫抑制ຫໍສະໝຸດ 第三节 免疫耐受与临床医学
1、诱导免疫耐受 2、打破免疫耐受
一、诱导免疫耐受
1. 口服或静脉注射免疫原，建立全身免疫耐受 2. 使用可溶性抗原或自身抗原肽的拮抗肽：肽段模拟 3. 阻断共刺激信号：共刺激分子抗体阻断 4. 诱导免疫偏离：自身免疫性组织损伤由Th1或Th17细胞介 导，Th2型应答具有保护作用。 5. 骨髓和胸腺移植：同种异体器官移植前，通过供体骨髓细胞 输注方法建立供受者微嵌合体，诱导稳定持久的免疫耐受。 6. 过继输入抑制性免疫细胞：体外扩增Treg，输入受者体内， 控制自身免疫性疾病。
第15章 免疫耐受
中枢免疫耐受
指胚胎期及出生后T、B细胞发育的 过程中，遇自身抗原所形成的耐受。
（识别自身抗原的淋巴细胞克隆已被清除）
中枢耐受：不成熟T、B细胞形成的耐受
T细胞在胸腺的阴性选择阶段， B细胞在骨髓的不成熟阶段
对组织共同性自身抗原 反应细胞克隆消除
中枢耐受
减少出生后自身免疫病的发生
Negative selection of B cells in bone marrow
T细胞不被活化
B细胞不产生抗体
蛋白聚体
易被APC细胞提呈 B细胞产生抗体
3、抗原免疫途径 •口服抗原易导致全身耐受，但可形成黏膜免疫应答，
--------耐受分离现象（机制未明） •（口服>iv>腹腔>皮下>皮内）
4、抗原表位特点
不同部位的表位，或诱导Th或诱导Tr（耐受原表位），可 诱导或抑制免疫应答
• Burnet和Medawar于1960年共享诺贝尔奖
人工诱导的IT
Medawar等于1953年 用实验证实了此一免 疫耐受现象。从而指 出，动物在成年期， 接触Ag产生特异IR； 在发育期，接触Ag，
则导致特异性IT。
抗原剂量
一般来说，抗原剂量越大或个体年龄越幼 所诱导的耐受越完全和持久。 • 低带耐受：抗原剂量太低引起的免疫耐受。 • 高带耐受：抗原剂量过高引起的免疫耐受。
4. 细胞因子的作用 抑制性CK；CK的水平 5. 信号转导：负调控信号
6. 免疫隔离部位的抗原 在生理条件下不致免疫应答
免疫隔离部位： 脑组织、眼的前房、胎盘、精子等
原因：
1.生理屏障
2.抑制性细胞因子 如 TGF-ß、IL-10等
Clonal anergy in T cells
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T细胞克隆无能
谢
谢
观
第三节 免疫耐受机制
• 一、中枢耐受 • 二、外周耐受 • 1.克隆清除及免疫忽视 • 2.克隆无能及不活化 • 3.免疫调节（抑制）细胞的作用 • 4.细胞因子的作用 • 5.信号转导障碍与免疫耐受 • 6.免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应
答
第四节 免疫耐受与医学
• 一、建立免疫耐受 • 1.口服免疫原，建立全身耐受 • 2.静脉注射抗原，建立全身耐受性 • 3.移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受 • 4.脱敏治疗，防止IgE抗体产生 • 5.防止感染 • 6.诱导产生特异拮抗性免疫细胞，抑制效应免疫
第十五章免疫耐受
精品
• 掌握免疫耐受的概念和特点
• 熟悉免疫耐受的机制
• 了解免疫耐受的形成及表现，免疫耐受与
临床医学
第一节 免疫耐受的概念和特点
• 免疫耐受（immunological tolerance）：
对抗原特异应答的T与B细胞，在抗原刺激 下，不能被激活产生特异免疫效应细胞， 从而不能执行正免疫应答效应的现象。
细胞对靶细胞的攻击
• 7.自身抗原肽拮抗剂的使用
二、打破免疫耐受
• 1.免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的
治疗
• 2.细胞因子及其抗体的合理使用 • 3.多重抗感染措施，防止病原体产生抗原
拮抗分子
小结
• 本章陷不同，是特 异性的。熟悉形成免疫耐受的机制，包括 中枢耐受和外周耐受。
• 具有免疫特异性，不同于免疫缺陷及免疫
抑制
第二节 免疫耐受的形成及表现
• 一、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐
受
• 1.胚胎期嵌合体形成中的耐受 • 2.在胚胎期人工诱导的免疫耐受
• 二、后天接触抗原导致的免疫耐受 • 1.抗原因素与免疫耐受 • （1）抗原剂量 • （2）抗原类型 • （3）抗原免疫途径 • （4）抗原表位特点 • 2.抗原变异与免疫耐受
思考题
• 1 试述免疫耐受的概念及特点？ • 2 免疫耐受的形成机制？
异卵双生的牛
免疫耐受实验的诱导
嵌合体（chimaeric）小鼠
High and low dose tolerance
Tolerance in T and B cells
Negative selection of B cells in bone marrow